Antidepressiva och stämningsstabiliserande läkemedel

Sammanfattning

Antidepressiva läkemedel, det vill säga SSRI, SNRI, tricykliska antidepressiva (TCA), MAO-hämmare, mirtazapin och bupropion, ökar monoaminerg signalering genom återupptagshämning, enzymhämning eller receptorblockad, medan de stämningsstabiliserande läkemedlen litium, valproat, lamotrigin och karbamazepin verkar via andra budbärarsystem och jonkanaler [1, 2, 3, 4]. Klasserna skiljer sig mer i biverkningar, interaktioner och toxicitet än i antidepressiv effekt [5]. Kliniskt viktiga risker är hyponatremi och ökad blödningsrisk med SSRI, dosberoende QTc-förlängning med citalopram och escitalopram, natriumkanalblockad med bred QRS vid TCA-förgiftning, serotonergt syndrom när serotonerga läkemedel kombineras och tyraminutlöst blodtrycksstegring med MAO-hämmare [6, 7, 8, 9, 10, 11]. Litium har ett smalt terapeutiskt intervall och elimineras via njurarna; insättning av ACE-hämmare eller loopdiuretika ökar risken för intoxikation, och behandlingen kräver regelbunden kontroll av S-litium, njurfunktion, TSH och kalcium [12, 13, 14]. Valproat är dosberoende teratogent, lamotrigin måste titreras långsamt på grund av risken för allvarliga hudreaktioner, och karbamazepin är en kraftig enzyminducerare med risk för hyponatremi och HLA-associerade hudreaktioner [14, 15, 16, 17]. Citalopram och escitalopram är kontraindicerade vid känd QT-förlängning och tillsammans med andra QT-förlängande läkemedel, och maxdosen är lägre för personer över 65 år [54, 55]. QTc över 500 ms eller en ökning med minst 60 ms från utgångsvärdet motiverar omedelbar åtgärd [18].

Indelning och verkningsmekanismer

Antidepressiva läkemedel

De flesta antidepressiva läkemedel ökar den synaptiska tillgången på serotonin, noradrenalin eller dopamin redan efter första dosen, men den kliniska effekten kommer vanligen först efter flera veckor. Fördröjningen talar för att effekten förmedlas av sekundära förändringar i emotionell informationsbearbetning och neuronal plasticitet snarare än av den akuta transmittorökningen i sig [1]. I en nätverksmetaanalys av 522 randomiserade studier med 116 477 vuxna med egentlig depression var samtliga 21 undersökta antidepressiva effektivare än placebo, med oddskvoter för behandlingssvar mellan 1,37 (reboxetin) och 2,13 (amitriptylin). Skillnaderna mellan preparaten var små, medan tolerabiliteten varierade mer [5].

Stämningsstabiliserande läkemedel

Farmakokinetik och CYP-interaktioner

Samtliga andra generationens antidepressiva metaboliseras i levern via cytokrom P450 (CYP). Den kliniskt viktigaste skillnaden mellan preparaten är deras förmåga att hämma CYP-enzymer och därigenom höja koncentrationen av andra läkemedel [25]. Konsekvensen blir störst när det samtidigt givna läkemedlet har smalt terapeutiskt intervall, vilket gäller exempelvis TCA i kombination med SSRI [20].

Tabellen bygger på [25]. Genetisk variation i CYP2D6 och CYP2C19 påverkar dessutom metabolismen av flera SSRI, och genotypbaserade dosrekommendationer finns för citalopram, escitalopram, sertralin, paroxetin och fluvoxamin [26]. Bupropion omvandlas via CYP2B6 till den aktiva metaboliten hydroxibupropion [24], och mirtazapin metaboliseras via CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A4 utan att själv ge kliniskt betydelsefulla interaktioner [23].

Farmakodynamiska interaktioner, framför allt kombinationer av flera serotonerga eller flera QT-förlängande läkemedel, beskrivs i egna avsnitt nedan.

Biverkningar av antidepressiva

SSRI och SNRI

Hyponatremi. SSRI och SNRI kan orsaka hyponatremi genom inadekvat ADH-insöndring (SIADH) [27]. I en svensk registerstudie med 14 359 fall var nyinsatt behandling med citalopram, sertralin eller venlafaxin förenad med en ungefär femfaldigt ökad risk för sjukhusvård på grund av hyponatremi (justerad oddskvot 5,0–5,5), medan sambandet var svagare för mirtazapin (2,5) och TCA (1,6). Pågående behandling var däremot inte förenad med ökad risk [6]. I en dansk populationsstudie var sambandet starkast för citalopram och saknades för mianserin [28]. Natrium bör därför kontrolleras efter insättning hos patienter med riskfaktorer för hyponatremi, och vid SIADH bör byte till ett preparat med lägre risk övervägas [27].

