Genetik och ärftlighet vid typ 2-diabetes

Sammanfattning

Typ 2-diabetes är i hög grad ärftlig men nästan aldrig monogen. Tvillingstudier ger en heritabilitet kring 72 procent (95-procentigt konfidensintervall, KI, 61-78) [6], men siffran beskriver variation i en population och säger inget om hur stor andel av en enskild persons risk som är genetisk. Familjär risk är ändå en billig och väl belagd riskmarkör: en förälder med typ 2-diabetes ger ungefär dubbel risk i svenska registerdata (relativ risk 2,03), två drabbade föräldrar drygt femfaldig och två drabbade syskon mer än trettiofaldig [8].

Genetiken är polygen. En av de största sammanställningarna (Suzuki 2024) identifierade 1 289 oberoende signaler i 611 loci hos drygt 2,5 miljoner individer [2]. Varje variant ger liten effekt, med TCF7L2 som den starkaste vanliga varianten (relativ risk 1,45 för heterozygota och 2,41 för homozygota bärare i den första rapporten) [4]. Polygena riskpoäng (PRS) särskiljer väl i populationen, med mer än niofaldigt olika prevalens mellan extremgrupperna [1], men tillför lite till klinisk riskbedömning: area under kurvan (AUC) steg från 0,74 till 0,75 när 16 varianter lades till kliniska faktorer [10], och även moderna poäng ger bara ett begränsat tillskott [12]. Randomiserade utfallsstudier av PRS-styrd prevention saknas, och att meddela genetisk risk ändrar inte beteende [17]. Livsstilsinsatser har nytta även vid hög genetisk risk [14, 15].

Det kliniskt viktiga genetiska arbetet gäller den lilla grupp med monogen diabetes (under 5 procent av all diabetes enligt American Diabetes Association, ADA) [21]. Misstanke om monogen diabetes av MODY-typ (maturity-onset diabetes of the young) väcks vid debut före 35 år, förälder med diabetes, HbA1c under 58 mmol/mol, avsaknad av fetma och negativa autoantikroppar, och leder till genetisk testning och rådgivning [21, 22]. Latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) skiljs från typ 2-diabetes med GAD-antikroppar (GADA) och C-peptid [24]. Rådgivning till släktingar bygger på ADA:s testkriterier, livsstilsprogram (incidensen minskade med 58 procent i Diabetes Prevention Program) [16] och, vid atypisk släkt, utredning av indexpatientens diabetestyp.

Bakgrund: vad ärftlighet betyder

Tre begrepp som ofta blandas ihop

Skillnaden mellan raderna 1 och 3 ingår i det som kallas "saknad heritabilitet". Sällsynta varianter förklarar en del, men i exomsekvensering av 20 791 fall och 24 440 kontroller förklarade de starkaste genbaserade signalerna för sällsynta varianter som mest 25 procent av heritabiliteten hos de starkaste vanliga signalerna [18]. Den ärftliga komponenten är alltså spridd över mycket många varianter med små effekter och inte koncentrerad till några få gener.

Tvillingar och familjer

I DISCOTWIN-konsortiet (34 166 samkönade tvillingpar från sju europeiska länder inklusive Sverige och ett australiskt, 13 970 enäggspar) var diskordansen för typ 2-diabetes 5,1 procent hos enäggspar och 8,0 procent hos tvåäggspar, och heritabiliteten i metaanalysen blev 72 procent (95 % KI 61-78) [6]. Att drygt 5 procent av enäggspar är diskordanta (720 diskordanta enäggspar identifierades) visar att icke-genetiska faktorer också bidrar [6].

I Botnia-studien (942 familjer, 5 810 individer) var heritabiliteten högst, 0,69, när debuten låg mellan 35 och 60 år. När patienter med debut upp till 75 år inkluderades föll den till 0,31 [7]. Mönstret kan tolkas så att sen debut samlar fler icke-genetiska bidrag och att tidigare debut oftare speglar en starkare genetisk komponent. I svenska och finska kohorter (16 061 respektive 2 770 deltagare) var släktanamnes en av de starkaste kliniska prediktorerna för framtida diabetes, tillsammans med BMI, förhöjda leverenzymer, rökning och sänkt insulinsekretion [10].

