Protonpumpshämmare (PPI): indikationer, biverkningar och utsättning

Sammanfattning

Protonpumpshämmare (PPI) är den effektivaste läkemedelsgruppen för syrahämning och har tydlig nytta vid refluxesofagit, peptiska sår, blödande sår, förebyggande av sårkomplikationer hos riskpatienter och några sällsynta tillstånd. Samtidigt används de ofta utan pågående indikation: i en Cochrane-översikt anges att 25 till 70 procent av förskrivningarna är olämpliga [7]. I Sverige hade 797 067 vuxna underhållsbehandling med PPI (minst 180 dagar) under åren 2005 till 2012 [33]. Behandlingen startas ofta för ett akut skäl, till exempel under en sjukhusvistelse, och fortsätter sedan utan att någon omprövar den [19].

Indikationen ska finnas och vara dokumenterad. Stark indikation för fortsatt behandling har den som har refluxesofagit av grad C eller D enligt Los Angeles-klassificeringen, peptisk striktur, Barretts esofagus, eosinofil esofagit med behandlingssvar, tidigare blödande magsår, eller som behandlas med NSAID, acetylsalicylsyra (ASA), dubbel trombocythämning eller antikoagulantia och har hög risk för blödning från övre mag-tarmkanalen [1,3,5,6]. Okomplicerad reflux och dyspepsi kräver däremot oftast bara en tidsbegränsad kur följd av ett försök att sluta eller gå över till behovsbehandling [2,23].

Säkerheten är bättre än rykten antyder men inte noll. I den största placebokontrollerade studien (17 598 patienter med stabil kärlsjukdom, pantoprazol 40 mg dagligen i median tre år) skilde sig inget av de undersökta utfallen mellan grupperna utom tarminfektioner, som var något vanligare med pantoprazol (1,4 jämfört med 1,0 procent, OR 1,33) [8]. Kopplingarna till njursjukdom, demens, fraktur och hjärt-kärlsjukdom kommer från observationsstudier med risk för förväxlingsfaktorer [2,5]. AGA anger därför att beslutet att sätta ut en PPI ska grunda sig på att indikation saknas, inte på rädsla för biverkningar [1].

Utsättning är genomförbar: 14 till 64 procent av patienterna i studierna kunde sluta utan försämrad symtomkontroll [11]. Räkna med övergående rebound-symtom några veckor efter avslutad behandling, och förbered patienten på det [1,9,10]. Både nedtrappning och direkt stopp är godtagbara enligt AGA [1], medan en systematisk översikt tyder på att nedtrappning lyckas oftare [11]. I primärvården är poängen att varje patient på PPI ska ha en dokumenterad indikation och en planerad omprövning, vilket enligt AGA är primärvårdsläkarens ansvar [1].

Bakgrund och verkningssätt

Så verkar PPI

PPI hämmar irreversibelt protonpumpen (H+/K+-ATPas) i magsäckens parietalceller. De binder bara till pumpar som är aktiva, och måltider aktiverar pumparna. Därför ska tabletten tas 30 till 60 minuter före dagens första måltid (vid dosering två gånger dagligen även före kvällsmålet), och dosering vid sänggåendet ger sämre syrakontroll [2].

På den svenska marknaden finns bland annat omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol och rabeprazol [37]. Substanserna skiljer sig i syrahämmande potens per standarddos. Uttryckt som omeprazolekvivalenter (där omeprazol är 1,00) har pantoprazol 0,23, lansoprazol 0,90, esomeprazol 1,60 och rabeprazol 1,82 [2].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Syrahämmande potens per standarddos uttryckt som omeprazolekvivalenter enligt ACG 2022.",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"ppi": "Pantoprazol", "oe": 0.23},
      {"ppi": "Lansoprazol", "oe": 0.90},
      {"ppi": "Omeprazol", "oe": 1.00},
      {"ppi": "Esomeprazol", "oe": 1.60},
      {"ppi": "Rabeprazol", "oe": 1.82}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "ppi", "type": "nominal", "sort": ["Pantoprazol", "Lansoprazol", "Omeprazol", "Esomeprazol", "Rabeprazol"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "oe", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 2.2]}, "title": "Omeprazolekvivalenter (omeprazol = 1,00)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#2a6fb0"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "ppi", "type": "nominal", "title": "Substans"},
          {"field": "oe", "type": "quantitative", "title": "Omeprazolekvivalenter"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "oe", "type": "quantitative", "format": ".2f"}}
    }
  ]
}

Figur 1. Relativ syrahämmande potens för standarddos av fem PPI, uttryckt som omeprazolekvivalenter [2].

