Toxiskt chocksyndrom (TSS): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Toxiskt chocksyndrom (TSS) är ett akut, toxinmedierat tillstånd som främst orsakas av toxinproducerande Staphylococcus aureus eller grupp A-streptokocker, Streptococcus pyogenes. Diagnosen är klinisk och ska misstänkas vid snabbt progredierande chock eller multiorgansvikt i kombination med erytrodermi, gastrointestinala symtom, slemhinnehyperemi eller oproportionerligt svår lokal smärta. Utslag och senare fjällning kan saknas tidigt. Streptokock-TSS är ofta associerat med nekrotiserande mjukdelsinfektion, medan stafylokock-TSS kan vara menstruationsrelaterat, postoperativt, postpartum eller utgå från sår och främmande kroppar [1].

Handläggningen får inte invänta att formella övervakningskriterier uppfylls. Ge omedelbar sepsisbehandling, ta odlingar utan att fördröja antibiotika, avlägsna tampong eller annan främmande kropp och ordna akut kirurgisk exploration vid möjlig djup mjukdelsinfektion. Empirisk antibiotikabehandling ska täcka grupp A-streptokocker, S. aureus, inklusive MRSA när det är relevant, samt gramnegativa och anaeroba bakterier vid nekrotiserande eller postoperativ infektion. Kombinera ett baktericidt beta-laktamantibiotikum med klindamycin eller, som alternativ, linezolid för att hämma toxinproduktionen. Vid verifierad grupp A-streptokockinfektion används bensylpenicillin plus klindamycin. Intravenöst immunglobulin kan övervägas vid svår streptokock-TSS med kvarstående chock eller snabbt progredierande organsvikt, men evidensen är osäker.

Bakgrund och epidemiologi

TSS orsakas av bakteriella superantigener som aktiverar en stor andel av kroppens T-lymfocyter utan normal antigenbearbetning. Följden blir massiv cytokinsignalering, kapillärläckage, vasoplegi, koagulationsaktivering och snabbt tilltagande organsvikt. Stafylokock-TSS är främst kopplat till toxic shock syndrome toxin 1, TSST-1, och stafylokockenterotoxiner. Streptokock-TSS orsakas framför allt av pyrogena streptokockexotoxiner och andra virulensfaktorer från grupp A-streptokocker [1].

Stafylokock-TSS

Stafylokock-TSS delas kliniskt in i menstruationsrelaterat och icke menstruationsrelaterat TSS. Den årliga incidensen har i moderna studier uppskattats till omkring 0,03 till 0,07 fall per 100 000 invånare. Menstruationsrelaterat TSS är vanligast hos ungdomar och unga vuxna utan bakomliggande sjukdom. Incidensen minskade kraftigt efter att mycket högabsorberande tamponger försvann från marknaden, men tillståndet förekommer fortfarande [1].

I en fransk multicenterstudie av 102 intensivvårdade patienter med menstruationsrelaterat TSS var medianåldern 18 år. Samtliga blododlingar var negativa, medan meticillinkänslig S. aureus påvisades i 92 av 96 vaginalodlingar. Vasopressor krävdes hos 84 procent och invasiv ventilation hos 21 procent, men ingen patient avled [2].

Icke menstruationsrelaterat stafylokock-TSS kan uppkomma efter kirurgi, förlossning, abort, brännskada, hudinfektion, abscess, sinuit, luftvägsinfektion eller sårinfektion. Postoperativ TSS debuterar typiskt inom de första tio dygnen, med en rapporterad median på fyra dygn. Operationssåret kan se förvånansvärt beskedligt ut trots svår systemisk sjukdom [3]. Stafylokock-TSS postpartum debuterar ofta ungefär en vecka efter förlossningen och kan utgå från endometrium, episiotomi, kejsarsnittssår eller mastit [4].