Familjär risk: vad siffrorna säger

Svenska registerdata och Framingham

Hemminki m.fl. kopplade Flergenerationsregistret till slutenvårdsregistret och identifierade 157 549 personer som vårdats för typ 2-diabetes efter 39 års ålder. Bland 27 895 sådana personer i barngenerationen hade 27,9 procent en förälder eller ett syskon som också vårdats för typ 2-diabetes [8]. Relativa risker (standardiserad incidenskvot, SIR) enligt antal och typ av drabbade släktingar:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Familjär relativ risk för typ 2-diabetes i Sverige efter släktbild (Hemminki 2010, tabell 2). Logaritmisk skala.",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"bild": "Make eller maka", "sir": 1.32},
      {"bild": "En förälder", "sir": 2.03},
      {"bild": "Ett syskon", "sir": 2.77},
      {"bild": "Ett syskon och en förälder", "sir": 4.59},
      {"bild": "Båda föräldrarna", "sir": 5.35},
      {"bild": "Två syskon", "sir": 36.86}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.sir, '.2f'), '.', ',')", "as": "etikett"}
  ],
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "y": {"field": "bild", "type": "nominal", "sort": ["Make eller maka", "En förälder", "Ett syskon", "Ett syskon och en förälder", "Båda föräldrarna", "Två syskon"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
        "x": {"field": "sir", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 100]}, "title": "Relativ risk (SIR, logaritmisk skala)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}},
        "tooltip": [
          {"field": "bild", "type": "nominal", "title": "Släktbild"},
          {"field": "sir", "type": "quantitative", "title": "SIR"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {
        "y": {"field": "bild", "type": "nominal", "sort": ["Make eller maka", "En förälder", "Ett syskon", "Ett syskon och en förälder", "Båda föräldrarna", "Två syskon"]},
        "x": {"field": "sir", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 100]}},
        "text": {"field": "etikett", "type": "nominal"}
      }
    }
  ]
}

Figur: Familjär relativ risk för typ 2-diabetes i Sverige. Värdet för två syskon bygger på 30 familjer och ska läsas som en indikation, inte som en exakt skattning.

Fyra tolkningspunkter är viktiga:

1. Registerdata fångar bara vårdad sjukdom. Diagnosen bygger på slutenvård, så mild och oupptäckt sjukdom saknas hos både indexpersoner och släktingar, och siffrorna är därför inte direkt jämförbara med studier där alla undersöktes. I Framingham Offspring Study, där alla undersöktes direkt, var oddskvoten för typ 2-diabetes 3,4 (95 % KI 2,3-4,9) vid maternell diabetes, 3,5 (2,3-5,2) vid paternell och 6,1 (2,9-13,0) när båda föräldrarna hade diabetes [9]. De två studiernas siffror ska inte jämföras direkt, men de pekar åt samma håll.
2. Delad miljö bidrar, men är inte huvudförklaringen. SIR mellan makar var 1,32, vilket författarna tolkar som att uppskattningsvis en tredjedel av den överrisk som en drabbad förälder ger (2,03) skulle kunna förklaras av delad livsstil och miljö. Adopterade barn hade ingen ökad risk när adoptivföräldrarna var drabbade (SIR 0,95) men SIR 2,16 när de biologiska föräldrarna var det [8]. Ärftligheten är alltså verklig, och delad miljö förklarar enligt författarna en mindre del av klustringen.
3. Debutålder modifierar risken. I Framingham hade barn till mödrar med diabetes före 50 års ålder oddskvot 9,7 (4,3-22,0) för typ 2-diabetes. Författarna anser att detta är förenligt med att perinatala exponeringar ökar risken [9]. I svenska data var åldersberoendet för syskon måttligt (SIR 2,95 vid 40-49 år mot 2,48 vid 60-75 år) [8].
4. Samverkan mellan två drabbade föräldrar är oklar. Framingham-data stödde en additiv modell [9]. I det svenska materialet låg observerad risk vid två drabbade föräldrar (5,35) närmare den multiplikativa (5,71) än den additiva modellen (3,78) [8]. För rådgivning spelar det mindre roll än att risken är kraftigt förhöjd.

Mor eller far? Framingham-studien fann likvärdig risk för manifest typ 2-diabetes, men maternell diabetes gav något oftare onormal glukostolerans [9]. I de svenska data skilde sig könsspecifika risker inte signifikant åt [8]. Praktiskt behandlas en drabbad mor och en drabbad far lika i riskbedömningen.

Absolut risk och kroppsvikt

Relativa risker överdriver hur mycket en hög genetisk eller familjär belastning betyder för den som är smal och ung. I EPIC-InterAct (12 403 incidenta fall bland europeiska deltagare) steg tioårsincidensen mellan lägsta och högsta kvartilen av en genetisk riskpoäng från 0,25 till 0,89 procent hos normalviktiga, men från 4,22 till 7,99 procent hos personer med fetma [13]. Fetma gav alltså större absolut risk än hela genetiska spännvidden hos de normalviktiga. Samma studie fann att den relativa genetiska effekten var större hos yngre och smalare personer, och att den inte skilde sig mellan personer med och utan familjehistoria, fysisk aktivitet eller kost [13].