Skillnaderna i potens ger små skillnader i kliniskt utfall. I en metaanalys av läkning av erosiv esofagit (10 studier, 15 316 patienter) gav esomeprazol efter 8 veckor en relativ ökning av läkningen med 5 procent, alltså en absolut skillnad på 4 procent (NNT 25) jämfört med andra PPI [2]. Valet mellan substanserna styrs i praktiken av interaktioner, pris och tidigare erfarenhet. Genetiska skillnader i CYP2C19 påverkar PPI-svaret, men genetisk testning har ingen etablerad plats; rabeprazol är mindre beroende av CYP2C19 och kan prövas vid utebliven effekt [2]. Se även artikeln om genetisk variation i läkemedelsmetabolism.

Överförskrivning

Cochrane-översikten om utsättning anger att 25 till 70 procent av alla förskrivningar av PPI är olämpliga och att långvarig användning utan omprövning bidrar till polyfarmaci och risk för interaktioner och biverkningar [7]. Mönstret är välbeskrivet för sjukhusvård: i en amerikansk studie av 4 127 intensivvårdspatienter som fick en ny PPI saknade 60 procent indikation för långtidsbehandling, 45 procent av dem fortsatte på PPI efter flytt till vårdavdelning och 27 procent av dem skrevs ut med PPI [19]. Risken för olämplig fortsättning var högre efter övre endoskopi, efter kirurgisk intensivvård och vid utskrivning till särskilt boende eller rehabilitering [19].

Artikeln gäller vuxna.

Indikationer: när behövs PPI?

Översikt

Indikationerna kan delas in efter hur starkt stödet för fortsatt behandling är.

Observera att stark indikation för fortsatt behandling inte betyder att dosen ska stå still. Enligt ACG och AGA ska underhållsdosen vara den lägsta som håller symtom och läkning under kontroll, och den ska omprövas regelbundet [2,5].

Gastroesofageal refluxsjukdom

Vid klassiska symtom (halsbränna och sura uppstötningar) utan larmsymtom rekommenderar ACG en empirisk 8 veckors kur med PPI en gång dagligen före måltid [2]. AGA anger 4 till 8 veckor [3]. Svarar patienten ska man försöka sluta; svarar patienten inte, eller kommer symtomen tillbaka efter stopp, ska man utreda med gastroskopi, helst efter 2 till 4 veckors uppehåll från PPI [2]. Om refluxsjukdomen inte är bevisad och PPI ändå fortsätter bör indikationen och dosen omprövas inom 12 månader, och patienten bör erbjudas gastroskopi med förlängd trådlös refluxmätning utan PPI [3].

Två tredjedelar av dem med icke-erosiv refluxsjukdom som svarar på PPI får symtomåterfall när behandlingen avslutas, och behovsbehandling är då ett alternativ: i en studie var 83 procent av patienterna i remission efter 6 månader med omeprazol 20 mg vid behov mot 56 procent med placebo [2]. Se artikeln om gastroesofageal refluxsjukdom för utredning, refraktär reflux och kirurgi.

Magskydd vid NSAID, trombocythämmare och antikoagulantia

Patienter med hög risk för sårblödning från NSAID bör ha PPI så länge de fortsätter med NSAID [5]. I en metaanalys av 580 förebyggande studier (110 626 deltagare) minskade magskyddande läkemedel risken för blödning från övre mag-tarmkanalen (OR 0,40), mest för PPI (OR 0,21), och effekten var likartad oavsett NSAID-användning [12]. Författarna bedömde att nyttan kan vara överskattad på grund av bias från små studier [12]. En aktuell Cochrane-översikt (12 studier, 8 760 deltagare) fann att PPI sannolikt minskar nya sår hos NSAID-användare (RR 0,29) och möjligen sårkomplikationer (RR 0,33, 95 % KI 0,10 till 1,07, låg tillförlitlighet) [13].

Vid dubbel trombocythämning rekommenderar ESC PPI som del av behandlingen [15]. COGENT-studien (3 873 patienter på ASA och klopidogrel) visade att omeprazol minskade gastrointestinala händelser (1,1 mot 2,9 procent vid 180 dagar) och övre blödning (HR 0,13) utan synlig skillnad i kardiovaskulära händelser (HR 0,99), men studien avbröts i förtid och kunde inte utesluta en kliniskt relevant skillnad [14]. Se artikeln om DAPT efter PCI och akut koronart syndrom.