Blödning. I en metaanalys av 42 observationsstudier var SSRI-användning förenad med 41 procent ökad risk för allvarlig blödning (oddskvot 1,41; 95 % KI 1,27–1,57) [7]. Den absoluta risken beror på patientens övriga blödningsrisk, till exempel samtidig behandling med antikoagulantia, trombocythämmare eller NSAID.

Suicidalitet hos unga. I en metaanalys av 372 placebokontrollerade studier med 99 231 vuxna var antidepressiva förenade med ökad risk för suicidalt beteende hos personer under 25 år (oddskvot 2,30), neutral effekt i åldern 25–64 år och minskad risk hos personer som var 65 år eller äldre [29]. Tät uppföljning efter insättning är därför särskilt viktig hos unga vuxna.

Blodtryck. Venlafaxin ger en dosberoende ökning av det diastoliska blodtrycket som blir kliniskt betydelsefull främst vid doser över 300 mg/dag [19].

Utsättningssymtom. I en metaanalys av 79 studier fick 31 procent minst ett utsättningssymtom efter utsättning av antidepressiva, jämfört med 17 procent efter utsättning av placebo. Den läkemedelsspecifika incidensen uppskattades därmed till cirka 15 procent, och allvarliga symtom förekom hos cirka 3 procent. Venlafaxin, desvenlafaxin, imipramin, escitalopram och paroxetin var förknippade med fler eller svårare symtom. Kvarstående eller återkommande symtom av grundsjukdomen måste skiljas från utsättningssymtom [30].

Tricykliska antidepressiva

TCA har utöver återupptagshämningen affinitet för flera andra receptorer, vilket förklarar de antikolinerga biverkningarna (muntorrhet, förstoppning, urinretention, takykardi), sedering och ortostatisk hypotension [20]. Nortriptylin verkar huvudsakligen som noradrenalinåterupptagshämmare, medan klomipramin är den TCA som har kliniskt relevant hämning av både serotonin- och noradrenalinåterupptaget [20]. TCA blockerar dessutom kardiella natriumkanaler, vilket vid överdos ger QRS-breddning, ventrikulära arytmier och kramper [9, 21]. TCA är kontraindicerade vid nyligen genomgången hjärtinfarkt och medfött långt QT-syndrom, och försiktighet krävs vid ortostatism, retledningsrubbningar och annan hjärt-kärlsjukdom [53]. EKG-fynden vid TCA-förgiftning beskrivs nedan.

MAO-hämmare

Klassiska MAO-hämmare (fenelzin, tranylcypromin och isokarboxazid) hämmar monoaminoxidas irreversibelt och används framför allt vid terapiresistent depression [22]. Eftersom MAO i tarm och lever normalt bryter ned tyramin från födan kan behandlingen ge en tyraminutlöst blodtrycksstegring. Tyramininnehållet i moderna livsmedel är dock betydligt lägre än tidigare och risken har sannolikt överskattats, men kostråd behövs fortfarande eftersom känsligheten för tyramin varierar mellan individer [11]. I Sverige är de icke-selektiva MAO-hämmarna licenspreparat, och Läkemedelsverket anger att patienter som behandlas med dem ska undvika tyraminhaltiga födoämnen [53].

Den allvarligaste interaktionen är serotonergt syndrom när MAO-hämmare kombineras med serotoninåterupptagshämmare, inklusive SSRI, SNRI och klomipramin, eller när man byter mellan ett serotonergt läkemedel och en MAO-hämmare utan uppehåll [10, 20, 53]. Enligt en farmakologisk översikt har nortriptylin och desipramin så svag serotonerg effekt att de inte ger serotonergt syndrom tillsammans med MAO-hämmare [20], men sådana kombinationer bör förbehållas specialister med erfarenhet av MAO-hämmare. Bupropion är kontraindicerat i kombination med MAO-hämmare [24, 53]. Byte från andra antidepressiva till MAO-hämmare kräver en planerad övergångsstrategi [22].

