Covid-19: immunmodulerande behandling och antikoagulation

Sammanfattning

Immunmodulerande behandling vid covid-19 ska riktas till patienter vars akuta sjukdom drivs av hypoxemi och systemisk inflammation, inte till patienter med okomplicerad infektion. Dexametason 6 mg en gång dagligen i högst 10 dagar är basbehandling för sjukhusvårdade patienter som behöver syrgas eller ventilatoriskt stöd. Behandlingen ska inte rutinmässigt ges vid covid-19 utan syrgasbehov, där nytta saknas och skada inte kan uteslutas [1]. Högre kortikosteroiddoser bör inte användas rutinmässigt, särskilt inte hos patienter som endast får konventionell syrgas [2]. Vid snabbt ökande syrgasbehov, högflödesgrimma, non-invasiv ventilation eller kritisk sjukdom bör ytterligare immunmodulering övervägas tidigt. Tocilizumab eller baricitinib har starkast evidens som tillägg till kortikosteroid. Kombination av flera ytterligare immunmodulatorer utöver kortikosteroid bör i regel undvikas om den inte stöds av lokalt protokoll eller specialistbedömning.

Alla sjukhusvårdade patienter bör få farmakologisk trombosprofylax om inte blödningsrisken eller annan kontraindikation talar emot. Hos icke-kritiskt sjuka patienter som vårdas för hypoxisk covid-19 kan terapeutisk dos lågmolekylärt eller ofraktionerat heparin övervägas om trombosrisken är hög och blödningsrisken låg. Nyttan är måttlig och har främst visats som minskat behov av organstöd, inte som en säkerställd mortalitetsvinst. Hos kritiskt sjuka patienter utan annan indikation för full antikoagulation ska standarddos trombosprofylax användas. Rutinmässig intermediär eller terapeutisk dos förbättrar inte överlevnaden och ökar blödningsrisken. Direktverkande orala antikoagulantia ska inte användas som rutinmässig sjukhusbehandling av covid-19-associerad koagulopati. Efter utskrivning ges inte generell trombosprofylax, men rivaroxaban 10 mg dagligen i 35 dagar kan övervägas för noggrant selekterade patienter med hög trombosrisk och låg blödningsrisk.

Klinisk avgränsning och principer

Artikeln avser vuxna med akut covid-19 och fokuserar på immunmodulerande behandling samt prevention och behandling av tromboembolism. Antiviral behandling, respiratorisk stödbehandling, postcovid, multisystemiskt inflammatoriskt syndrom och vaccininducerad immunologisk trombotisk trombocytopeni behandlas inte i detalj.

Behandlingsbeslut ska baseras på den aktuella sjukdomens svårighetsgrad, inte enbart på ett positivt SARS-CoV-2-test. Hos en patient som lagts in av annan anledning kan positivt test representera asymtomatisk infektion. Dexametason, tilläggsimmunmodulering och eskalerad antikoagulation ska då inte ges enbart på grund av provsvaret.

Evidensen kommer huvudsakligen från studier genomförda före utbredd vaccination och före dominans av senare omikronvarianter. Den absoluta nyttan kan därför vara mindre hos vaccinerade patienter med lägre grundrisk. Relativa behandlingseffekter bedöms ändå vara kliniskt relevanta vid tydligt hypoxisk och inflammatorisk sjukdom. Val av läkemedel måste dessutom anpassas till aktuell tillgänglighet, produktresumé, lokala vårdprogram och regionala läkemedelsrestriktioner. Svensk tillgång och subvention kan avvika från den internationella litteraturen.

Bakgrund och patofysiologi

Svår covid-19 kännetecknas av ett dynamiskt förlopp. Tidigt dominerar virusreplikation, medan progressiv pneumonit senare ofta präglas av ett dysreglerat immunsvar med aktivering av monocyter, makrofager, neutrofiler, komplement och flera cytokinsystem. Detta kan orsaka diffus alveolär skada, kapillärläckage, endotelaktivering och organsvikt. Behandlingstidpunkten är därför central. För tidig immunsuppression kan teoretiskt försämra antiviral kontroll, medan sen behandling efter etablerad irreversibel lungskada har mindre möjlighet att påverka förloppet.