Vid peroral antikoagulantia är bilden likartad. I en amerikansk kohort med 1 643 123 patienter minskade PPI-tillägg risken för sjukhusvård på grund av övre blödning (IRR 0,66) för samtliga prövade antikoagulantia, och det gällde både warfarin och direktverkande medel [16]. Se även perorala antikoagulantia.

Barretts esofagus och eosinofil esofagit

Vid Barretts esofagus rekommenderar AGA långtidsbehandling med PPI vid symtom, och att man överväger den även vid symtomfrihet [5]. I AspECT-studien (2 557 patienter, median 8,9 år) gav esomeprazol 40 mg två gånger dagligen längre tid till sammansatt händelse (död oavsett orsak, esofagusadenokarcinom eller höggradig dysplasi) än 20 mg en gång dagligen (tidskvot 1,27, NNT 34) [20]. Dosen vid Barretts esofagus bestäms av gastroenterolog.

Vid eosinofil esofagit är PPI ett av behandlingsalternativen i AGA:s riktlinje tillsammans med lokala steroider och eliminationsdiet [21]. I en metaanalys med 7 304 patienter gav PPI klinisk respons hos 65 procent och histologisk remission (färre än 15 eosinofiler per synfält) hos 45,4 procent, med bättre resultat vid dubbel dos (51,7 mot 28,3 procent) [22]. Se artikeln om eosinofil esofagit.

Dyspepsi

Enligt ACG/CAG-riktlinjen ska patienter under 60 år med dyspepsi testas icke-invasivt för Helicobacter pylori, som behandlas om testet är positivt. Om testet är negativt eller patienten inte svarar prövas PPI. Därefter kommer tricykliska antidepressiva eller prokinetika [23]. Vid funktionell dyspepsi (normal gastroskopi) är PPI förstahandsval hos dem som inte är infekterade eller inte svarar på eradikering [23]. Behandlingen ska vara tidsbegränsad med uttalad omvärdering. Produktresuméerna anger 14 dagar för symtomatisk behandling med omeprazol och omvärdering efter 4 veckor för esomeprazol [37]. Se dyspepsi, ulkussjukdom och Helicobacter pylori.

Stressulcusprofylax på intensivvård

I REVISE-studien (4 821 ventilatorbehandlade patienter) minskade pantoprazol 40 mg intravenöst dagligen kliniskt betydelsefull övre blödning från 3,5 till 1,0 procent (HR 0,30), utan skillnad i 90-dagarsmortalitet (29,1 mot 30,9 procent) [17]. I den tidigare SUP-ICU-studien (3 298 patienter med blödningsrisk) var 90-dagarsmortaliteten likartad (31,1 mot 30,4 procent), och betydelsefull blödning inträffade hos 2,5 mot 4,2 procent [18]. Profylaxen är alltså effektiv mot blödning men påverkar inte överlevnaden, och den ska avslutas när den akuta risken är över [17,18,19].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel patienter med kliniskt betydelsefull övre gastrointestinal blödning på intensivvård i REVISE och SUP-ICU.",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "REVISE, pantoprazol (n=2385)", "arm": "Pantoprazol", "procent": 1.0},
      {"grupp": "REVISE, placebo (n=2377)", "arm": "Placebo", "procent": 3.5},
      {"grupp": "SUP-ICU, pantoprazol (n=1645)", "arm": "Pantoprazol", "procent": 2.5},
      {"grupp": "SUP-ICU, placebo (n=1653)", "arm": "Placebo", "procent": 4.2}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["REVISE, pantoprazol (n=2385)", "REVISE, placebo (n=2377)", "SUP-ICU, pantoprazol (n=1645)", "SUP-ICU, placebo (n=1653)"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 230}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 5.5]}, "title": "Patienter med betydelsefull blödning (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "arm",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Pantoprazol", "Placebo"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Grupp"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Blödning (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "procent", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}
    }
  ]
}

Figur 2. Kliniskt betydelsefull övre gastrointestinal blödning på intensivvård i REVISE och SUP-ICU. Definitionerna av utfallet och patientunderlagen skiljer sig mellan studierna [17,18].