Mirtazapin och bupropion

Mirtazapin ökar frisättningen av noradrenalin och serotonin genom att blockera hämmande alfa-2-autoreceptorer och heteroreceptorer. Samtidig blockad av 5-HT2- och 5-HT3-receptorer gör att den serotonerga effekten främst förmedlas via 5-HT1A-receptorer. De vanligaste biverkningarna är muntorrhet, sedering, ökad aptit och viktuppgång, medan sexuella biverkningar saknas [23].

Bupropion verkar sannolikt genom hämning av återupptaget av dopamin och noradrenalin. Vanliga biverkningar är nervositet och sömnsvårigheter, medan sexuell dysfunktion är ovanligare än med andra antidepressiva. Kramper är den dominerande risken vid överdos [24]. Bupropion var i en stor registerstudie inte förenat med QTc-förlängning [8].

Serotonergt syndrom

Serotonergt syndrom (serotonintoxicitet) orsakas av överdriven serotonerg aktivitet, oftast när två eller flera läkemedel som ökar serotonintillgången på olika sätt kombineras, exempelvis en MAO-hämmare och en serotoninåterupptagshämmare, men också vid överdos av ett enskilt serotonergt läkemedel [10]. Litium kan bidra i kombination med serotonerga antidepressiva [10]. Tillståndet kännetecknas av neuromuskulär överaktivitet, autonom instabilitet och förändrat psykiskt status, och debuterar vanligen inom timmar efter insättning, dosökning eller ny kombination [10].

Hunterkriterierna togs fram ur 473 fall av överdos med enbart SSRI och prövades sedan på samtliga 2 222 patienter som vårdats för överdos av ett serotonergt läkemedel. Jämfört med en klinisk toxikologs bedömning var de både mer sensitiva (84 procent mot 75 procent) och mer specifika (97 procent mot 96 procent) än de tidigare Sternbachkriterierna [31]. Kriterierna bygger på klonus (spontan, inducerbar eller okulär), agitation, svettning, tremor, hyperreflexi, hypertoni och temperatur över 38 °C.

Tabellen bygger på [31]. Behandlingen består av utsättning av samtliga serotonerga läkemedel, understödjande behandling, bensodiazepiner mot agitation och vid behov serotoninantagonisten cyproheptadin. Svår hypertermi och muskelrigiditet kräver intensivvård med sedering, neuromuskulär blockad och intubation [10]. Malignt neuroleptikasyndrom är den viktigaste differentialdiagnosen; det utvecklas långsammare och ger bradyreflexi och generell muskelrigiditet snarare än klonus [10].

Kardiovaskulära effekter och EKG

QTc-förlängning med antidepressiva

I en metaanalys av 16 prospektiva studier med 4 292 patienter gav SSRI en dosberoende QTc-förlängning med i genomsnitt 6,1 ms jämfört med placebo. TCA förlängde QTc i genomsnitt 7,1 ms mer än SSRI, och citalopram gav större förlängning än sertralin, paroxetin och fluvoxamin [32]. I en tvärsnittsstudie av elektroniska journaler med 38 397 patienter fanns ett dos-responssamband för citalopram, escitalopram och amitriptylin, men inte för övriga undersökta antidepressiva. En dosökning av citalopram från 20 till 40 mg/dag förlängde QTc med i genomsnitt 10,3 ms, medan bupropion var förenat med kortare QTc [8]. Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har varnat för citalopram i doser över 40 mg/dag, men det har ifrågasatts om risken är kliniskt betydelsefull hos patienter utan andra riskfaktorer för torsade de pointes [33].

Enligt de svenska produktresuméerna är maxdosen av citalopram 40 mg/dag. För personer över 65 år, vid lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och hos kända långsamma CYP2C19-metaboliserare är maxdosen 20 mg/dag [54]. Escitalopram ges i högst 20 mg/dag, och till personer över 65 år 5 mg/dag med möjlighet att öka till 10 mg/dag [53, 55]. Båda preparaten är kontraindicerade vid känd QT-förlängning eller medfött långt QT-syndrom och tillsammans med andra läkemedel som förlänger QT-tiden. EKG bör övervägas före behandling hos patienter med stabil hjärtsjukdom, och hypokalemi och hypomagnesemi ska korrigeras innan behandlingen påbörjas [53, 54, 55].

