Karbamazepin
Tegretol · Tegretol Retard · Hermolepsin Retard
Gammalt men fortfarande använt antiepileptikum vid fokala och generaliserade tonisk-kloniska anfall, förstahandsläkemedel vid trigeminusneuralgi och, enligt vissa nationella produktresuméer, även använt vid alkoholabstinens. Preparatet har en smal terapeutisk bredd och är en kraftig induktor av CYP3A4 och flera andra enzymer och transportörer, inklusive sin egen metabolism: dosbehovet stiger under de första veckorna, och nästan varje läkemedel patienten står på kan påverkas. Vid överdosering är den centrala fallgropen fördröjd och oregelbunden absorption, så att patienten kan försämras först efter ett eller två dygn, med hyponatremi, kramper, koma och ledningsrubbningar i hjärtat.
Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys förekommer, med störst risk under de första månaderna, och efter en sådan reaktion får karbamazepin aldrig ges igen. Agranulocytos och aplastisk anemi är mycket sällsynta men livshotande: feber, halsont, blåmärken eller utslag ska leda till omedelbar kontakt och blodstatus. Vid överdosering kan förloppet förvärras andra och tredje dygnet på grund av fördröjd absorption, och patienten ska därför inte skrivas ut efter ett initialt lugnt förlopp.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Epilepsi, vuxen, tablett | Start 100 mg × 2 po. Höj dygnsdosen med 200 mg varje vecka eller långsammare. Underhåll 400 mg × 2-3 (800-1 200 mg per dygn) | maximalt 1 200 mg per dygn i svensk praxis (brittisk produktresumé nämner doser över 1 200 mg, i enstaka fall upp till 2 000 mg per dygn, då med andra beredningar än suspension, och då styr serumnivå och tolerans); låg startdos som höjs långsamt minskar de dosberoende biverkningarna; tas med mat och vätska |
| Epilepsi, vuxen, depottablett (Tegretol Retard, Hermolepsin Retard) | Brittisk produktresumé för depottablett: start 100-200 mg en eller två gånger dagligen, höj långsamt till bästa effekt (ofta 800-1 200 mg per dygn), och vid byte från vanlig tablett ges i regel samma totala dygnsdos fördelad på två doser. Svensk produktresumé för Tegretol Retard: start 200 mg × 1, därefter höjning till underhåll 2-3 depottabletter à 200 mg två gånger dagligen (400-600 mg × 2). Regimen för Hermolepsin Retard (styrkorna 100, 200 och 300 mg) hämtas ur dess svenska produktresumé | depottabletter ges två gånger dagligen, är delbara men får inte krossas eller tuggas; lägre och jämnare toppkoncentration än tablett, kontrollera nivån efter byte mellan beredningar |
| Epilepsi, vuxen, oral suspension 20 mg/ml | Start 5 ml (100 mg) × 2 po. Höj dygnsdosen med 10 ml (200 mg) per vecka. Underhåll vanligen 20 ml (400 mg) × 2-3 | absorberas snabbare än tablett (maxkoncentration efter cirka ½-3 timmar), skakas före användning; innehåller propylenglykol och är kontraindicerad hos barn under 4 veckors ålder; delad dygnsdos rekommenderas på grund av hög toppkoncentration |
| Trigeminusneuralgi | Start 200-400 mg per dygn, höjs gradvis tills smärtlindring uppnås. Vanlig underhållsdos 600-800 mg per dygn fördelat på 2 doser. Äldre: start 100 mg × 2 | maximalt 1 200 mg per dygn; efter smärtfrihet sänks dosen gradvis till lägsta möjliga, och utsättningsförsök görs tills nästa attack kommer; långsam höjning minskar CNS-biverkningarna |