Streptokock-TSS

Streptokock-TSS är en manifestation av invasiv grupp A-streptokockinfektion. Omkring 8 till 22 procent av patienter med allvarlig invasiv infektion utvecklar TSS. Nekrotiserande fasciit, myosit eller myonekros är vanligt, men infektionen kan också utgå från pneumoni, artrit, postpartumendometrit, faryngit eller ett till synes obetydligt trauma. Blododling är positiv i ungefär 60 till 86 procent av fallen [1].

I en populationsbaserad studie av grupp A-streptokockorsakad nekrotiserande fasciit hade 47 procent samtidigt streptokock-TSS. Mortaliteten var 34 procent och var kopplad till hög ålder, hypotension och bakteriemi [5]. CDC:s amerikanska övervakningsdata 2000-2004, som återges i bakgrunden till en systematisk översikt av streptokock-TSS, anger en incidens omkring 0,2 per 100 000 invånare och en fallfatalitet på cirka 36 procent [6].

Riskfaktorer innefattar hög ålder, diabetes, malignitet, lever- eller njursjukdom, immunsuppression, nylig kirurgi, förlossning och varicella hos barn. Sambandet med NSAID är osäkert. Preparaten kan både maskera tidiga symtom och vara en markör för svår smärta före diagnos. NSAID bör inte användas för att behandla en oförklarad, snabbt tilltagande lokal smärta innan invasiv mjukdelsinfektion har övervägts.

Klinisk bild

TSS utvecklas ofta under timmar. Den tidiga bilden kan vara ospecifik med feber, uttalad sjukdomskänsla, huvudvärk, myalgi, kräkningar, diarré och buksmärta. Hypotension, takykardi, konfusion, oliguri och hypoxemi följer när kapillärläckage och organsvikt tilltar.

Typiska fynd

• Feber, ofta över 39 grader, men normal temperatur utesluter inte TSS.
• Diffus makulär erytrodermi, ibland beskriven som solbränneliknande.
• Konjunktival, orofaryngeal eller vaginal hyperemi.
• Kräkningar, vattnig diarré och buksmärta.
• Uttalad myalgi och förhöjt kreatinkinas.
• Hypotension och snabbt ökande vasopressorbehov.
• Akut njurskada, leverpåverkan, trombocytopeni och disseminerad intravasal koagulation.
• Akut lungsvikt eller generaliserat kapillärläckage.
• Konfusion utan fokalneurologiska fynd.
• Fjällning, särskilt i handflator och på fotsulor, efter omkring 1 till 3 veckor.

Menstruationsrelaterat stafylokock-TSS ger ofta en kombination av hög feber, erytrodermi, gastrointestinala symtom och slemhinnehyperemi. Blododlingen är vanligen negativ eftersom syndromet kan uppstå genom lokal toxinproduktion utan invasiv infektion. Icke menstruationsrelaterat stafylokock-TSS har oftare en faktisk infektion och kan därför ge positiv blododling.

Streptokock-TSS präglas oftare av fokala symtom. Svår smärta som inte motsvaras av hudfynd, snabbt ökande ödem, blåsbildning, hudanestesi, krepitationer eller missfärgning talar för nekrotiserande infektion. Avsaknad av gas eller nekros på bilddiagnostik utesluter inte tillståndet.

Utredning och diagnostik

Klinisk princip

TSS är en klinisk arbetsdiagnos. CDC-baserade kriterier är epidemiologiska övervakningskriterier och är för tröga för att styra akut behandling. Fjällning uppkommer sent och flera laboratoriekriterier utvecklas först efter ankomsten. Ingen av de 102 intensivvårdade patienterna med menstruationsrelaterat TSS i den franska studien uppfyllde kriterierna för bekräftat TSS vid intensivvårdsinläggningen [2].