Bedömning av QTc och riskfaktorer

En QTc över den 99:e percentilen, cirka 470 ms hos män och 480 ms hos kvinnor, betraktas som förlängd, och QTc över 500 ms som uttalat avvikande. Om QTc efter insättning av ett riskläkemedel överstiger 500 ms eller har ökat med minst 60 ms från utgångsvärdet krävs omedelbar åtgärd, bland annat byte av läkemedel, genomgång av interaktioner och korrigering av elektrolytrubbningar [18]. Bazetts formel ger för långa QTc-värden vid snabb hjärtfrekvens, särskilt över 85 slag/min, och då är exempelvis Fridericias formel ett bättre alternativ [18].

Risken för läkemedelsutlöst torsade de pointes ökar vid [18]:

• samtidig behandling med flera QT-förlängande läkemedel eller höga läkemedelskoncentrationer på grund av överdos, nedsatt elimination eller interaktioner
• hypokalemi eller hypomagnesemi
• bradykardi
• hjärtsvikt
• nyligen genomförd konvertering av förmaksflimmer med QT-förlängande läkemedel
• kvinnligt kön och hög ålder
• medfött långt QT-syndrom

Hos patienter med sådana riskfaktorer bör QTc dokumenteras före insättning och efter dosökning av citalopram, escitalopram eller TCA, och elektrolytrubbningar korrigeras [18, 54, 55].

EKG vid TCA-förgiftning

Vid TCA-förgiftning är EKG ett bättre prognostiskt verktyg än läkemedelskoncentrationen i serum [9].

Natriumbikarbonat är etablerad antidotbehandling vid QRS-breddning orsakad av TCA. Effekten förmedlas sannolikt av både ökad natriumkoncentration och alkalemi. Bikarbonat har också använts vid natriumkanalblockad orsakad av bland annat citalopram och lamotrigin, men effekten vid bupropionförgiftning är osäker [21].

Antidepressiva hos patienter med hjärtsjukdom

I SADHART randomiserades 369 patienter med egentlig depression efter akut hjärtinfarkt eller instabil angina till sertralin 50–200 mg/dag eller placebo i 24 veckor. Sertralin påverkade inte vänsterkammarens ejektionsfraktion, förekomsten av ventrikulära extraslag eller andelen med QTc över 450 ms (12 mot 13 procent), och allvarliga kardiovaskulära händelser var numerärt färre med sertralin (14,5 mot 22,4 procent, ej signifikant) [35]. I MOOD-HF randomiserades 372 patienter med hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion och depression till escitalopram 10–20 mg/dag eller placebo. Escitalopram minskade varken död eller sjukhusvård (hazardkvot 0,99) och förbättrade inte depressionen jämfört med placebo [36]. Sertralin förefaller alltså säkert efter akut koronart syndrom, medan stödet för SSRI vid kronisk systolisk hjärtsvikt är svagt [35, 36].

Stämningsstabiliserande läkemedel och EKG

Litium kan ge T-vågsinversion, som är det vanligaste EKG-fyndet, samt sinusknutedysfunktion, sinoatriellt block, PR-förlängning, QT-förlängning och ventrikulära takyarytmier. Brugadamönster har också beskrivits. Förändringarna beror både på behandlingstidens längd och på serumkoncentrationen [37]. Närmare 60 procent av äldre patienter med litiumbehandling har EKG-avvikelser [14].

FDA har varnat för att lamotrigin kan försämra den kardiella retledningen, baserat på in vitro-data om natriumkanalblockad. En systematisk översikt fann att terapeutiska doser möjligen ger en måttlig och ofarlig QRS-breddning, i en randomiserad studie av äldre i genomsnitt 3,5 ms, och att fallrapporter om QRS-breddning och Brugadamönster främst gällde förgiftningar [38]. I en studie där 237 personer hade EKG både med och utan lamotrigin förlängdes PR-tiden i genomsnitt 3,1 procent, men patologiska EKG-fynd blev inte vanligare, inte heller hos patienter med hjärtsjukdom [39]. Bland medelålders och äldre personer med epilepsi var behandling med natriumkanalblockerande antiepileptika (bland annat karbamazepin och lamotrigin) förenad med fler retledningsrubbningar, särskilt förlängd QRS (oddskvot 2,85) [4]. FDA:s varning gäller främst patienter med hjärtsjukdom [39], och hos patienter med känd retledningsrubbning eller Brugadasyndrom kan EKG före och efter insättning av lamotrigin eller karbamazepin vara motiverat.