| Alkoholabstinens | Ingen dos kan anges här: indikationen finns i vissa nationella produktresuméer men saknas i den brittiska och den amerikanska. Dos, maxdos och behandlingslängd följer gällande svensk produktresumé (kortvarig behandling) | kontrollera dosen mot aktuell svensk produktresumé i FASS före förskrivning; i det akuta skedet kombineras karbamazepin ofta med sedativum eller bensodiazepin, och behandlingen trappas ned efter abstinensen |
| Bipolär sjukdom (profylax när litium inte fungerar eller inte tolereras) | Brittisk produktresumé: start 400 mg per dygn i delade doser, höjs gradvis tills symtomen kontrolleras eller 1 200 mg per dygn nås (upp till 1 600 mg per dygn med andra beredningar än suspension). Vanligt intervall 400-600 mg per dygn i delade doser | indikationen finns i brittisk produktresumé men inte i amerikansk etikett; kontrollera om svensk produktresumé har indikationen, annars används karbamazepin här utanför godkänd indikation enligt lokal psykiatrisk riktlinje; följ serumnivå och natrium |
| Överdosering (inte en dosregim) | Ingen exakt toxicitetsgräns anges i produktresumén; symtomen är hyponatremi, nedsatt medvetande, kramper, koma och ledningsrubbningar i hjärtat | absorptionen är fördröjd och oregelbunden, så förloppet kan förvärras dygn 2-3 efter ett lugnt inledande skede; kontakta Giftinformationscentralen för bedömning av dos, observationstid och behandling; aktivt kol och understödjande behandling, hemodialys vid svår förgiftning |
Produktresumén saknar farmakokinetiska data vid nedsatt njurfunktion och anger ingen formell dosjustering. Endast cirka 2-3 % utsöndras oförändrat i urinen, så dosen styrs av klinisk effekt och serumkoncentration. Njurfunktion och urinprov ska kontrolleras före start. Var extra försiktig vid njursjukdom och urinretention, eftersom hyponatremi, vätskeretention och tubulointerstitiell nefrit är kända biverkningar. Karbamazepin är dialyserbart (relevant vid överdosering).
Produktresumén saknar farmakokinetiska data vid nedsatt leverfunktion och anger ingen formell justering. Eftersom elimineringen sker nästan helt via levermetabolism är det rimligt att starta lågt, titrera långsamt och följa serumkoncentrationen, men det är en klinisk bedömning och inte en doseringsregel. Leverfunktion ska kontrolleras före start och därefter vid indikation, särskilt hos äldre och vid tidigare leversjukdom. Behandlingen ska avbrytas omedelbart vid tecken på leverdysfunktion eller aktiv leversjukdom. Hepatisk porfyri är kontraindikation.
Underhållsdos 10-20 mg/kg per dygn, delat på flera doser, med långsam upptrappning från låg startdos. Dygnsdos efter ålder (brittisk produktresumé): från 4 veckors ålder till 1 år 100-200 mg, 1-5 år 200-400 mg, 5-10 år 400-600 mg, 10-15 år 600-1 000 mg, över 15 år 800-1 200 mg; åldersgränserna är 6-10 och 11-15 år i svensk produktresumé. Maxdos: upp till 6 år 35 mg/kg per dygn, 6-15 år 1 000 mg per dygn, över 15 år 1 200 mg per dygn. Oral suspension: 5 ml motsvarar 100 mg. Suspensionen är kontraindicerad hos nyfödda under 4 veckors ålder på grund av propylenglykol. Plasmakoncentrationen ska följas hos barn och ungdomar.