Misstänk TSS vid:

1. Chock eller snabbt progredierande organsvikt.
2. Kliniska tecken på stafylokock- eller streptokockinfektion.
3. Erytrodermi, slemhinnehyperemi, gastrointestinala symtom eller oproportionerligt svår lokal smärta.
4. Exponering som menstruationsskydd, kirurgi, sår, förlossning eller främmande kropp.

Diagnostiska övervakningskriterier

Organsystem vid stafylokock-TSS omfattar gastrointestinal påverkan, svår myalgi eller kreatinkinas minst två gånger övre referensgränsen, slemhinnehyperemi, njurpåverkan, leverpåverkan, trombocytantal under 100 × 10⁹/L samt cerebral påverkan utan annan förklaring [1].

Provtagning

Ta prover parallellt med stabilisering och antibiotikabehandling:

• Minst två blododlingsset.
• Blodstatus med differentialräkning.
• Natrium, kalium, kreatinin, urea och glukos.
• Leverstatus, bilirubin, albumin och laktatdehydrogenas.
• Kreatinkinas.
• PK(INR), APTT, fibrinogen och D-dimer.
• Blodgas med laktat.
• CRP och eventuellt prokalcitonin, men normala tidiga värden utesluter inte TSS.
• Urinsticka, urinsediment och urinodling vid relevant klinik.
• Odling från vagina eller cervix vid menstruation eller postpartum.
• Djup vävnadsodling, abscessmaterial eller operationsprov vid misstänkt mjukdelsinfektion.
• Odling från sår, dränage, luftvägar, ledvätska eller annan misstänkt källa.

Ytliga odlingar har lägre specificitet än djupa prover. Toxinanalys eller påvisning av toxingener kan stödja diagnosen men finns inte som snabb bedside-analys och ska inte styra den initiala handläggningen.

Bilddiagnostik och kirurgisk bedömning

Datortomografi med intravenös kontrast kan kartlägga abscess, fascieödem och gas, men får inte försena kirurgi vid stark klinisk misstanke. Magnetkameraundersökning är känslig för fasciepåverkan men är sällan lämplig hos en cirkulatoriskt instabil patient. Ultraljud kan påvisa vätska eller abscess men utesluter inte nekrotiserande infektion.

Kontakta kirurg omedelbart vid misstänkt nekrotiserande fasciit eller myonekros. Tidig exploration är både diagnostisk och terapeutisk. I en metaanalys av 6 051 patienter var mortaliteten 19 procent när operation genomfördes inom sex timmar från ankomst, jämfört med 32 procent vid längre fördröjning [7].

flowchart TD
A["Chock eller snabbt progredierande<br>multiorgansvikt"] --> B["Misstänk TSS<br>ta odlingar och laktat"]
B --> C["Starta vätska, vasopressor<br>och intravenösa antibiotika"]
B --> D["Sök källa<br>hud, sår, vagina, kirurgi"]
D -->|"Främmande kropp"| E["Avlägsna omedelbart<br>och odla"]
D -->|"Möjlig djup infektion"| F["Akut kirurgbedömning<br>och exploration"]
D -->|"Ingen tydlig källa"| G["Fortsatt riktad diagnostik<br>utan att avvakta behandling"]
C --> H["Beta-laktam plus<br>toxinhiberande antibiotikum"]
F --> I["Debridering och djupa odlingar<br>upprepa vid behov"]
H --> J["Smalspektrumbehandling<br>när odlingssvar föreligger"]

Differentialdiagnoser

Behandling

TSS kräver samtidig intensivvård, antibiotikabehandling och omedelbar infektionskontroll. Infektionsläkare, intensivvårdsläkare och relevant kirurgisk specialitet bör engageras tidigt.