Genetisk arkitektur

Från TCF7L2 till drygt 600 loci

Genomvida associationsstudier (GWAS, se även genomvida associationsstudier) har på knappt 20 år gått från en handfull signaler till ett mycket stort material:

De flesta signaler ligger utanför kodande regioner: bara för 18 gener kunde associationen hänföras till kodande varianter [1]. Signalerna anrikas i öppet kromatin i flera celltyper, bland dem betaceller, fettceller, endotelceller och enteroendokrina celler [2]. TCF7L2-varianten var i Diabetes Prevention Program knuten till sänkt insulinsekretion men inte till ökad insulinresistens [5]. Se även endokrina pankreas och glukoshomeostas.

TCF7L2

TCF7L2 har fortfarande den starkaste effekten bland vanliga varianter. Grant m.fl. fann att bärare av riskallelen hade relativ risk 1,45 (heterozygota) respektive 2,41 (homozygota) i en islänsk kohort, med replikation i danska och amerikanska material [4]. I Diabetes Prevention Program (3 548 genotypade deltagare med nedsatt glukostolerans) hade bärare av TT-genotypen vid rs7903146 hazard ratio 1,55 (95 % KI 1,20-2,01) för progression till diabetes jämfört med CC. Effekten var störst i placebogruppen (HR 1,81; 1,21-2,70) och svagast i livsstilsgruppen (HR 1,15), men interaktionen mellan genotyp och intervention var inte statistiskt signifikant [5]. Studien hade inte statistisk styrka att visa om nyttan av interventionen skilde sig mellan genotyper. TCF7L2-varianten var knuten till betacellsfunktion och inte till insulinresistens [5].

TCF7L2 ingår i riskpoäng men har ingen diagnostisk eller behandlingsmässig roll i klinisk praxis. Associationen har också beskrivits för LADA i små studier, men inte i den stora GWAS som gjorts på LADA [24].

Sällsynta varianter

Exomsekvensering (20 791 fall, 24 440 kontroller) identifierade genbaserade signaler för sällsynta varianter i fyra gener på exomvid signifikansnivå, inklusive en serie på över 30 skyddande SLC30A8-alleler. Effekterna är i regel små: för etablerade läkemedelsmål skulle 75 000-185 000 sekvenserade fall krävas för att nå exomvid signifikans [18]. Författarna bedömer att sällsynta varianter är ett komplement till, inte en ersättning för, polygena riskpoäng. Det finns därmed inget gentest för vanlig typ 2-diabetes som styr handläggningen. Den monogena diabetesen är ett separat spår (se nedan).

Mekanistiska kluster och subtyper

Udler m.fl. grupperade 94 diabetesassocierade varianter efter hur de påverkar 47 diabetesrelaterade egenskaper och fann fem kluster: två med nedsatt betacellsfunktion (skilda åt av högt respektive lågt proinsulin) och tre med insulinresistens (fetmamedierad, lipodystrofiliknande fettfördelning och störd leverlipidmetabolism). Personer med typ 2-diabetes i högsta decilen av en klusterspecifik riskpoäng hade de förväntade fenotyperna, och cirka 30 procent av alla individer hamnade i högsta decilen för just ett kluster [19]. I Suzuki m.fl. (åtta kluster) var klusterspecifika poäng kopplade till kranskärlssjukdom, perifer kärlsjukdom och diabetesnefropati i slutstadium i flera ursprungsgrupper, och författarna lyfter fram fetmarelaterade processer som viktiga för kärlutfallen [2].

Detta är ett separat, fenotypbaserat spår från ANDIS-klusterindelningen. Ahlqvist m.fl. klusterindelade 8 980 nydiagnostiserade vuxna i Skåne på sex kliniska variabler (GAD-antikroppar, ålder, BMI, HbA1c, betacellsfunktion och insulinresistens enligt HOMA2) och fann fem reproducerbara kluster med olika komplikationsrisk. Det mest insulinresistenta klustret hade högre risk för diabetesnjursjukdom än de två mildaste klustren och det insulinbristiga högst risk för retinopati, och genetiska associationer skilde sig från dem vid traditionell typ 2-diabetes [20]. Klusterindelningarna är forskningsverktyg; deras kliniska nytta beskrivs i diabetessubtyper enligt ANDIS.

Genetiskt ursprung

Riskpoäng som byggts på europeiska GWAS fungerar sämre i andra befolkningar. I de flesta GWAS dominerar europeiska deltagare, och prediktionen följer storleken på GWAS-materialet för respektive grupp [3, 12]. För ursprungsspecifika poäng var inkrementell AUC 0,07-0,14 hos européer och 0,02-0,16 hos östasiater, men 0,02-0,04 hos personer med afrikansk, latinamerikansk eller sydasiatisk bakgrund. Poäng som byggts på flera ursprungsgrupper förbättrade prediktionen, men prestandan varierade: oddskvot per standardavvikelse 1,73 (afrikanskt ursprung), 2,23 (sydasiatiskt), 2,36 (europeiskt), 2,45 (östasiatiskt) och 2,82 (latinamerikanskt) [12]. En rimlig slutsats för en mångkulturell svensk befolkning är att en poäng som byggts på europeiska data kan vara missvisande för patienter med annan bakgrund. Om etnicitet och risk i vidare mening, se etnicitet, ålder och tidig programmering som riskfaktorer för diabetes.