Dosering

Doserna nedan är hämtade ur produktresuméerna för respektive substans [37] och gäller vuxna. Tabletterna ska sväljas hela, och PPI tas före måltid [2,37].

Eradikering av Helicobacter pylori sker med PPI två gånger dagligen i 7 dagar tillsammans med antibiotika, till exempel omeprazol 20 mg, esomeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg eller rabeprazol 20 mg [37]. Zollinger-Ellisons syndrom behandlas med startdoser på 60 till 80 mg dagligen och individuell titrering [37]. Vid blödande sår rekommenderar ACG högdos PPI kontinuerligt eller intermittent i 3 dagar efter endoskopisk blodstillning, därefter peroral PPI två gånger dagligen under de första två veckorna [4]. Vid svår leverskada är maxdosen 20 mg dagligen för pantoprazol och esomeprazol, 10 till 20 mg för omeprazol, och för lansoprazol rekommenderas halverad dos [37].

Praktiska råd vid förskrivning

• Ange kurens längd och mål vid starten. Skriv i journalen varför PPI förskrivs och när den ska omprövas [1].
• Välj lägsta effektiva dos. Standarddos en gång dagligen är normalt, och dubbel dos är motiverad vid särskilda indikationer eller som kortvarig eskalering vid refraktär reflux [2,3].
• Kontrollera intagstidpunkt och följsamhet innan dosen ökas. Byte till en annan PPI kan övervägas vid utebliven effekt, men fler än ett byte stöds inte [2].
• Små biverkningar som huvudvärk, buksmärta, illamående, diarré, förstoppning och gasbildning kan ibland lindras genom att byta PPI [2].
• Kontrollera läkemedelslistan för interaktioner (se nedan) och se artikeln om läkemedelsinteraktioner.

Interaktioner av klinisk betydelse

Produktresuméerna anger bland annat följande [37]:

Esomeprazol ska sättas ut minst 5 dagar före provtagning av kromogranin A [37]. Inför urea-andningstest eller faecesantigentest för Helicobacter pylori bör PPI vara uppehållen i minst två veckor [24].

Biverkningar och säkerhet

Vad randomiserad evidens visar

De flesta uppgifter om långtidsbiverkningar kommer från observationsstudier. ACG betonar att sådana studier är särskilt utsatta för förväxling på grund av indikationen (de som får PPI är sjukare) och för protopatisk bias (PPI ges för symtom på en sjukdom som redan håller på att utvecklas), och att relativa risker under 2 till 3 i kohortstudier (OR under 3 till 4 i fall-kontrollstudier) normalt inte ska betraktas som trovärdiga [2]. Vaezi och medarbetare fann att inget av de föreslagna biverkningssambanden uppfyllde alla nio Bradford-Hill-kriterier [2].

COMPASS-delstudien är den viktigaste kontrollen: 17 598 patienter med stabil kärlsjukdom fick pantoprazol 40 mg eller placebo och följdes i median 3,01 år (53 152 patientår). Utfallen pneumoni, Clostridioides difficile-infektion, övriga enteriska infektioner, fraktur, atrofisk gastrit, kronisk njursjukdom, diabetes, KOL, demens, hjärt-kärlsjukdom, cancer, sjukhusvård och död skilde sig inte statistiskt, förutom enteriska infektioner (1,4 mot 1,0 procent, OR 1,33, 95 % KI 1,01 till 1,75) [8]. C. difficile var ungefär dubbelt så vanligt med pantoprazol men baserades på bara 13 händelser [8]. Begränsningarna är uppföljningstiden (maximalt cirka 5 år, vilket kan vara för kort för cancer), de breda konfidensintervallen och en studiepopulation som är äldre och har hjärt-kärlsjukdom [2].

Biverkningar med evidensläge

ACG föreslår att patienter med reflux informeras om att PPI är den mest effektiva behandlingen, att studier har kopplat långtidsbruk till olika tillstånd men har brister och inte visar orsakssamband, att en liten riskökning inte kan uteslutas och att fördelarna överväger de teoretiska riskerna [2]. Detta resonemang gäller bara patienter som har en indikation. Om indikationen saknas finns inget som väger upp ens en liten risk, vilket är utgångspunkten för avveckling [1].