Koagulopatin är nära kopplad till inflammationen. Endotelskada, hypoxemi, immobilisering, trombinbildning, trombocytaktivering och neutrofil extracellulär fällbildning bidrar till såväl klassisk venös tromboembolism som lokal pulmonell immunotrombos. D-dimer är ofta förhöjt och har prognostisk betydelse, men är ospecifikt. Ett isolerat förhöjt D-dimer bevisar varken lungemboli eller disseminerad intravasal koagulation.

Tidiga observationsstudier rapporterade mycket hög trombosfrekvens. En metaanalys uppskattade incidensen av venös tromboembolism till 17 procent bland sjukhusvårdade, 7,1 procent på vårdavdelning och 27,9 procent på intensivvårdsavdelning. Vid systematisk screening var incidensen 33,1 procent, jämfört med 9,8 procent när diagnostik endast gjordes vid klinisk misstanke. Studierna var heterogena och genomfördes tidigt i pandemin, varför siffrorna sannolikt överskattar risken i dagens vaccinerade population [3].

Bedömning inför behandling

Klassificera sjukdomens svårighetsgrad

Benämningen kritiskt sjuk ska i detta sammanhang kopplas till behov av avancerat organstöd, inte enbart till fysisk vårdplats. En patient på intensivvårdsavdelning för övervakning utan organstöd kan motsvara en icke-kritiskt sjuk studiedeltagare, medan en patient med högflödesgrimma på vanlig avdelning motsvarar den kritiska gruppen i flera antikoagulationsstudier.

Baslinjeprover och säkerhetsbedömning

Inför immunmodulering bör följande dokumenteras:

• Symtomduration, syrgasbehov och förändring under de senaste 6 till 24 timmarna.
• Blodstatus med differentialräkning.
• CRP, kreatinin, eGFR, ASAT, ALAT och bilirubin.
• Tecken på bakteriell, invasiv svamprelaterad eller annan okontrollerad infektion.
• Pågående immunsuppressiv behandling och tidigare biologiska läkemedel.
• Graviditet, där läkemedelsval kräver obstetrisk och infektionsmedicinsk bedömning.
• Risk för latent tuberkulos eller opportunistisk infektion när detta är epidemiologiskt relevant. Akut livräddande behandling ska dock inte fördröjas av omfattande screening.

Inför antikoagulation bedöms:

• Trombocyter, hemoglobin, kreatinin och leverfunktion.
• Aktiv eller nyligen genomgången blödning.
• Nylig kirurgi, ischemisk stroke, intrakraniell lesion eller gastrointestinal blödning.
• Samtidig trombocythämmande behandling, särskilt dubbelbehandling.
• Tidigare heparininducerad trombocytopeni.
• Kroppsvikt, njurfunktion och planerade invasiva ingrepp.

Immunmodulerande behandling

Kortikosteroider

Dexametason är förstahandsbehandling vid syrgaskrävande covid-19. I RECOVERY-studien minskade dexametason 6 mg dagligen mortaliteten efter 28 dagar från 25,7 till 22,9 procent i hela den randomiserade populationen. Effekten var tydlig hos patienter med invasiv ventilation, 29,3 jämfört med 41,4 procent, och hos patienter med syrgas utan invasiv ventilation, 23,3 jämfört med 26,2 procent. Hos patienter utan respiratoriskt stöd sågs ingen nytta, 17,8 jämfört med 14,0 procent [1].

Behandlingen ges oralt eller intravenöst en gång dagligen i högst 10 dagar och avslutas vanligen vid utskrivning om det inte finns annan indikation. Det finns inget krav på successiv nedtrappning efter en sådan kort kur. Om dexametason inte kan användas kan ekvivalent glukokortikoiddos väljas, exempelvis hydrokortison, metylprednisolon eller prednisolon. Exakta ekvivalenser och administrationssätt bör följa lokalt protokoll.

Högre dos är inte generellt bättre. I RECOVERY gav dexametason 20 mg dagligen i fem dagar följt av 10 mg dagligen i fem dagar högre mortalitet än 6 mg dagligen hos hypoxiska patienter som inte behövde ventilatoriskt stöd, 19 jämfört med 12 procent. Även pneumoni utanför covid-19 och hyperglykemi som krävde insulin var vanligare [2]. Högdosregimer ska därför inte användas rutinmässigt vid konventionellt syrgasbehov.