Initial stabilisering

Behandla som septisk chock:

• Säkra luftväg och ge syrgas.
• Mät laktat och följ diures, perifer perfusion och medvetandegrad.
• Ge balanserad kristalloid i upprepade bolusdoser. Om uttalad hypoperfusion föreligger är cirka 30 ml/kg under de första timmarna en vanlig utgångspunkt, men fortsatt vätska ska styras av dynamisk bedömning och risken för lungödem.
• Starta noradrenalin tidigt om hypotensionen kvarstår under vätsketillförsel.
• Eftersträva initialt ett medelartärtryck omkring 65 mmHg hos vuxna.
• Överväg vasopressin som tillägg vid stigande noradrenalinbehov.
• Ge antibiotika omedelbart, om möjligt inom en timme vid septisk chock. Odling får inte orsaka en betydande fördröjning [8].
• Ge organstöd med ventilation, njurersättande behandling och korrigering av hypoglykemi, elektrolytrubbningar och koagulopati efter behov.

Barn behandlas enligt pediatriska sepsisprinciper med viktbaserad vätska, tidig vasoaktiv behandling och dosering efter kroppsvikt. Bedömning av vätskesvar och tecken på övervätskning måste vara särskilt tät.

Infektionskontroll

Avlägsna omedelbart tampong, menskopp, vaginalt preventivmedel, tamponad eller annan misstänkt främmande kropp. Inspektera vagina och cervix och ta odling.

Dränera abscesser och infekterade vätskeansamlingar. Vid misstänkt nekrotiserande infektion ska kirurgisk exploration och radikal excision genomföras så snart som möjligt, helst inom timmar. Upprepad exploration efter ungefär 12 till 24 timmar är ofta nödvändig tills all nekrotisk vävnad har avlägsnats. En praxisriktlinje rekommenderar debridering inom 12 timmar från misstänkt diagnos [9].

Postoperativa sår måste öppnas och exploreras även om huden saknar uttalad rodnad eller purulens. I en systematisk översikt av postoperativ TSS hade 24 procent bestående komplikation eller död trots en relativt ung och tidigare frisk population [3].

Antibiotikabehandling

Det vetenskapliga underlaget för specifika regimer vid TSS är begränsat. Nedanstående vuxendoser avser normal njur- och leverfunktion. Anpassa behandlingen till infektionsfokus, allergier, njurfunktion, lokalt resistensläge och aktuella svenska doseringsrekommendationer.

Vid oklar etiologi och möjlig nekrotiserande infektion kan initial behandling utgöras av piperacillin-tazobaktam eller meropenem, kombinerat med klindamycin och MRSA-aktiv behandling. I Sverige är förekomsten av MRSA generellt lägre än i många internationella studier. Vancomycin eller linezolid ska därför framför allt styras av svårighetsgrad, tidigare MRSA, vårdrelaterad exponering och lokal epidemiologi.

När grupp A-streptokocker har verifierats ges bensylpenicillin plus klindamycin. Penicillinresistens hos grupp A-streptokocker är inte dokumenterad, men beta-laktam ska ändå kombineras med ett proteinsynteshämmande antibiotikum vid TSS eller nekrotiserande infektion. Klindamycin hämmar toxin- och virulensfaktorproduktion och behåller aktivitet i bakteriernas stationära tillväxtfas. I en stor retrospektiv kohort var tillägg av klindamycin till beta-laktam associerat med lägre sjukhusmortalitet vid invasiv grupp A-streptokockinfektion, 6,5 jämfört med 11,0 procent [10]. En metaanalys specifikt för streptokock-TSS fann också en association med lägre mortalitet, men evidenssäkerheten var låg [6].

Linezolid hämmar också proteinsyntes och täcker samtidigt MRSA. I en retrospektiv studie av 1 095 beta-laktambehandlade patienter med invasiv grupp A-streptokockinfektion framstod linezolid som likvärdigt med klindamycin avseende sjukhusmortalitet, men resultaten kan inte ersätta en randomiserad studie [11].

Vid verifierad meticillinkänslig S. aureus används i första hand kloxacillin. Klindamycin eller linezolid kan behållas initialt för toxinreduktion. Vid MRSA används vancomycin eller linezolid enligt resistensbestämning.