Provtagning och kompletterande åtgärder

Enligt AGA:s riktlinje ska långtidsanvändare inte rutinmässigt öka intaget av kalcium, B12 eller magnesium, inte rutinmässigt följa bentäthet, kreatinin, magnesium eller B12, inte ta probiotika för att förebygga infektion och inte välja PPI utifrån teoretiska risker [5]. ACG ger motsvarande råd för reflux utan andra riskfaktorer och anger att PPI kan användas vid njurinsufficiens med noggrann njurfunktionskontroll [2]. Den som har andra skäl att kontrollera värden (äldre, diuretika, njursjukdom, malabsorption) gör det på de skälen. Se även artiklarna om Clostridioides difficile-infektion, osteoporos och fragilitetsfrakturer, B12- och folatbrist och hypomagnesemi.

Utsättning och nedtrappning

Principer

AGA:s riktlinje om avveckling (best practice advice 2022) lägger fast följande [1]:

• Alla som tar PPI bör få indikationen granskad och dokumenterad regelbundet, med primärvårdsläkaren som ansvarig.
• Den som saknar säker indikation för långtidsbehandling bör få ett utsättningsförsök övervägt.
• Hos de flesta som tar dubbel dos och har en indikation bör nedtrappning till enkeldos övervägas.
• Patienter med komplicerad refluxsjukdom (svår erosiv esofagit, esofagussår, peptisk striktur) bör generellt inte få PPI utsatt.
• Patienter med Barretts esofagus, eosinofil esofagit eller idiopatisk lungfibros bör generellt inte få PPI utsatt.
• Risken för övre blödning ska bedömas före avveckling, och patienter med hög risk bör inte få PPI utsatt.
• Informera om att övergående rebound-symtom kan uppstå.
• Både nedtrappning och direkt utsättning kan övervägas.
• Beslutet ska grunda sig på att indikation saknas, inte på förekomst av eller rädsla för biverkningar.

Den kanadensiska riktlinjen (Farrell m.fl., 2017) rekommenderar utsättning, dosreduktion eller behovsbehandling hos vuxna som behandlats i minst 4 veckor för halsbränna eller lindrig till måttlig reflux eller esofagit och som är symtomfria. Den gäller inte vid Barretts esofagus, esofagit grad C eller D eller tidigare blödande sår [6].

flowchart TD
A["Patient med pågående PPI:<br>vad var indikationen och när startades den?"] --> B["Finns stark indikation<br>för fortsatt behandling?"]
B -->|Ja| C["Fortsätt i lägsta effektiva dos.<br>Enkeldos om möjligt.<br>Omvärdera regelbundet"]
B -->|Nej| D["Bedöm blödningsrisk:<br>NSAID, ASA, DAPT, antikoagulantia,<br>tidigare sårblödning"]
D --> E["Hög blödningsrisk?"]
E -->|Ja| C
E -->|Nej| F["Utsättningsförsök:<br>nedtrappning eller direkt stopp.<br>Informera om övergående rebound"]
F --> G["Återfall av symtom<br>efter 4 veckor?"]
G -->|Nej| H["Utsatt.<br>Följ upp efter 3 månader"]
G -->|Ja| I["Behovsstyrd PPI eller lägsta dos.<br>Alginat eller antacida vid behov"]
I --> J["Kvarstående behov av daglig PPI<br>utan bevisad refluxsjukdom?"]
J -->|Ja| K["Gastroskopi och refluxmätning<br>utan PPI för att fastställa diagnos"]
J -->|Nej| H

Figur 3. Beslutsgång för fortsatt behandling eller utsättning av PPI, utarbetad efter AGA 2022, AGA 2022 om GERD och Farrell 2017. Tidsintervallen är praktiska förslag [1,3,6].