Viktiga komplikationer är hyperglykemi, delirium, natriumretention, muskelsvaghet och sekundär infektion. Blodglukos bör följas även hos patienter utan tidigare diabetes. Vid långvarig eller upprepad behandling måste risk för binjurebarkssuppression och opportunistisk infektion beaktas.

När ytterligare immunmodulering bör ges

En andra immunmodulator är främst aktuell hos patienter som trots kortikosteroid har:

• snabbt ökande syrgasbehov
• behov av högflödesgrimma eller non-invasiv ventilation
• nytillkommet behov av invasiv ventilation eller vasopressor
• tydlig systemisk inflammation
• ett förlopp som fortfarande bedöms vara inflammatoriskt och behandlingsbart

CRP kan stödja bedömningen men ska inte ensamt avgöra behandlingen. RECOVERY använde CRP minst 75 mg/L som inklusionskriterium för tocilizumab [4]. Detta är ett studiegränsvärde, inte ett universellt diagnostiskt kriterium. En patient med snabbt försämrat gasutbyte kan vara behandlingskandidat även vid lägre CRP, medan högt CRP vid bakteriell sepsis inte är indikation för covid-19-specifik immunmodulering.

Internationella riktlinjer rekommenderar kortikosteroid och, vid progressiv svår eller kritisk sjukdom, i första hand en IL-6-receptorhämmare eller JAK-hämmare [5]. Direkt jämförande studier mellan tocilizumab och baricitinib är begränsade. Valet styrs därför av kontraindikationer, administrationsväg, njur- och leverfunktion, tillgång samt klinisk erfarenhet.

Tocilizumab

Tocilizumab blockerar IL-6-receptorn och ges som en intravenös engångsdos. I RECOVERY inkluderades patienter med hypoxi och CRP minst 75 mg/L. Mortaliteten efter 28 dagar var 31 procent med tocilizumab och 35 procent med sedvanlig vård. Utskrivning inom 28 dagar ökade från 50 till 57 procent, och risken för invasiv ventilation eller död minskade hos patienter som inte redan var intuberade. Flertalet fick samtidigt kortikosteroid [4].

En Cochraneöversikt fann att tocilizumab minskade 28-dagarsmortaliteten, relativ risk 0,89, med uppskattningsvis 32 färre dödsfall per 1 000 behandlade. Evidensen bedömdes ha hög säkerhet [6]. I REMAP-CAP, där behandlingen påbörjades inom 24 timmar efter start av intensivvårdskrävande organstöd, förbättrade tocilizumab och sarilumab både organstödsfria dagar och överlevnad [7].

Tocilizumab bör ges tidigt vid tydlig försämring, helst i nära anslutning till att avancerat andningsstöd eller intensivvårdskrävande organsvikt tillkommer. Vanlig dos är 8 mg/kg intravenöst, högst 800 mg. RECOVERY tillät en andra dos efter 12 till 24 timmar vid utebliven förbättring, men rutinmässig upprepad dosering är sällan nödvändig.

Undvik eller senarelägg tocilizumab vid okontrollerad bakteriell, svamprelaterad eller annan allvarlig infektion. Uttalad neutropeni, trombocytopeni eller kraftig transaminasstegring kräver individuell riskbedömning. Tarmperforation är sällsynt men risken är relevant vid divertikulit eller annan aktiv tarmsjukdom. Efter behandling kan CRP sjunka snabbt och bli mindre tillförlitligt som infektionsmarkör. Klinisk bedömning, odlingar, prokalcitonin med försiktighet och bilddiagnostik får då större betydelse.

Baricitinib

Baricitinib hämmar JAK1 och JAK2 och ges peroralt eller via sond. I RECOVERY, där 95 procent fick kortikosteroid och en betydande andel även tocilizumab, minskade baricitinib 28-dagarsmortaliteten från 14 till 12 procent. En uppdaterad metaanalys av JAK-hämmarstudier visade omkring 20 procents relativ mortalitetsminskning [8]. En Cochraneöversikt fann relativ risk 0,72 för 28-dagarsmortalitet och minskad risk för invasiv ventilation eller död [9].