Behandlingstiden individualiseras. Toxinhämmande behandling ges vanligen under den akuta fasen tills patienten stabiliserats och infektionskällan kontrollerats. Total antibiotikabehandling är ofta 10 till 14 dagar vid okomplicerad bakteriemi eller mjukdelsinfektion, men längre behandling krävs vid endokardit, osteomyelit, septisk artrit eller kvarvarande djup infektion. Efter fullständig kirurgisk infektionskontroll kan kortare behandling vara möjlig, men underlaget specifikt för TSS är otillräckligt [1].

Intravenöst immunglobulin

Intravenöst immunglobulin, IVIG, kan neutralisera cirkulerande superantigener. Det ska inte ersätta antibiotika, kirurgi eller intensivvård.

Den enda randomiserade studien av streptokock-TSS avbröts efter endast 21 inkluderade patienter. Mortaliteten var 3,6 gånger högre i placebogruppen, men skillnaden var inte statistiskt säker. IVIG-gruppen hade däremot snabbare förbättring av organsviktspoäng dag två och tre [12]. En senare metaanalys av klindamycinbehandlade patienter fann mortalitet på 15,7 procent med IVIG och 33,7 procent utan IVIG, relativ risk 0,46, men resultatet byggde huvudsakligen på små observationsstudier med risk för selektionsbias [13].

IVIG kan övervägas tidigt vid:

• Verifierad eller starkt misstänkt streptokock-TSS.
• Kvarstående vasopressorkrävande chock trots adekvat initial behandling.
• Snabbt progredierande multiorgansvikt.
• Nekrotiserande infektion med omfattande vävnadsskada.
• Otillräckligt kliniskt svar efter infektionskontroll och adekvat antibiotika.

En använd regim i kliniska studier är 1 g/kg första dygnet, följt av 0,5 g/kg per dygn under ytterligare två dygn [12]. Optimal dos och behandlingstid är inte fastställda. Beakta trombosrisk, hemolys, njurpåverkan, volymbelastning och produktens IgA-innehåll.

Evidensen för IVIG vid stafylokock-TSS är betydligt svagare. Rutinmässig behandling kan inte rekommenderas, men preparatet kan diskuteras vid fulminant, terapiresistent sjukdom tillsammans med infektionsspecialist och intensivvårdsläkare.

Övrig tilläggsbehandling

Kortikosteroider har ingen etablerad specifik roll mot TSS. Hydrokortison kan användas enligt vanliga principer vid septisk chock med fortsatt vasopressorbehov. Hyperbar oxygenbehandling har inte visats ersätta kirurgi och får aldrig fördröja debridering. Plasmautbyte och andra immunmodulerande behandlingar saknar tillräckligt kliniskt stöd.

Uppföljning och prognos

Följ initialt hemodynamik, laktat, diures, blodstatus, kreatinin, leverprover, koagulationsstatus och kreatinkinas tätt. Inspektera hud, sår och extremiteter upprepade gånger eftersom nekros kan utvecklas efter den första bedömningen. Vid nekrotiserande infektion krävs planerade kirurgiska revisioner tills vävnaden är vital och patienten förbättras.

Stafylokock-TSS har generellt bättre prognos än streptokock-TSS. Mortaliteten vid menstruationsrelaterat TSS är vanligen under 5 procent i moderna intensivvårdsserier. Icke menstruationsrelaterat stafylokock-TSS har rapporterad mortalitet på cirka 4 till 22 procent [1]. Streptokock-TSS har i olika serier en mortalitet på 14 till 64 procent. Hög ålder, omfattande organsvikt, koagulopati och leverpåverkan är ogynnsamma prognostiska faktorer [6,14].