Polygena riskpoäng (PRS)

Vad en PRS är

En PRS summerar effekten av många genetiska varianter över hela genomet, viktade efter sina GWAS-effekter, till ett enda tal som rangordnar individer inom en befolkning. Den ändras inte under livet och påverkas inte av sjukdomsstadium eller behandling.

Särskiljande förmåga

PRS identifierar alltså riktiga riskskillnader. Frågan är vad de tillför utöver det som redan går att mäta.

Tillskott till klinisk riskbedömning

Resultaten är konsistenta: genetik tillför statistiskt signifikant men kliniskt litet. En klinisk poäng med nio komponenter (ålder, kön, förälders diabetes, BMI, systoliskt blodtryck, HDL, totalkolesterol, triglycerider och slumpmässigt glukos) hade redan C-index 0,83 hos europeiska deltagare, och PRS tillförde alltså något även utöver förälders diabetes [12]. Förhöjt glukos och hög PRS förstärkte varandra: europeiska deltagare med både högsta PRS-tertilen och slumpmässigt glukos på minst 7,8 mmol/L (140 mg/dL) hade HR 22,43 (15,61-32,21). I alla ursprungsgrupper hade normoglykemiska personer i högsta PRS-tertilen en risk som liknade den hos personer i lägsta tertilen med slumpglukos på minst 140 mg/dL [12].

Vad PRS kan och inte kan

Möjliga användningsområden (forskningsnivå):

• Att upptäcka hög risk hos unga, smala personer med få kliniska riskfaktorer. En ökning av PRS med en standardavvikelse var associerad med upp till 2,3 års tidigare debut [12], och den relativa genetiska effekten är större hos yngre och smalare [13]. Men absolut risk är låg i den gruppen [13].
• Att kombinera med glukosmätning. Tillskottet var störst hos dem med förhöjt glukos [12].
• Att förutsäga komplikationer. PRS var associerad med retinopati (OR per SD 1,28-1,57), diabetesnefropati (1,25-1,58) och njursvikt i slutstadium (1,44-1,87) [12]. Det har ingen etablerad klinisk användning.

Skäl att inte använda PRS i rutinvård idag:

1. Litet tillskott. Se tabellen ovan.
2. Ingen utfallsstudie. Randomiserade utfallsstudier av PRS-styrd prevention saknas, och studier i primärvård har nyligen startat [12]. Det finns ingen evidens för att PRS-styrd prevention minskar förekomsten av diabetes jämfört med vanlig riskbedömning.
3. Beteendet ändras inte. I en systematisk översikt med metaanalys enligt Cochrane-metodik (18 studier) påverkade information om DNA-baserad risk inte rökstopp (OR 0,92; 0,63-1,35), kost (SMD 0,12; -0,00 till 0,24) eller fysisk aktivitet (SMD -0,03; -0,13 till 0,08), och inga skador som oro eller depression sågs. Evidensen var av låg kvalitet. Författarnas slutsats är att genetiska riskskattningar inte kan motiveras med att de motiverar riskminskande beteende [17].
4. Genetiskt ursprung. Se ovan [3, 12].
5. Kommersiella tester. Ingen riktlinje i ADA:s Standards of Care 2026 rekommenderar PRS-test för typ 2-diabetes [21].
6. Risk för falsk trygghet. En låg PRS ersätter inte livsstilsråd, eftersom fetma gav större absolut risk än hela den genetiska spännvidden hos normalviktiga [13].

ADA:s avsnitt om diagnostik och klassificering rekommenderar genetisk testning för monogen och neonatal diabetes samt autoantikroppsscreening för presymtomatisk typ 1-diabetes, men inte polygen riskpoäng för typ 2-diabetes [21].

Gen-livsstilssamverkan

Flera stora studier visar att genetisk risk och livsstil verkar oberoende av varandra, vilket är kliniskt centralt:

• I UK Biobank (339 003 personer) var genetisk risk och livsstil oberoende prediktorer utan interaktion. Dålig livsstil i gruppen med hög genetisk risk gav hazard ratio 15,46 (10,82-22,08) för diabetes jämfört med idealisk livsstil och låg genetisk risk. Författarna drar slutsatsen att livsstilsråd bör ges till alla, även om högriskpersoner kan väljas utifrån genetik [14].
• I Diabetes Prevention Program var livsstilsinterventionen effektiv även i högsta kvartilen av en genetisk poäng (34 loci) [15]. Den ursprungliga studien minskade incidensen med 58 procent (95 % KI 48-66) med livsstil och 31 procent (17-43) med metformin jämfört med placebo. NNT över tre år var 6,9 för livsstilsprogrammet och 13,9 för metformin [16].
• I EPIC-InterAct fanns ingen interaktion mellan genetisk poäng och familjehistoria, fysisk aktivitet eller kost [13].