COV-BARRIER nådde inte sitt primära utfall för progression, men mortaliteten efter 28 dagar var 8 procent med baricitinib och 13 procent med placebo. Frekvensen allvarliga infektioner och venös tromboembolism var likartad [10]. I en liten explorativ studie av redan invasivt ventilerade patienter var mortaliteten också lägre med baricitinib, men precisionen var begränsad [11].

Standarddos är 4 mg en gång dagligen i upp till 14 dagar eller till utskrivning. Dosen måste reduceras vid nedsatt njurfunktion och läkemedlet bör undvikas vid grav njursvikt om inte lokalt protokoll och produktresumé medger användning. Blodstatus, transaminaser och njurfunktion följs. Uttalad lymfopeni, neutropeni, svår leverpåverkan och aktiv allvarlig infektion är relativa eller absoluta hinder beroende på grad.

Baricitinib har en varning för tromboembolism vid kronisk reumatologisk användning, men covid-19-studierna visade ingen tydlig ökning när sedvanlig trombosprofylax användes. Läkemedlet ersätter inte antikoagulation.

Anakinra

Anakinra blockerar IL-1-receptorn. I SAVE-MORE inkluderades patienter med pneumoni och plasma-suPAR minst 6 ng/mL, men utan behov av non-invasiv eller invasiv ventilation och utan PaO2/FiO2 under 150 mmHg. Anakinra 100 mg subkutant dagligen i 10 dagar förbättrade klinisk status och minskade 28-dagarsmortaliteten från 6,9 till 3,2 procent. De flesta fick dexametason [12].

Generaliserbarheten begränsas av biomarkörselektionen och av att suPAR inte rutinmässigt är tillgängligt. Anakinra är därför inte ett generellt alternativ till tocilizumab eller baricitinib. Behandlingen kan övervägas där suPAR-baserat protokoll är etablerat eller efter specialistbedömning när andra immunmodulatorer är olämpliga. Dosjustering kan krävas vid grav njursvikt. Neutropeni, leverpåverkan och sekundär infektion ska följas.

Immunmodulatorer som inte bör användas rutinmässigt

Abatacept och infliximab minskade inte tid till återhämtning i ACTIV-1. Sekundära mortalitetsanalyser och senare analyser av hela sjukdomsförloppet antydde möjlig effekt, men underlaget är inte tillräckligt för rutinbehandling [13].

Kolkicin minskade varken mortalitet, vårdtid eller progression till invasiv ventilation i RECOVERY, som inkluderade över 11 000 patienter [14]. Konvalescentplasma minskar inte mortalitet eller behov av ventilation vid måttlig till svår covid-19 och ska inte användas som generell immunbehandling [15]. Eventuell användning hos gravt immunsupprimerade patienter med långvarig virusreplikation är en separat specialistfråga och bör inte extrapoleras från rutinpopulationen.

Läkemedelsdoser vid immunmodulering

Antikoagulation

Grundläggande principer

Tre frågor ska hållas isär:

1. Har patienten verifierad eller starkt misstänkt venös eller arteriell trombos?
2. Ska patienten få sedvanlig trombosprofylax på grund av sjukhusvård och immobilisering?
3. Ska terapeutisk heparindos användas empiriskt för att påverka förloppet vid icke-kritisk covid-19?

Verifierad trombos behandlas enligt sedvanliga riktlinjer, oberoende av att covid-19 föreligger. Vid stark klinisk misstanke och om bilddiagnostik är tillfälligt omöjlig kan empirisk behandlingsdos övervägas efter blödningsbedömning. Ett högt D-dimer ensamt är inte tillräcklig grund.

Internationella ISTH-riktlinjer rekommenderar profylaktisk dos lågmolekylärt eller ofraktionerat heparin till sjukhusvårdade icke-kritiskt sjuka patienter. För selekterade patienter rekommenderas terapeutisk heparindos framför profylax, medan tillägg av trombocythämmare avråds [16].

Icke-kritiskt sjuka avdelningspatienter

I multiplattformsstudien ATTACC, ACTIV-4a och REMAP-CAP jämfördes terapeutisk heparindos med sedvanlig trombosprofylax hos 2 219 patienter utan intensivvårdskrävande organstöd. Terapeutisk dos ökade sannolikheten för överlevnad till utskrivning utan organstöd, med en justerad absolut skillnad på 4,0 procentenheter. Major blödning inträffade hos 1,9 jämfört med 0,9 procent [17].