Litium

Indikationer och effekt

Litium är förstahandsval vid akut mani, bipolär depression och underhållsbehandling vid bipolär sjukdom [14]. Effekten är bäst dokumenterad vid mani och som långtidsprofylax, medan stödet vid depression är mer måttligt [2]. I en metaanalys av 48 randomiserade studier med 6 674 deltagare minskade litium jämfört med placebo antalet suicid (oddskvot 0,13) och dödsfall av alla orsaker (oddskvot 0,38), men någon säker minskning av avsiktligt självskadebeteende kunde inte visas. Effekten på suicid fanns även vid unipolär depression (oddskvot 0,36) [40].

Farmakokinetik

Litium utsöndras via njurarna, och koncentrationen påverkas därför direkt av njurfunktion, vätskebalans och läkemedel som påverkar njurarnas hantering av natrium och vatten [41]. Det terapeutiska intervallet är smalt, och även måttliga koncentrationsförändringar kan få klinisk betydelse [12].

Serumkoncentration

S-litium tas som dalvärde, cirka 12 timmar efter senaste dos, ungefär 5 dagar efter en dosändring. I akutfasen bör två på varandra följande värden ligga inom målintervallet, och därefter kontrolleras S-litium var tredje till var sjätte månad eller oftare vid klinisk indikation [14]. Den svenska produktresumén för Lithionit föreskriver tätare kontroller: en gång i veckan under den första månaden, en gång i månaden under det första halvåret och därefter var 8:e–12:e vecka. Där anges också att 12-timmarsvärdet vid profylax i allmänhet bör ligga på 0,5–0,8 mmol/l och inte överstiga 1,2 mmol/l [56].

Biverkningar

Vid långtidsbehandling ökar risken för kronisk njursjukdom. Konsultation med njurmedicinare rekommenderas om eGFR sjunker snabbt (mer än 5 ml/min/1,73 m² på ett år eller mer än 10 ml/min/1,73 m² på fem år) eller ligger under 45 ml/min/1,73 m² vid två mätningar i följd [14].

Interaktioner

I en populationsbaserad studie av 10 615 personer över 65 år med litiumbehandling ökade risken för sjukhusvård på grund av litiumintoxikation kraftigt under den första månaden efter insättning av loopdiuretika (relativ risk 5,5) eller ACE-hämmare (relativ risk 7,6). Tiazider och NSAID var i den studien inte oberoende förenade med signifikant ökad risk [13]. Diuretika och NSAID har dock i en rad studier förknippats med stigande litiumkoncentration [12], och NSAID, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare och diuretika är också riskfaktorer för litiumrelaterad kronisk njursjukdom [14].

Litiumintoxikation

Litiumförgiftning delas in i akut, akut på kronisk och kronisk förgiftning. Kronisk förgiftning är vanligast och oftast oavsiktlig. Den uppstår när intaget överstiger eliminationen, vanligen till följd av nedsatt njurfunktion vid hypovolemi orsakad av nefrogen diabetes insipidus eller interkurrent sjukdom, eller av interagerande läkemedel. Det centrala nervsystemet är det huvudsakliga målorganet, och symtomen sträcker sig från förvirring och ataxi till kramper. Bestående neurologiska, särskilt cerebellära, skador förekommer men är ovanliga efter okomplicerad akut förgiftning [41]. EKG kan visa koncentrationsberoende förändringar, bland annat sinusknutedysfunktion och retledningsrubbningar [37].

Behandlingen består av utsättning av litium, korrigering av hypovolemi och elektrolytrubbningar samt bedömning av behov av extrakorporeal behandling. Litium är dialyserbart, och hemodialys är förstahandsmetoden; kontinuerlig njurersättningsbehandling är ett godtagbart alternativ [41, 45].

Behandlingen fortsätter tills tydlig klinisk förbättring inträtt eller S-litium är under 1,0 mmol/l, och minst 6 timmar om S-litium inte kan mätas snabbt [45]. Den svenska produktresumén anger lägre gränser vid kronisk förgiftning: hemodialys kan vara indicerad vid S-litium över 4 mmol/l efter akut överdos men redan vid 2,5 mmol/l vid kronisk förgiftning, och dialys är alltid indicerad vid uttalade symtom [56].

Graviditet

I en metaanalys av sex kohorter var litiumexponering under första trimestern förenad med ökad risk för större missbildningar (7,4 mot 4,3 procent; justerad oddskvot 1,71), medan skillnaden för större hjärtmissbildningar inte var signifikant (2,1 mot 1,6 procent). Exponerade barn återinlades oftare inom 28 dagar efter födseln [46]. Riskerna måste vägas mot litiums effekt mot återfall, som går förlorad om behandlingen sätts ut [43, 46].