Slutsats: den genetiska risken är en sannolikhetsmarkör, och livsstil är fortfarande den modifierbara delen. Det finns inget stöd för att anpassa livsstilsråd efter genotyp [14, 15, 17]. Se kostbehandling vid typ 2-diabetes, livsstilsbehandling vid obesitas och prediabetes.

Skillnad mot monogen diabetes (MODY)

Varför det är viktigt att skilja

Monogen diabetes orsakas av en enda variant i en gen och ärvs oftast autosomalt dominant. Enligt ADA förekommer monogen diabetes hos mindre än 5 procent av alla med diabetes [21], och enligt International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) står den för 2,5-6 procent av diabetes hos barn [22]. Problemet är att majoriteten missas: i en brittisk studie uppskattades att över 80 procent av alla MODY-fall inte hade molekylär diagnos, och det fanns stora regionala skillnader i remisshastighet [23]. En korrekt diagnos styr behandlingen (inget läkemedel vid GCK-MODY, sulfonureid vid HNF1A- och HNF4A-MODY) och leder till identifiering av drabbade släktingar [21, 22].

Drag som väcker misstanke

ISPAD:s och ADA:s drag, sammanställda:

flowchart TD
A["Person med diabetes<br>oavsett nuvarande ålder"] --> B["Debuterade diabetesen<br>före 6 månaders ålder<br>enligt anamnesen?"]
B -->|Ja| C["Genetisk testning för<br>neonatal diabetes"]
B -->|Nej| D["Autoantikroppar mot GAD<br>vid negativt svar IA-2<br>eller ZnT8"]
D -->|Positiva| E["Autoimmun diabetes<br>typ 1 eller LADA<br>C-peptid styr behandling"]
D -->|Negativa| F["Drag för MODY?<br>Debut före 35 år<br>förälder med diabetes<br>ingen fetma<br>HbA1c under 58 mmol/mol"]
F -->|Ja| G["Panel för monogen diabetes<br>med nästa generations<br>sekvensering och<br>genetisk rådgivning"]
F -->|Nej| H["Typ 2-diabetes<br>med familjär och<br>polygen bakgrund"]
G -->|Ingen variant| I["Klassificering oklar<br>klinisk bedömning styr<br>behandlingen"]
G -->|Variant| J["Gen-specifik behandling<br>och släktutredning"]

Figur: Klassificering av diabetes med fokus på ärftliga former, med utgångspunkt i debutålder, antikroppar och släktbild. Sammanställd efter ADA Standards of Care 2026, ISPAD 2022 och LADA-konsensus [21, 22, 24].

De vanligaste formerna

Mitokondriell diabetes skiljer sig från övriga former i ärftlighetsmönstret: kvinnor överför varianten till alla sina barn (varierande penetrans), medan män inte för den vidare [22]. Den fångas inte av standardpanelen för MODY utan kräver analys av mitokondrie-DNA. Den 50-procentiga risken som gäller autosomalt dominanta former är alltså fel för denna form. Hereditär hemokromatos (HFE), cystisk fibros och monogen svår insulinresistens eller lipodystrofi är andra genetiskt betingade orsaker till diabetes som utreds som sekundär diabetes, se sekundär diabetes.

Läs vidare i monogen diabetes (MODY), HNF1A- och HNF4A-MODY och GCK-MODY under graviditet.

Behandling vid HNF1A- och HNF4A-MODY

Doserna ovan gäller bekräftad HNF1A- eller HNF4A-MODY och är inte utgångspunkt för okomplicerad typ 2-diabetes.

Genetisk rådgivning vid monogen diabetes

ADA rekommenderar konsultation med ett center för diabetesgenetik och genetisk rådgivning, så att den drabbade förstår ärftlighetsmönstret och betydelsen av korrekt diagnos [21]. Rådgivningen ska innehålla ärftlighetsmönstret (50 procents risk att barn ärver en autosomalt dominant variant, men alla barn till en kvinna med mitokondriell variant [22]), provtagning av släktingar och information om graviditet. Svenska rekommendationer från SFD och SFPED:

• GCK-MODY: Fastande P-glukos under 5,5 mmol/L utesluter diagnosen hos vuxna. Förstagradssläktingar bör provtas med fP-glukos, och genetisk test rekommenderas endast om värdet överstiger 5,5 mmol/L eller om släktingen redan har diabetesdiagnos. Registrering i Nationella Diabetesregistret (NDR). Ingen uppföljning om inte annan diabetestyp misstänks, eftersom en typ av diabetes inte skyddar mot en annan [25]. Vid tydligt förhöjt blodsocker (venöst över 11,1 mmol/L eller kapillärt över 12,2 mmol/L) eller HbA1c över 52 mmol/mol bör en annan diabetestyp övervägas, med autoantikroppar och C-peptid. Patienten ska uppge diagnosen vid inskrivning i mödravården [25].
• HNF1A-MODY: Förstagradssläktingar med diabetes erbjuds anlagsbärartestning. Hos släktingar över 55 år utan känd diabetes räcker fP-glukos och HbA1c. Alla förstagradssläktingar under 55 år kan erbjudas genetisk testning efter rådgivande samtal. Friska anlagsbärare följs regelbundet till cirka 55 års ålder, och barn med bekräftat bärarskap följs från 10 års ålder med årligt P-glukos, U-glukos och HbA1c [26]. Familjer uppmanas att söka tidigt vid postprandiellt P-glukos över 11 mmol/L, friska bärarkvinnor erbjuds glukostest tidigt i graviditeten, och lipidsänkande behandling ges med samma LDL-mål som vid typ 2-diabetes [26].
• Kaskadtestning: remissen bör ange indexpatientens exakta variant, så att riktad analys av släktingar räcker [25, 26].
• Genetisk testning av symtomfria barn väcker etiska frågor som bör diskuteras med vårdnadshavare, i samråd med barndiabetolog [25, 26].

Skillnad mot LADA

Latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) utgör 2-12 procent av vuxendiabetes och identifieras genom tre drag: debut över 30 år, diabetesassocierade autoantikroppar och inget insulinbehov de första sex månaderna [24]. Anamnestiska ledtrådar är ålder under 50 år, egen eller familjär autoimmunitet, BMI under 25 och akuta symtom vid debut [24]. GAD-antikroppar är den känsligaste markören (omkring 90 procent av LADA-patienter med antikroppar är GADA-positiva) [24]. C-peptid tolkas bara om blodglukos tas samtidigt och ligger på cirka 4,4-10 mmol/L (80-180 mg/dL) [24]. Vid LADA rekommenderas inte sulfonureid [24], vilket gör differentialdiagnostiken mot HNF1A- och HNF4A-MODY, där sulfonureid är förstahandsval, behandlingsstyrande.

Källor till tabellen: [21, 22, 24]. En del GADA-positiva har typ 2-diabetes, och ADA varnar för att icke validerade antikroppstester kan leda till felklassificering [21, 24]. Därför läggs vikt vid C-peptid. Konsensusgruppen delade in slumpmässiga C-peptidvärden i tre nivåer: under 0,3 nmol/L (multipel insulinregim som vid typ 1), 0,3-0,7 nmol/L (gråzon, modifierad typ 2-algoritm och överväg insulin) och över 0,7 nmol/L (modifierad typ 2-algoritm med uppföljning av C-peptid) [24]. Se C-peptid/glukosratio, autoantikroppar i klinisk praxis, autoimmunitet vid typ 1-diabetes och typ 1-diabetes.

Släktingar till personer med typ 1-diabetes har förhöjd risk för typ 1, men omkring 90 procent som utvecklar typ 1 saknar känd släkting. ADA rekommenderar att autoantikroppsscreening erbjuds släktingar och andra med känd förhöjd genetisk risk (rekommendation 2.7) [21]. Det är en annan frågeställning än den som gäller släktingar till personer med typ 2-diabetes.

Rådgivning när en förälder eller ett syskon har diabetes

Första frågan: vilken diabetes har släktingen?

Rådgivningen blir fel om släktingens diabetes inte är typ 2. Fråga därför efter debutålder, behandling (tablett, insulin, kost), vikt vid debut, andra drabbade i släkten, och om släktingen testats för antikroppar eller gener. Ett syskon med typ 1-diabetes, en förälder med MODY eller en släkting med sekundär diabetes ger andra råd än typ 2. Vid tveksamhet gäller flödesschemat ovan.

Riskstratifiering efter släktbild

Skillnaden mellan olika mått (SIR, OR) beror på studiedesign och ska inte tolkas som en kvantitativ rangordning av släktbilder.

flowchart TD
A["Förstagradssläkting till<br>person med typ 2-diabetes"] --> B["Atypisk släkt?<br>Debut före 35 år<br>flera generationer<br>ingen fetma"]
B -->|Ja| C["Utred indexpersonens<br>diabetestyp och överväg<br>genetisk testning för MODY"]
B -->|Nej| D["BMI 25 eller mer?<br>23 eller mer vid<br>asiatisk bakgrund"]
D -->|Ja| E["Testa HbA1c eller<br>fasteglukos nu"]
D -->|Nej| F["Testa från<br>35 års ålder"]
E --> G["Provsvar"]
F --> G
G -->|Normalt| H["Upprepa testning<br>minst vart 3:e år"]
G -->|Prediabetes| I["Testa varje år och erbjud<br>strukturerat livsstilsprogram"]
G -->|Diabetes| J["Utred och behandla<br>enligt diabetesvården"]

Figur: Rådgivning och provtagning av förstagradssläktingar. Testintervall och BMI-gränser följer ADA Standards of Care 2026, tabell 2.5 [21].