RAPID inkluderade avdelningspatienter med förhöjt D-dimer. Det primära sammansatta utfallet minskade inte statistiskt säkerställt, men mortaliteten var lägre med terapeutiskt heparin. Antalet dödsfall var litet och fyndet ska tolkas försiktigt [18]. HEP-COVID inkluderade en högriskpopulation med D-dimer över fyra gånger övre referensgränsen eller sepsisinducerad koagulopati. Terapeutiskt enoxaparin minskade tromboembolism eller död bland avdelningspatienter men inte bland intensivvårdspatienter [19].

En metaanalys av heparinstudier fann hos måttligt sjuka patienter minskad risk för död eller invasiv ventilation och fler organstödsfria dagar, men ingen statistiskt säkerställd minskning av enbart mortalitet. Ingen motsvarande nytta sågs vid kritisk sjukdom [20].

Terapeutisk heparindos kan därför övervägas om samtliga följande i huvudsak är uppfyllda:

• Patienten vårdas primärt för akut covid-19.
• Patienten behöver konventionell syrgas men inte högflödesgrimma, non-invasiv ventilation, vasopressor eller invasiv ventilation.
• Sjukdomen befinner sig tidigt i det sjukhuskrävande förloppet.
• Trombosrisken är förhöjd, exempelvis genom D-dimer omkring 2 till 4 gånger övre referensgränsen, tidigare venös tromboembolism, aktiv cancer, uttalad immobilisering eller flera riskfaktorer.
• Blödningsrisken är låg.
• Ingen kontraindikation mot heparin föreligger.

Detta är ett selekterat behandlingsalternativ, inte obligatorisk standard för varje avdelningspatient. Om kriterierna inte är uppfyllda ges standarddos trombosprofylax. Intermediär dos har ingen tydligt etablerad roll och skapar dessutom doseringsmässig oklarhet [21].

Om patienten försämras och behöver intensivvårdskrävande organstöd bör den empiriska indikationen omprövas. Det är inte säkert att en strategi initierad på avdelning ska fortsätta i behandlingsdos efter övergång till kritisk sjukdom. Däremot ska behandlingsdos fortsätta om en separat etablerad indikation finns, exempelvis verifierad lungemboli, djup ventrombos, mekanisk hjärtklaff eller förmaksflimmer med behov av antikoagulation.

Kritiskt sjuka patienter

Hos kritiskt sjuka gav terapeutiskt heparin inte fler organstödsfria dagar eller bättre överlevnad än sedvanlig profylax. Major blödning inträffade hos 3,8 jämfört med 2,3 procent [22]. INSPIRATION visade inte heller någon nytta av intermediär enoxaparindos, 1 mg/kg en gång dagligen, jämfört med 40 mg en gång dagligen. Intermediär dos gav numeriskt fler större blödningar och fler fall av svår trombocytopeni [23].

COVID-PACT fann färre trombotiska händelser med full dos hos kritiskt sjuka, men ingen mortalitetsvinst och tydligt mer måttlig till svår blödning [24]. Sammantaget stöder detta standarddos profylax, inte rutinmässig intermediär eller terapeutisk dos, hos kritiskt sjuka utan annan behandlingsindikation.

Val av preparat

Lågmolekylärt heparin är vanligen förstahandsval eftersom doseringen är förutsägbar, administrationen enkel och personalexponeringen mindre än vid intravenöst ofraktionerat heparin. Ofraktionerat heparin kan vara lämpligare vid grav njursvikt, mycket hög blödningsrisk där snabb reversering är önskvärd, planerade ingrepp eller snabbt förändrad klinik.

Direktverkande orala antikoagulantia bör inte ersätta heparin under den akuta sjukhusfasen enbart för att behandla covid-19-associerad koagulopati. I ACTION gav terapeutiskt rivaroxaban eller initialt heparin följt av rivaroxaban ingen klinisk nytta och ökade större eller kliniskt relevant blödning från 2 till 8 procent [25]. Orala antikoagulantia kan däremot fortsätta eller användas enligt sedvanlig praxis när patienten har en etablerad indikation och inga betydande interaktioner eller organfunktionshinder föreligger.