Valproat

Valproat har flera verkningsmekanismer, framför allt ökad GABA-omsättning och hämning av NMDA-medierad excitation [3]. Vanliga biverkningar är illamående och diarré (35–45 procent), sedering (21–29 procent), tremor (upp till 10 procent) och viktuppgång, och oligomenorré och hyperandrogenism är vanligare än med andra stämningsstabiliserare [14]. Sällsynta men allvarliga biverkningar är hepatotoxicitet, hemorragisk pankreatit, benmärgspåverkan och hyperammonemisk encefalopati [47]. Nytillkomna neurologiska symtom hos en patient med valproat ska väcka misstanke om hyperammonemisk encefalopati [14].

Interaktioner. Karbapenemer sänker S-valproat i genomsnitt 44 mg/l inom 1–3 dagar, ofta till subterapeutiska nivåer, och anfallsfrekvensen ökade med 26 procent. Koncentrationen återhämtar sig först 1–2 veckor efter avslutad karbapenembehandling [48]. Valproat hämmar glukuronideringen av lamotrigin och minskar dess clearance [49]. Valproat hämmar dessutom epoxidhydrolas, så att karbamazepins aktiva metabolit karbamazepin-10,11-epoxid ackumuleras, medan karbamazepin påskyndar metabolismen av valproat [16].

Graviditet. Av åtta vanliga antiepileptika gav valproat den högsta andelen större missbildningar, och risken är tydligt dosberoende [15].

Data från EURAP-registret [15]. Valproat ökar också risken för neuroutvecklingsavvikelser, bland annat autism och lägre IQ, och enligt amerikanska riktlinjer för epilepsi bör valproat undvikas hos personer som kan bli gravida om det är kliniskt möjligt [50]. Inom EU skärptes riskminimeringsåtgärderna och programmet för graviditetsprevention 2018, men effekten på förskrivningen har varit begränsad [51]. Enligt den svenska produktresumén är valproat vid bipolär sjukdom kontraindicerat under graviditet och hos fertila kvinnor som inte uppfyller villkoren i graviditetspreventionsprogrammet, och behandlingen ska inledas och följas av specialistläkare. Manliga patienter ska som försiktighetsåtgärd informeras om en möjlig, men osäker, ökad risk för neuropsykiatrisk funktionsnedsättning hos barn som avlats inom 3 månader efter faderns valproatbehandling, använda effektivt preventivmedel under behandlingen och minst 3 månader efter avslutad behandling och inte donera spermier under den tiden [57].

Lamotrigin

Lamotrigin är en natriumkanalblockerare [4] som används framför allt mot bipolär depression och som underhållsbehandling. Jämfört med andra stämningsstabiliserare ger lamotrigin mindre viktuppgång, sedering och kognitiv påverkan [14].

Hudreaktioner. Omkring 10 procent får ett ofarligt utslag och 0,3–1 procent ett allvarligt utslag som Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. Med startdos 25 mg och ökning med 25 mg varannan vecka kan risken för allvarligt utslag vara så låg som 0,02 procent [14]. Patienten ska informeras om att omedelbart söka vård vid utslag eller slemhinnesår [14].

Interaktioner. Valproat hämmar lamotrigins glukuronidering och minskar dess clearance [49]. Vid bipolär sjukdom halveras därför upptitreringen när lamotrigin läggs till valproat: 12,5 mg/dag (25 mg varannan dag) vecka 1–2, 25 mg/dag vecka 3–4, 50 mg/dag vecka 5 och vanligen 100 mg/dag från vecka 6, jämfört med 25, 50, 100 och 200 mg/dag utan valproat [58]. Karbamazepin påskyndar metabolismen av lamotrigin [16], och kombinerade p-piller med etinylestradiol ungefär fördubblar lamotrigins clearance [58]. Lamotrigin och karbamazepin kan även påverka effekten av p-piller, vilket ska diskuteras med kvinnor i fertil ålder [14].

Graviditet. Andelen större missbildningar efter exponering för lamotrigin var 3,1 procent, bland de lägsta av de undersökta antiepileptika [15], och lamotrigin hör till de preparat som rekommenderas när risken för missbildningar ska minimeras [50].