Rebound-symtom

Efter en tids PPI ökar gastrinnivåerna, och när PPI tas bort kan syrasekretionen under en period överstiga den ursprungliga (rebound-hypersekretion av syra) [10]. I en dubbelblind placebokontrollerad studie på 120 friska försökspersoner fick 59 esomeprazol 40 mg dagligen i 8 veckor följt av placebo. Under veckorna 9 till 12 rapporterade 44 procent minst ett relevant syrarelaterat symtom, jämfört med 15 procent i placebogruppen [9]. I en annan studie av 48 friska H. pylori-negativa personer utvecklade 44 procent (11 av 25) dyspepsi under första veckan efter 28 dagars pantoprazol 40 mg, mot 9 procent (2 av 23) i placebogruppen. Skillnaden var borta vid tredje veckan, och symtomen korrelerade med gastrinnivån [10].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel friska försökspersoner med syrarelaterade symtom efter utsatt PPI jämfört med placebo.",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Reimer: esomeprazol 8 veckor (n=59)", "arm": "Tidigare PPI", "procent": 44},
      {"grupp": "Reimer: placebo (n=59)", "arm": "Placebo", "procent": 15},
      {"grupp": "Niklasson: pantoprazol 4 veckor (n=25)", "arm": "Tidigare PPI", "procent": 44},
      {"grupp": "Niklasson: placebo (n=23)", "arm": "Placebo", "procent": 9}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Reimer: esomeprazol 8 veckor (n=59)", "Reimer: placebo (n=59)", "Niklasson: pantoprazol 4 veckor (n=25)", "Niklasson: placebo (n=23)"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 60]}, "title": "Andel med syrarelaterade symtom efter stopp (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "arm",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Tidigare PPI", "Placebo"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Grupp"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Symtom (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "procent", "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 4. Rebound-symtom hos friska försökspersoner efter avslutad PPI. Reimer: symtom under vecka 9 till 12 (efter 8 veckors behandling). Niklasson: dyspepsi under första veckan efter stopp [9,10].

Resultaten gäller friska personer utan reflux. ACG konstaterar att rebound-hypersekretion är visad hos friska men att starka belägg för symtomökning efter abrupt stopp hos patienter saknas [2]. Kliniskt är slutsatsen att patienten ska veta att symtomen kan komma i några veckor utan att det betyder att sjukdomen finns kvar. Man bör alltså vänta några veckor innan man bedömer om symtomen är verkliga återfall.

Nedtrappning eller direkt stopp?

Cochrane-översikten (sex studier, 1 758 deltagare, mest med icke-erosiv reflux eller milda grader av esofagit) fann att behovsstyrd behandling jämfört med fortsatt daglig PPI gav något oftare bristande symtomkontroll (RR 1,71, låg tillförlitlighet) men minskade tablettbördan med i medeltal 3,79 tabletter per vecka. Fem av studierna prövade behovsbehandling och en abrupt stopp, ingen jämförde scheman [7]. En systematisk översikt av sex studier över utsättningsstrategier fann att 14 till 64 procent kunde sluta utan försämrad symtomkontroll och att nedtrappning verkade lyckas oftare än abrupt stopp [11]. AGA anger båda vägarna som acceptabla [1].

Följande schema är ett praktiskt förslag som bygger på principerna ovan. Ingen studie har prövat specifika scheman, så anpassa efter patient och tidigare symtomkontroll.

Följ upp efter 4 veckor och därefter efter cirka 3 månader. Är patienten symtomfri behövs ingen fortsatt PPI. Återkommer tydliga symtom efter 4 veckor ska man återuppta lägsta effektiva dos eller övergå till behovsbehandling, och vid behov av daglig PPI utan bevisad refluxsjukdom utreda med gastroskopi och refluxmätning utan PPI [2,3].

Särskilda situationer

• Äldre och polyfarmaci. Bedöm PPI vid varje läkemedelsgenomgång. Gomm och medarbetare fann en association till demens (HR 1,44) hos personer som var 75 år eller äldre, men COMPASS visade ingen skillnad i demens mellan pantoprazol och placebo [8,30]. Skälet att sätta ut är därför brist på indikation.
• Njursjukdom. PPI kan användas vid njurinsufficiens (se kronisk njursjukdom) med noggrann uppföljning av njurfunktionen [2]. Stigande kreatinin utan annan förklaring ska väcka misstanke om interstitiell nefrit, och PPI sätts då ut [29].
• Levercirros. I en metaanalys var PPI kopplad till spontan bakteriell peritonit (RR 1,31), men data är observationella. Ha tydlig indikation vid ascites [35]. Se levercirros och cirroskomplikationer. Pantoprazol högst 20 mg dagligen vid svår leverskada [37].
• Graviditet. ACG föreslår livsstilsåtgärder, antacida, alginat och sukralfat i första hand [2]. I en dansk kohort med 840 968 levande födda var första trimesterexponering för PPI inte förenad med signifikant ökad risk för allvarliga missbildningar (justerad prevalens-OR 1,10, 95 % KI 0,91 till 1,34) [36]. PPI kan alltså användas när andra åtgärder inte räcker.
• Blödande sår. Högdos PPI i 3 dagar efter endoskopisk blodstillning, därefter två gånger dagligen i 2 veckor [4]. Se akut gastrointestinal blödning.
• Helicobacter pylori. Testa före PPI-start när det är möjligt, och ta uppehåll i minst två veckor före andningstest eller antigentest [24].
• Utskrivning från sjukhus. Granska alla PPI som startats under vårdtiden. Utan klar indikation (till exempel stressulcusprofylax) ska de inte fortsätta efter utskrivning [19].