Dosering av antikoagulantia

Doser vid obesitas, graviditet, trombocytopeni, ECMO och kontinuerlig njurersättningsbehandling kräver särskild bedömning. Anti-Xa-monitorering används inte rutinmässigt vid profylax, men kan övervägas vid extrema kroppsvikter, graviditet, grav njurfunktionsnedsättning eller oväntad effekt.

Blödningsrisk och kontraindikationer

Faktorer som starkt talar emot empirisk terapeutisk dos är:

• aktiv kliniskt betydelsefull blödning
• nylig större blödning eller gastrointestinal blödning
• uttalad trombocytopeni
• känd blödningssjukdom
• nyligen genomgången större kirurgi eller trombolys
• färsk ischemisk stroke
• intrakraniell tumör eller annan lesion med hög blödningsrisk
• dubbel trombocythämning
• okontrollerad svår hypertoni
• epidural- eller spinalkateter
• avancerad leversvikt med klinisk koagulopati

CHEST anger bland annat blödning som krävt akutsjukvård inom 30 dagar, gastrointestinal blödning inom tre månader, större kirurgi inom 14 dagar och blodtryck över 200/120 mmHg som högriskfaktorer [21]. Dessa tidsgränser är vägledande och ersätter inte individuell bedömning.

Vid sjunkande trombocyter ska heparininducerad trombocytopeni övervägas, särskilt vid minskning över 50 procent från utgångsvärdet efter fem till tio dagars exponering eller vid nytillkommen trombos. Covid-19 i sig kan orsaka trombocytopeni, varför klinisk sannolikhet bör bedömas systematiskt före laboratorietestning.

Diagnostik av misstänkt tromboembolism

D-dimer ska inte användas som ensam screeningmetod. Förhöjningen kan bero på pneumoni, inflammation, ålder, cancer, njursvikt eller pågående trombos. Upprepade mätningar kan ha prognostiskt värde men ett stigande värde utan klinisk förändring är inte i sig indikation för datortomografi eller behandlingsdos.

Misstänk lungemboli vid:

• plötsligt eller oproportionerligt ökande syrgasbehov
• nytillkommen hypotension eller takykardi
• pleuritisk bröstsmärta eller hemoptys
• akut högerkammarbelastning
• oförklarad koldioxidminskning eller ökat dead space hos ventilerad patient
• kliniska tecken på djup ventrombos
• försämring som inte förklaras av lungparenkym, vätskebalans, pneumotorax eller sekundär infektion

Datortomografi med lungartärangiografi är förstahandsmetod när den kan genomföras. Ultraljud av benvener är värdefullt vid bensymtom eller när transport till datortomografi är olämplig. Ekokardiografi kan stödja bedömningen vid cirkulatorisk instabilitet men kan inte säkert utesluta lungemboli.

Praktisk handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Akut covid-19<br>bedöm syrgas och organstöd"] --> B["Behöver patienten<br>extra syrgas?"]
B -->|"Nej"| C["Ingen rutinmässig<br>systemisk immunmodulering"]
B -->|"Ja"| D["Ge dexametason 6 mg<br>dagligen, högst 10 dagar"]
D --> E["Snabb försämring, avancerat<br>andningsstöd eller inflammation?"]
E -->|"Ja"| F["Överväg tocilizumab<br>eller baricitinib"]
E -->|"Nej"| G["Fortsätt dexametason<br>och klinisk övervakning"]
A --> H["Bedöm trombosrisk,<br>blödningsrisk och kontraindikationer"]
H --> I["Verifierad eller starkt<br>misstänkt trombos?"]
I -->|"Ja"| J["Terapeutisk antikoagulation<br>enligt VTE-protokoll"]
I -->|"Nej"| K["Kritiskt sjuk med<br>avancerat organstöd?"]
K -->|"Ja"| L["Standarddos<br>trombosprofylax"]
K -->|"Nej"| M["Hypoxisk avdelningspatient<br>med låg blödningsrisk?"]
M -->|"Ja"| N["Överväg terapeutiskt heparin<br>vid hög trombosrisk"]
M -->|"Nej"| O["Standarddos<br>trombosprofylax"]

Öppenvård och behandling efter utskrivning

Öppenvård

Systemiska kortikosteroider ska inte nyinsättas hos patienter utan hypoxemi enbart för behandling av covid-19. Undantag är annan etablerad indikation, exempelvis astma- eller KOL-exacerbation. Biologiska immunmodulatorer och JAK-hämmare används inte rutinmässigt i öppenvård.