Karbamazepin

Karbamazepin är en natriumkanalblockerare [4] och en potent inducerare av CYP3A4 och andra oxidativa leverenzymer samt av glukuronidering. Behandlingen kan därför sänka koncentrationen av bland annat valproat, lamotrigin, TCA, antipsykotika, p-piller, glukokortikoider, orala antikoagulantia, ciklosporin och flera kardiovaskulära läkemedel. Omvänt kan makrolidantibiotika, isoniazid, metronidazol, verapamil, diltiazem och vissa antidepressiva hämma metabolismen av karbamazepin och ge toxiska koncentrationer [16]. Hos patienter med karbamazepin bör koncentrationen av samtidigt givna psykofarmaka kontrolleras vid otillräcklig effekt [14].

HLA-associerade hudreaktioner. HLA-B*15:02 är starkt förenat med Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys vid behandling med karbamazepin och oxkarbazepin, och HLA-A*31:01 med exantem, DRESS och Stevens-Johnsons syndrom vid karbamazepinbehandling [17]. Patienter med härkomst från riskpopulationer, exempelvis hankinesisk eller annan asiatisk härkomst, bör genotypas för HLA-B*15:02 före insättning [14].

Hyponatremi och blodbild. I en kohort med 1 132 patienter med karbamazepin och 289 med oxkarbazepin hade 26 respektive 46 procent hyponatremi, som var allvarlig (natrium 128 mmol/l eller lägre) hos 7 respektive 22 procent. Ålder över 40 år, höga serumkoncentrationer och samtidig behandling med andra antiepileptika ökade risken [52]. Karbamazepin kan också ge leukopeni, som vanligen går tillbaka vid dosminskning eller utsättning [14].

Graviditet. Andelen större missbildningar var 5,4 procent och ökade med dosen, från 4,6 procent vid högst 700 mg/dag till 9,1 procent vid doser över 1 000 mg/dag [15].