Uppföljning och prognos

Alla patienter som står på PPI bör ha en journalnotering om indikation och en plan för omprövning, och vid ej bevisad refluxsjukdom ska den göras senast inom 12 månader [1,3]. Vid fortsatt behandling ska dosen hållas på lägsta effektiva nivå [2,5]. De flesta med okomplicerad reflux som fått en 8 veckors kur kan sluta eller gå över till behovsbehandling [2], medan patienter med svår esofagit, Barretts esofagus eller aktiv eosinofil esofagit behöver långvarig behandling [1,2,5]. Efter utsättning ska patienten få återkomma om symtom kvarstår efter några veckor.

När remittera

• Larmsymtom: sväljsvårigheter, viktnedgång, återkommande kräkningar, blödning eller järnbristanemi. Gastroskopi är första test [2].
• Kvarstående symtom trots optimerad PPI (dosering före måltid, ev. dubbel dos, byte av substans) eller symtomåterfall vid varje utsättningsförsök. Gastroskopi, helst efter 2 till 4 veckors PPI-uppehåll, och refluxmätning utan PPI om diagnosen inte är bevisad [2,3].
• Misstänkt eosinofil esofagit eller Barretts esofagus. Specialistbedömning styr behandling och dos [5,21].
• Behov av dubbel dos PPI utan förklaring, eller misstänkt Zollinger-Ellisons syndrom (multipla eller refraktära sår, diarré).
• Dyspepsi hos personer över 60 år. ACG/CAG föreslår gastroskopi [23].
• PPI-behandling där blödningsrisken är hög och patienten behöver ASA, NSAID eller antikoagulantia efter tidigare sårblödning. Samråd med gastroenterolog och kardiolog [1,15].

Vanliga frågor

Är det farligt att stå på PPI i många år?

För den som har en indikation överväger nyttan riskerna. I den största randomiserade studien gav tre års pantoprazol ingen mätbar ökning av pneumoni, fraktur, njursjukdom, demens eller hjärt-kärlsjukdom, men en liten ökning av tarminfektioner [8]. Observationsstudier visar svaga samband som sannolikt delvis beror på förväxling [2]. Små risker kan inte uteslutas, och därför ska behandlingen ha indikation och lägsta effektiva dos [2,5].

Måste PPI trappas ned eller kan man sluta direkt?

Båda går enligt AGA [1]. En systematisk översikt tyder på att nedtrappning lyckas oftare [11]. Informera om övergående rebound-symtom i några veckor [1,9,10].

Ska patienter på PPI kontrolleras med B12, magnesium eller kreatinin?

Inte rutinmässigt, enligt AGA och ACG [2,5]. Kontrollera om det finns andra skäl, till exempel diuretika, njursjukdom, äldre med lågt intag eller misstänkt malabsorption. Produktresumén för omeprazol anger däremot att magnesium bör mätas före och under behandlingen hos dem som väntas stå på PPI länge eller samtidigt tar digoxin eller diuretika [37].

Behöver alla som tar ASA, NSAID eller antikoagulantia en PPI?

Nej. PPI är motiverat vid hög risk för blödning från övre mag-tarmkanalen, till exempel tidigare sårblödning, dubbel trombocythämning eller kombinerad behandling [5,15,16]. Hos patienter utan riskfaktorer saknas stöd för rutinmässigt magskydd.

Vilken PPI ska jag välja?

Skillnaderna i klinisk effekt är små [2]. Välj efter interaktioner och tidigare svar. Vid klopidogrel används ofta pantoprazol, eftersom omeprazol och esomeprazol minskar klopidogrels aktiva metabolit [37]. Vid utebliven effekt kan ett byte prövas, men fler än ett byte stöds inte [2].

När ska PPI inte sättas ut?

Vid refluxesofagit grad C eller D, peptisk striktur, Barretts esofagus, eosinofil esofagit med svar, hög risk för övre blödning och idiopatisk lungfibros [1,6]. Pågående behandling för sår eller H. pylori fullföljs tills kuren är slut [37].