Inte heller antikoagulantia eller acetylsalicylsyra ska nyinsättas rutinmässigt hos stabila öppenvårdspatienter. ACTIV-4B jämförde acetylsalicylsyra, profylaktisk apixaban, terapeutisk apixaban och placebo. Händelsefrekvensen var mycket låg, ingen klinisk nytta visades och blödning var vanligare med aktiva behandlingar [26]. Patienter som redan har antikoagulation eller trombocythämning för en etablerad indikation fortsätter vanligen behandlingen om inga nya kontraindikationer uppstår.

Efter utskrivning

Generell förlängd trombosprofylax rekommenderas inte. Beslutet ska baseras på kvarstående immobilisering, tidigare venös tromboembolism, cancer, intensivvård, ålder, trombofili, D-dimer och blödningsrisk.

MICHELLE inkluderade patienter med IMPROVE VTE-poäng minst 4, eller 2 till 3 poäng tillsammans med D-dimer över 500 ng/mL. Rivaroxaban 10 mg dagligen i 35 dagar minskade ett sammansatt utfall av symtomatisk eller screeningupptäckt tromboembolism, arteriell trombos och kardiovaskulär död från 9 till 3 procent utan större blödningar [27]. Studien var liten, öppen och det primära utfallet innehöll asymtomatiska fynd. Resultatet stöder selektiv användning, inte generell behandling.

Patienter som skrivs ut efter verifierad venös tromboembolism behandlas enligt ordinarie riktlinjer för provocerad trombos, vanligen minst tre månader. Covid-19 utgör normalt en övergående utlösande riskfaktor, men behandlingstiden påverkas av trombosens lokalisation, kvarstående riskfaktorer, cancer och recidivhistorik.

Uppföljning

Under immunmodulering

Följ dagligen eller tätare:

• syrgasbehov och nivå av respiratoriskt stöd
• temperatur och cirkulation
• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin och leverprover
• blodglukos under kortikosteroidbehandling
• tecken på sekundär infektion
• gastrointestinala symtom efter IL-6-blockad
• läkemedelsinteraktioner och kumulativ immunsuppression

Utebliven omedelbar förbättring är inte i sig indikation för upprepad biologisk dos. Försämring efter immunmodulering ska föranleda förnyad differentialdiagnostik med fokus på lungemboli, bakteriell pneumoni, ventilatorassocierad pneumoni, pneumotorax, lungödem och annan organsvikt.

Under antikoagulation

Kontrollera hemoglobin, trombocyter och njurfunktion. Vid oförklarat hemoglobinfall ska gastrointestinal, retroperitoneal, intrakraniell och procedurrelaterad blödning övervägas. Antikoagulationsdosen omprövas vid:

• övergång från avdelningsvård till avancerat organstöd
• snabbt förändrad njurfunktion
• trombocytfall
• invasivt ingrepp
• ny blödning
• tillkomst av verifierad trombos
• utskrivning

Terapeutisk heparinbehandling som givits empiriskt för icke-kritisk covid-19 avslutas i regel vid utskrivning eller tidigare om syrgasbehovet upphör, om inte en annan indikation har tillkommit. I multiplattformsstudien gavs behandlingen i högst 14 dagar eller till klinisk återhämtning [17].

Prognos och evidensbegränsningar

Den största och mest robusta mortalitetsvinsten av immunmodulering har visats för lågdos dexametason hos hypoxiska patienter samt för tillägg med tocilizumab eller baricitinib i rätt svårighetsgrad och tidpunkt. Den absoluta effekten beror på patientens grundrisk. Hos en vaccinerad patient med kortvarigt lågt syrgasbehov kan den vara liten, medan den kan vara betydande vid snabbt progredierande svår pneumonit.

Antikoagulation har en smalare terapeutisk marginal. Standardprofylax är grundbehandling för sjukhusvårdade patienter. Terapeutiskt heparin hos icke-kritiskt sjuka kan ge måttlig nytta, men vinsten måste vägas mot ungefär en procentenhets absolut ökning av större blödning i den största studien [17]. Hos kritiskt sjuka finns ingen visad nettovinst av rutinmässigt eskalerad dos.