Undvik vid AV-block eller andra AV-ledningsstörningar, tidigare benmärgssuppression, hepatisk porfyri och överkänslighet mot karbamazepin eller strukturellt besläktade substanser som tricykliska antidepressiva. Efter Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys får preparatet aldrig ges igen, och cirka 25-30 % av dem som fått överkänslighet mot karbamazepin reagerar också på oxkarbazepin. Hos patienter med hankinesiskt eller thailändskt ursprung som bär HLA-B*1502 ska karbamazepin inte påbörjas om ett annat alternativ finns, och HLA-A*3101 ökar risken för överkänslighetsreaktioner hos européer och japaner (från 5 % till 26 % i produktresumén), vilket bör vägas in vid valet. Det är dåligt vald behandling vid absensepilepsi och blandade former med absenser, där generaliserade anfall kan öka. Hos fertila kvinnor används det bara om nyttan klart överväger riskerna: i produktresumén hade 4,93 % av barnen till kvinnor med epilepsi som fått karbamazepinmonoterapi under första trimestern en större missbildning (95 % KI 3,84-6,16) mot 2-3 % i bakgrundsbefolkningen, och risken är dosberoende. Studier av neuroutvecklingsstörningar (försenad utveckling, autism, ADHD) efter fosterexponering är motstridiga och en risk kan inte uteslutas. Graviditetstest bör övervägas före start, folsyra ges före och under graviditet, och K-vitamin ges till modern under de sista graviditetsveckorna och till det nyfödda barnet. Hormonella preventivmedel blir ineffektiva: rekommendera minst en effektiv metod (till exempel intrauterin enhet) eller två kompletterande metoder inklusive barriärmetod, under behandlingen och två veckor efter. Karbamazepin går över i bröstmjölk (cirka 25-60 % av plasmakoncentrationen): amning kan övervägas under noggrann observation av barnet för sedering, allergisk hudreaktion, dålig viktuppgång och tecken på kolestatisk hepatit. Yrsel och somnolens påverkar körförmågan, särskilt vid start och dosändring. MAO-hämmare och nefazodon är kontraindicerade (minst 2 veckors uppehåll efter en MAO-hämmare), och direktverkande orala antikoagulantia bör som regel undvikas eller följas mycket noga (enligt respektive läkemedels produktresumé) eftersom nivåerna sjunker och trombosrisken ökar. Tolka nivåer med autoinduktionen i minne: ett värde efter en vecka kan ha sjunkit klart efter tre veckor. Äldre får lätt hyponatremi, förvirring och fall, särskilt tillsammans med diuretika. Utsättning ska ske gradvis under upp till 6 månader (vid nödvändig plötslig utsättning, till exempel vid allvarlig biverkning, krävs tilläggsbehandling med till exempel diazepam eller fenytoin intravenöst). Vid överdosering får lugn första kliniken inte leda till tidig utskrivning: absorptionen är fördröjd och försämring förekommer dygn 2-3.
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | absorberas långsamt men nära fullständigt; depottabletter ger lägre och jämnare toppkoncentration, och Tegretolresumén anger 10-20 % lägre biotillgänglighet än tablett medan Hermolepsin Retards resumé anger samma som tablett |
|---|---|
| ANSLAG | maxkoncentration efter 4-24 timmar (tablett); cirka ½-3 timmar (suspension); cirka 21 timmar efter engångsdos av depottablett, 3-6 timmar vid underhållsdosering |
| Vd | 0,8-1,9 L/kg |
| PROTEINBINDNING | 70-80 %; koncentrationen i saliv och likvor motsvarar den obundna delen (20-30 %) |
| METABOLISM | Hepatisk, främst via CYP3A4 till den aktiva metaboliten karbamazepin-10,11-epoxid, som bryts ned av epoxidhydrolas till ett inaktivt transdiolderivat |
| AUTOINDUKTION | autoinduktionen är klar först efter cirka 3-5 veckor vid fast dos (amerikansk etikett) och avklingar gradvis under flera veckor efter utsättning; ökar clearance och sänker nivån under de första veckorna |
| t½ | cirka 36 timmar efter engångsdos, 16-24 timmar vid långtidsbehandling (amerikansk etikett anger 12-17 timmar), kortare tillsammans med andra enzyminducerare; epoxidmetaboliten cirka 6 timmar |
| UTSÖNDRING | nästan helt som metaboliter (72 % i urin, 28 % i faeces); endast cirka 2-3 % oförändrat i urin |
| STEADY STATE | produktresumén anger cirka 1-2 veckor vid underhållsdosering, men eftersom autoinduktionen pågår i 3-5 veckor kan nivån sjunka efter första mätningen; provet tas som dalvärde före morgondosen |
| TERAPEUTISKT INTERVALL | 4-12 mg/L (17-50 μmol/L) enligt produktresumén; svenska laboratoriers referensintervall kan skilja sig, och den kliniska bilden avgör mer än siffran |
| DIALYS | måttligt dialyserbart; hemodialys är den rekommenderade extrakorporeala behandlingen vid svår förgiftning |