Källor

1. Targownik LE m.fl. AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review. Gastroenterology 2022. PMID: 35183361
2. Katz PO m.fl. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol 2022. PMID: 34807007
3. Yadlapati R m.fl. AGA Clinical Practice Update on the Personalized Approach to the Evaluation and Management of GERD: Expert Review. Clin Gastroenterol Hepatol 2022. PMID: 35123084
4. Laine L m.fl. ACG Clinical Guideline: Upper Gastrointestinal and Ulcer Bleeding. Am J Gastroenterol 2021. PMID: 33929377
5. Freedberg DE m.fl. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology 2017. PMID: 28257716
6. Farrell B m.fl. Deprescribing proton pump inhibitors: Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician 2017. PMID: 28500192
7. Boghossian TA m.fl. Deprescribing versus continuation of chronic proton pump inhibitor use in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017. PMID: 28301676
8. Moayyedi P m.fl. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology 2019. PMID: 31152740
9. Reimer C m.fl. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology 2009. PMID: 19362552
10. Niklasson A m.fl. Dyspeptic symptom development after discontinuation of a proton pump inhibitor: a double-blind placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2010. PMID: 20332770
11. Haastrup P m.fl. Strategies for discontinuation of proton pump inhibitors: a systematic review. Fam Pract 2014. PMID: 25192903
12. Scally B m.fl. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018. PMID: 29475806
13. Garegnani L m.fl. Proton pump inhibitors for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced ulcers and dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2025. PMID: 40337979
14. Bhatt DL m.fl. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010. PMID: 20925534
15. Valgimigli M m.fl. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2018. PMID: 28886622
16. Ray WA m.fl. Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Cotherapy With Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding. JAMA 2018. PMID: 30512099
17. Cook D m.fl. Stress Ulcer Prophylaxis during Invasive Mechanical Ventilation. N Engl J Med 2024. PMID: 38875111
18. Krag M m.fl. Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU. N Engl J Med 2018. PMID: 30354950
19. Blackett JW m.fl. Prevalence and Risk Factors for Inappropriate Continuation of Proton Pump Inhibitors After Discharge From the Intensive Care Unit. Mayo Clin Proc 2021. PMID: 33308869
20. Jankowski JAZ m.fl. Esomeprazole and aspirin in Barrett's oesophagus (AspECT): a randomised factorial trial. Lancet 2018. PMID: 30057104
21. Hirano I m.fl. AGA Institute and the Joint Task Force on Allergy-Immunology Practice Parameters Clinical Guidelines for the Management of Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology 2020. PMID: 32359562
22. Lucendo AJ m.fl. Proton Pump Inhibitors for Inducing and Maintaining Remission in Eosinophilic Esophagitis: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. PMID: 40089255
23. Moayyedi P m.fl. ACG and CAG Clinical Guideline: Management of Dyspepsia. Am J Gastroenterol 2017. PMID: 28631728
24. Malfertheiner P m.fl. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022. PMID: 35944925
25. Kwok CS m.fl. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012. PMID: 22525304
26. Filion KB m.fl. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis. Gut 2014. PMID: 23856153
27. Poly TN m.fl. Proton pump inhibitors and risk of hip fracture: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int 2019. PMID: 30539272
28. Lazarus B m.fl. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med 2016. PMID: 26752337
29. Blank ML m.fl. A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use. Kidney Int 2014. PMID: 24646856
30. Gomm W m.fl. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol 2016. PMID: 26882076
31. Lam JR m.fl. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA 2013. PMID: 24327038
32. Park CH m.fl. The association between the use of proton pump inhibitors and the risk of hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014. PMID: 25394217
33. Brusselaers N m.fl. Maintenance therapy with proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open 2017. PMID: 29084798
34. Abrahami D m.fl. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: population-based cohort study. Gut 2022. PMID: 34226290
35. Hwang SJ m.fl. Correlation Between Proton Pump Inhibitors and the Complications of Liver Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Turk J Gastroenterol 2022. PMID: 35040787
36. Pasternak B, Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2010. PMID: 21105793
37. Läkemedelsverket. Produktresuméer (FASS) för Losec, Nexium, Pantoloc 20 mg och 40 mg, Lansoprazol Krka och Pariet. fass.se, åtkomst 2026-11-09.
38. Islam MM m.fl. Adverse outcomes of long-term use of proton pump inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018. PMID: 30028775