Flera studier var öppna, använde sammansatta utfall och exkluderade patienter med hög blödningsrisk eller svår samsjuklighet. Resultaten kan därför inte okritiskt överföras till äldre sköra patienter, personer med avancerad njur- eller leversvikt eller patienter med samtidig dubbel trombocythämning. Samtidigt har virusvarianter, vaccination och förbättrad understödjande behandling sänkt grundrisken. Behandlingsbeslut måste därför förena randomiserad evidens med aktuell klinisk fenotyp och individuell risk.

Källor

1. RECOVERY Collaborative Group m.fl. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 32678530
2. RECOVERY Collaborative Group m.fl. Higher dose corticosteroids in patients admitted to hospital with COVID-19 who are hypoxic but not requiring ventilatory support. Lancet 2023. PMID: 37060915
3. Jiménez D m.fl. Incidence of VTE and Bleeding Among Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019. Chest 2021. PMID: 33217420
4. RECOVERY Collaborative Group m.fl. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet 2021. PMID: 33933206
5. Bhimraj A m.fl. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients With COVID-19. Clin Infect Dis 2024. PMID: 36063397
6. Ghosn L m.fl. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33734435
7. REMAP-CAP Investigators m.fl. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 33631065
8. RECOVERY Collaborative Group m.fl. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet 2022. PMID: 35908569
9. Kramer A m.fl. Janus kinase inhibitors for the treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 35695334
10. Marconi VC m.fl. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19. Lancet Respir Med 2021. PMID: 34480861
11. Ely EW m.fl. Efficacy and safety of baricitinib plus standard of care for critically ill hospitalised adults with COVID-19 on invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35123660
12. Kyriazopoulou E m.fl. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels. Nat Med 2021. PMID: 34480127
13. O'Halloran JA m.fl. Abatacept, Cenicriviroc, or Infliximab for Treatment of Adults Hospitalized With COVID-19 Pneumonia. JAMA 2023. PMID: 37428480
14. RECOVERY Collaborative Group m.fl. Colchicine in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet Respir Med 2021. PMID: 34672950
15. Iannizzi C m.fl. Convalescent plasma for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev 2023. PMID: 37162745
16. Schulman S m.fl. 2023 ISTH update of the 2022 ISTH guidelines for antithrombotic treatment in COVID-19. J Thromb Haemost 2024. PMID: 38503600
17. ATTACC Investigators, ACTIV-4a Investigators, REMAP-CAP Investigators m.fl. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 34351721
18. Sholzberg M m.fl. Effectiveness of therapeutic heparin versus prophylactic heparin on death, mechanical ventilation, or intensive care unit admission in moderately ill patients with covid-19. BMJ 2021. PMID: 34649864
19. Spyropoulos AC m.fl. Efficacy and Safety of Therapeutic-Dose Heparin vs Standard Prophylactic or Intermediate-Dose Heparins for Thromboprophylaxis in High-risk Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Intern Med 2021. PMID: 34617959
20. Sholzberg M m.fl. Randomized trials of therapeutic heparin for COVID-19: A meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost 2021. PMID: 34977448
21. Moores LK m.fl. Thromboprophylaxis in Patients With COVID-19: A Brief Update to the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2022. PMID: 35167861
22. REMAP-CAP Investigators, ACTIV-4a Investigators, ATTACC Investigators m.fl. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 34351722
23. INSPIRATION Investigators m.fl. Effect of Intermediate-Dose vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation on Thrombotic Events, Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment, or Mortality Among Patients With COVID-19 Admitted to the Intensive Care Unit. JAMA 2021. PMID: 33734299
24. Bohula EA m.fl. Anticoagulation and Antiplatelet Therapy for Prevention of Venous and Arterial Thrombotic Events in Critically Ill Patients With COVID-19: COVID-PACT. Circulation 2022. PMID: 36036760
25. Lopes RD m.fl. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration. Lancet 2021. PMID: 34097856
26. Connors JM m.fl. Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19. JAMA 2021. PMID: 34633405
27. Ramacciotti E m.fl. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19. Lancet 2022. PMID: 34921756