Vad som kan sägas till patienten

Rådgivningen kan byggas på fem sakuppgifter som alla har belägg:

1. Familjehistoria ökar risken ungefär två- till femfalt, beroende på antal drabbade släktingar [8, 9]. Det är en förhöjd sannolikhet och inte ett öde.
2. En del av släktklustringen är delad miljö. Makar till personer med diabetes har själva 1,32 gånger högre risk [8]. Därför är kost, rörelse och vikt inom familjen en del av riskhanteringen.
3. Livsstilsförändringar fungerar även vid hög genetisk risk. I Diabetes Prevention Program minskade livsstilsprogrammet incidensen med 58 procent [16], och effekten kvarstod i högsta kvartilen av genetisk risk [15]. Studien hade inte statistisk styrka att visa om nyttan skilde sig mellan genotyper: hazard ratio för TT-genotypen var 1,81 i placebogruppen, 1,62 i metformingruppen och 1,15 i livsstilsgruppen, och interaktionen var inte statistiskt signifikant [5].
4. Fetma är i absoluta tal ofta viktigare än generna. Tioårsrisken var 4-8 procent vid fetma men under 1 procent hos normalviktiga, oavsett genetisk belastning [13].
5. Regelbunden provtagning fångar sjukdomen tidigt. ADA:s intervall är minst vart tredje år, och årligen vid prediabetes [21]. Se HbA1c och oral glukosbelastning.

Undvik att: (a) lova att sjukdomen kan undvikas helt, (b) beskriva sjukdomen som oundviklig, (c) hänvisa till kommersiella gentester som beslutsunderlag eller (d) skuldbelägga släktingar.

Verktyg i mottagningen

• Sajtens kalkylatorer för FINDRISC och ADA:s diabetesriskformulär väger in släktanamnes tillsammans med ålder, kroppsvikt och livsstil. Sajtens FINDRISC-version har 0-26 poäng med hereditet (upp till 5 poäng) och kön, och har andra gränsvärden än den ursprungliga poängen. Den ursprungliga finska poängen (0-20 poäng, utan familjehistoria) hade vid gränsen 9 poäng sensitivitet 0,78 och 0,81, specificitet 0,77 och 0,76 samt positivt prediktivt värde 0,13 och 0,05 för läkemedelsbehandlad diabetes i 1987- respektive 1992-kohorten, med 10 respektive 5 års uppföljning [28]. Poängen är ett första filter inför provtagning och inte en diagnostisk metod.
• BMI och midjemått. Se metabola syndromet.
• HOMA-IR för skattning av insulinresistens. Se insulinresistens.
• Fasteglukos, HbA1c och vid behov OGTT. Se typ 2-diabetes i primärvården.

Modifierbara riskfaktorer som ofta delas inom släkter

Delad miljö i en familj samlar flera modifierbara faktorer. De behandlas i egna artiklar: fysisk inaktivitet och stillasittande, sömnbrist och skiftarbete, stress och psykisk ohälsa, alkohol, rökning och snus, läkemedel som orsakar hyperglykemi och socioekonomi. Kroppsvikt och dess ärftliga bakgrund beskrivs i obesitas: genetik, monogena och syndromala former. Rökning var i Botnia-materialet starkt ärftlig (h² 0,57-0,59) och fysisk aktivitet svagt (0,16-0,18) [7], vilket illustrerar att familjär klustring inte är samma sak som genetisk risk.