Monitorering

Källor

1. Harmer CJ m.fl. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry 2017. PMID: 28153641
2. Malhi GS m.fl. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder. Current understanding. CNS Drugs 2013. PMID: 23371914
3. Löscher W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2002. PMID: 12269861
4. Shlobin NA m.fl. Cardiac conduction delay for sodium channel antagonist antiseizure medications: an analysis of the Canadian Longitudinal Study on Aging. Neurology 2025. PMID: 39899787
5. Cipriani A m.fl. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018. PMID: 29477251
6. Farmand S m.fl. Differences in associations of antidepressants and hospitalization due to hyponatremia. American Journal of Medicine 2018. PMID: 28803926
7. Laporte S m.fl. Bleeding risk under selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: a meta-analysis of observational studies. Pharmacological Research 2017. PMID: 27521835
8. Castro VM m.fl. QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ 2013. PMID: 23360890
9. Boehnert MT m.fl. Value of the QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic antidepressants. New England Journal of Medicine 1985. PMID: 4022081
10. Boyer EW m.fl. The serotonin syndrome. New England Journal of Medicine 2005. PMID: 15784664
11. Gillman PK. A reassessment of the safety profile of monoamine oxidase inhibitors: elucidating tired old tyramine myths. Journal of Neural Transmission 2018. PMID: 30255284
12. Finley PR. Drug interactions with lithium: an update. Clinical Pharmacokinetics 2016. PMID: 26936045
13. Juurlink DN m.fl. Drug-induced lithium toxicity in the elderly: a population-based study. Journal of the American Geriatrics Society 2004. PMID: 15086664
14. Yatham LN m.fl. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders 2018. PMID: 29536616
15. Battino D m.fl. Risk of major congenital malformations and exposure to antiseizure medication monotherapy. JAMA Neurology 2024. PMID: 38497990
16. Spina E m.fl. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine. An update. Clinical Pharmacokinetics 1996. PMID: 8877250
17. Phillips EJ m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for HLA genotype and use of carbamazepine and oxcarbazepine: 2017 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2018. PMID: 29392710
18. Drew BJ m.fl. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2010. PMID: 20142454
19. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. Journal of Clinical Psychiatry 1998. PMID: 9818630
20. Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. British Journal of Pharmacology 2007. PMID: 17471183
21. Bruccoleri RE m.fl. A literature review of the use of sodium bicarbonate for the treatment of QRS widening. Journal of Medical Toxicology 2016. PMID: 26159649
22. Van den Eynde V m.fl. The prescriber's guide to classic MAO inhibitors (phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazid) for treatment-resistant depression. CNS Spectrums 2023. PMID: 35837681
23. Anttila SA m.fl. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Reviews 2001. PMID: 11607047
24. Foley KF m.fl. Bupropion: pharmacology and therapeutic applications. Expert Review of Neurotherapeutics 2006. PMID: 17009913
25. Spina E m.fl. Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: an update. Clinical Therapeutics 2008. PMID: 18691982
26. Hicks JK m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2015. PMID: 25974703
27. Pinkhasov A m.fl. Management of SIADH-related hyponatremia due to psychotropic medications: an expert consensus from the Association of Medicine and Psychiatry. Journal of Psychosomatic Research 2021. PMID: 34739943
28. Leth-Møller KB m.fl. Antidepressants and the risk of hyponatremia: a Danish register-based population study. BMJ Open 2016. PMID: 27194321
29. Stone M m.fl. Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. BMJ 2009. PMID: 19671933
30. Henssler J m.fl. Incidence of antidepressant discontinuation symptoms: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry 2024. PMID: 38851198
31. Dunkley EJ m.fl. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003. PMID: 12925718
32. Beach SR m.fl. Meta-analysis of selective serotonin reuptake inhibitor-associated QTc prolongation. Journal of Clinical Psychiatry 2014. PMID: 24922496
33. Vieweg WV m.fl. Citalopram, QTc interval prolongation, and torsade de pointes. How should we apply the recent FDA ruling? American Journal of Medicine 2012. PMID: 22748401
34. Liebelt EL m.fl. ECG lead aVR versus QRS interval in predicting seizures and arrhythmias in acute tricyclic antidepressant toxicity. Annals of Emergency Medicine 1995. PMID: 7618783
35. Glassman AH m.fl. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002. PMID: 12169073
36. Angermann CE m.fl. Effect of escitalopram on all-cause mortality and hospitalization in patients with heart failure and depression: the MOOD-HF randomized clinical trial. JAMA 2016. PMID: 27367876
37. Mehta N m.fl. Lithium-induced electrocardiographic changes: a complete review. Clinical Cardiology 2017. PMID: 29247520
38. Restrepo JA m.fl. The assessment of cardiac risk in patients taking lamotrigine; a systematic review. General Hospital Psychiatry 2022. PMID: 35763920
39. Ryan JM m.fl. Lamotrigine is associated with a nonpathological increase in cardiac electrical conduction in people with and without heart disease. Epilepsia 2026. PMID: 41609053
40. Cipriani A m.fl. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ 2013. PMID: 23814104
41. Baird-Gunning J m.fl. Lithium poisoning. Journal of Intensive Care Medicine 2017. PMID: 27516079
42. Nolen WA m.fl. What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disorders 2019. PMID: 31112628
43. McKnight RF m.fl. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012. PMID: 22265699
44. Gitlin M. Lithium side effects and toxicity: prevalence and management strategies. International Journal of Bipolar Disorders 2016. PMID: 27900734
45. Decker BS m.fl. Extracorporeal treatment for lithium poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2015. PMID: 25583292
46. Munk-Olsen T m.fl. Maternal and infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies. Lancet Psychiatry 2018. PMID: 29929874
47. Lheureux PE m.fl. Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity, what is the evidence? Critical Care 2005. PMID: 16277730
48. Chai PY m.fl. Effect of drug interactions between carbapenems and valproate on serum valproate concentration: a systematic review and meta-analysis. Expert Opinion on Drug Safety 2021. PMID: 33322967
49. Yuen AW m.fl. Sodium valproate acutely inhibits lamotrigine metabolism. British Journal of Clinical Pharmacology 1992. PMID: 1524964
50. Pack AM m.fl. Teratogenesis, perinatal, and neurodevelopmental outcomes after in utero exposure to antiseizure medication: practice guideline from the AAN, AES, and SMFM. Neurology 2024. PMID: 38748979
51. Abtahi S m.fl. Impact of 2018 EU risk minimisation measures and revised pregnancy prevention programme on utilisation and prescribing trends of medicinal products containing valproate: an interrupted time series study. Drug Safety 2023. PMID: 37294532
52. Berghuis B m.fl. Carbamazepine- and oxcarbazepine-induced hyponatremia in people with epilepsy. Epilepsia 2017. PMID: 28542738
53. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna. Behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 6:2016.
54. Citalopram Teva (citalopram), filmdragerad tablett. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2025-06-16.
55. Cipralex (escitalopram), filmdragerad tablett. Produktresumé, FASS, datum för översyn december 2023.
56. Lithionit (litiumsulfat), depottablett 42 mg. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2026-06-17.
57. Ergenyl Retard (valproat), depottablett. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2026-09-30.
58. Lamictal (lamotrigin), tablett. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2025-07-07.