Efter utskrivning bör uppföljningen omfatta:

• Njurfunktion efter akut njurskada.
• Lungfunktion och fysisk kapacitet efter akut lungsvikt.
• Sår, rekonstruktion och rehabilitering efter debridering eller amputation.
• Neurologiska och psykiska sequelae efter intensivvård.
• Läkemedelsbiverkningar och antibiotikakomplikationer.
• Genomgång av menstruationsskydd och andra möjliga utlösande faktorer.

Patienter som haft menstruationsrelaterat TSS bör avrådas från tampong och vaginala menstruationsskydd tills specialistbedömning genomförts. Vid fortsatt användning efter individuell rådgivning bör lägsta nödvändiga absorptionsgrad väljas och skyddet bytas ofta. Recidiv har beskrivits, och tidigare genomgången TSS innebär inte säker skyddande immunitet [15]. Stafylokockdekolonisering kan övervägas vid återkommande infektion eller kvarstående bärarskap, men evidensen för rutinmässig dekolonisering efter en enstaka TSS-episod är begränsad.

Streptokock-TSS i sig smittar inte, men grupp A-streptokocker kan spridas till närkontakter. Behov av smittspårning, provtagning eller antibiotikaprofylax till hushållskontakter ska bedömas enligt regionala smittskyddsrutiner, särskilt om kontakten tillhör en medicinsk riskgrupp.

Källor

1. Atchade E m.fl. Toxic Shock Syndrome: A Literature Review. Antibiotics 2024. PMID: 38247655
2. Contou D m.fl. Menstrual Toxic Shock Syndrome: A French Nationwide Multicenter Retrospective Study. Clinical Infectious Diseases 2022. PMID: 33906228
3. Celie KB m.fl. Toxic Shock Syndrome after Surgery: Case Presentation and Systematic Review of the Literature. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open 2020. PMID: 33133879
4. Suzuki T m.fl. Acute heart failure associated with toxic shock syndrome due to methicillin-susceptible Staphylococcus aureus during the postpartum period: case report and systematic literature review. BMC Cardiovascular Disorders 2022. PMID: 36309644
5. Kaul R m.fl. Population-based surveillance for group A streptococcal necrotizing fasciitis: Clinical features, prognostic indicators, and microbiologic analysis of seventy-seven cases. American Journal of Medicine 1997. PMID: 9236481
6. Bartoszko JJ m.fl. Prognostic factors for streptococcal toxic shock syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2022. PMID: 36456018
7. Nawijn F m.fl. Time is of the essence when treating necrotizing soft tissue infections: a systematic review and meta-analysis. World Journal of Emergency Surgery 2020. PMID: 31921330
8. Evans L m.fl. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine 2021. PMID: 34599691
9. Gelbard RB m.fl. Optimal timing of initial debridement for necrotizing soft tissue infection: A Practice Management Guideline from the Eastern Association for the Surgery of Trauma. Journal of Trauma and Acute Care Surgery 2018. PMID: 29485428
10. Babiker A m.fl. Effectiveness of adjunctive clindamycin in beta-lactam antibiotic-treated patients with invasive beta-haemolytic streptococcal infections in US hospitals: a retrospective multicentre cohort study. Lancet Infectious Diseases 2021. PMID: 33333013
11. Babiker A m.fl. Adjunctive linezolid versus clindamycin for toxin inhibition in beta-lactam-treated patients with invasive group A streptococcal infections in 195 US hospitals from 2016 to 2021: a retrospective cohort study with target trial emulation. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 39396526
12. Darenberg J m.fl. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical Infectious Diseases 2003. PMID: 12884156
13. Parks T m.fl. Polyspecific Intravenous Immunoglobulin in Clindamycin-treated Patients With Streptococcal Toxic Shock Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2018. PMID: 29788397
14. Mehta S m.fl. Morbidity and mortality of patients with invasive group A streptococcal infections admitted to the ICU. Chest 2006. PMID: 17166982
15. Berger S m.fl. Menstrual toxic shock syndrome: case report and systematic review of the literature. Lancet Infectious Diseases 2019. PMID: 31151811