Omstridda punkter och kunskapsluckor

• Saknad heritabilitet. Chip-heritabiliteten från vanliga varianter är cirka 18 procent (ungefär hälften av tvillingskattningarna) medan tvillingstudier ger omkring 72 procent [1, 6]. Orsaken är inte klarlagd. Exomdata visar att sällsynta kodande varianter bara förklarar en liten del [18], och registerdata antyder att delad miljö bidrar [8].
• PRS-baserad prevention. Det finns en stark biologisk motivering, men randomiserade utfallsstudier av PRS-styrd prevention saknas, och utvärderingar i primärvård pågår [12]. Det kliniska värdet är därför obevisat.
• Genetiska subtyper och behandlingsval. Kluster baserade på genetik [19, 2] eller kliniska data [20] ger prognostisk information, men en behandlingsförändring baserad på kluster har inte visats förbättra utfall i prospektiva studier.
• Genetiskt ursprung. Evidensen är mest europeisk. Poäng byggda på europeiska data fungerar sämre hos andra ursprungsgrupper (inkrementell AUC 0,02-0,04 hos afrikanskt, latinamerikanskt och sydasiatiskt ursprung mot 0,07-0,14 hos européer). Flerursprungspoäng minskade gapet men prestandan varierade: oddskvot per standardavvikelse 1,73 (afrikanskt), 2,23 (sydasiatiskt), 2,36 (europeiskt), 2,45 (östasiatiskt) och 2,82 (latinamerikanskt) [12].
• LADA som begrepp. ADA klassificerar all autoimmun betacellsförstöring som typ 1-diabetes, men accepterar termen LADA i klinisk praxis. Antikroppstester utan validering kan feldiagnostisera typ 2-diabetes [21].
• MODY-prevalens. Siffrorna varierar mellan studier: 2,5-6 procent av diabetes hos barn enligt ISPAD [22], 2-2,5 procent enligt SFPED:s sammanfattning [27] och över 80 procent odiagnostiserade i Storbritannien 2010 [23]. Tillförlitliga svenska prevalensdata för vuxna saknas i den refererade litteraturen.
• Epigenetik och tidig programmering. Barn till mödrar med tidig diabetesdebut hade extra hög risk i Framingham [9], vilket pekar på perinatala exponeringar. Området behandlas i etnicitet, ålder och tidig programmering.

Svensk tillgänglighet

• Utredning av misstänkt monogen diabetes kan göras med panel baserad på nästa generations sekvensering (NGS) på allt fler laboratorier i Sverige. Exeters center för monogen diabetes tar emot prover, och akututredning kan göras vid neonatal diabetes. Alla barn som insjuknar i diabetes i Sverige erbjuds analys av autoantikroppar via BDD-studien (Better Diabetes Diagnosis), och vid negativa antikroppar, särskilt utan ketoacidos, bör monogen diabetes utredas. BDD har tillsammans med Exeter tagit fram en pediatrisk MODY-kalkylator [27].
• Det finns en nationell samarbetsgrupp med barndiabetologer, vuxendiabetologer och klinisk genetiker, som tagit fram material för GCK-MODY, HNF1A-MODY och HNF4A-MODY [26, 27]. ADA rekommenderar konsultation med ett center specialiserat på diabetesgenetik [21].
• Provtagningsråden för släktingar i denna artikel följer ADA Standards of Care 2026 [21]. Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetesvård och regionala vårdprogram kan ha andra gränser och intervall, och bör jämföras med gällande lokalt vårdprogram.
• Genetisk testning vid läkemedelsval är ett annat område, se farmakogenomik i klinisk praxis.

Tillgänglighet, remissvägar och subvention ändras ofta; kontrollera aktuell status hos den regionala diabetesenheten och klinisk genetik.

Praktisk sammanfattning för mottagningen

Källor

1. Mahajan A, Taliun D, Thurner M m.fl. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nature Genetics 2018. PMID: 30297969
2. Suzuki K, Hatzikotoulas K, Southam L m.fl. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 2024. PMID: 38374256
3. Mahajan A, Spracklen CN, Zhang W m.fl. Multi-ancestry genetic study of type 2 diabetes highlights the power of diverse populations for discovery and translation. Nature Genetics 2022. PMID: 35551307
4. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I m.fl. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 2006. PMID: 16415884
5. Florez JC, Jablonski KA, Bayley N m.fl. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16855264
6. Willemsen G, Ward KJ, Bell CG m.fl. The concordance and heritability of type 2 diabetes in 34,166 twin pairs from international twin registers: the Discordant Twin (DISCOTWIN) Consortium. Twin Research and Human Genetics 2015. PMID: 26678054
7. Almgren P, Lehtovirta M, Isomaa B m.fl. Heritability and familiality of type 2 diabetes and related quantitative traits in the Botnia Study. Diabetologia 2011. PMID: 21826484
8. Hemminki K, Li X, Sundquist K, Sundquist J. Familial risks for type 2 diabetes in Sweden. Diabetes Care 2010. PMID: 19903751
9. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PW. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes 2000. PMID: 11118026
10. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P m.fl. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 19020324
11. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG m.fl. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics 2018. PMID: 30104762
12. Huerta-Chagoya A, Kim J, Mandla R m.fl. Multi-ancestry polygenic risk scores for the prediction of type 2 diabetes and complications in diverse ancestries. Lancet Diabetes and Endocrinology 2026. PMID: 42061389
13. Langenberg C, Sharp SJ, Franks PW m.fl. Gene-lifestyle interaction and type 2 diabetes: the EPIC InterAct case-cohort study. PLoS Medicine 2014. PMID: 24845081
14. Said MA, Verweij N, van der Harst P. Associations of combined genetic and lifestyle risks with incident cardiovascular disease and diabetes in the UK Biobank Study. JAMA Cardiology 2018. PMID: 29955826
15. Hivert MF, Jablonski KA, Perreault L m.fl. Updated genetic score based on 34 confirmed type 2 diabetes loci is associated with diabetes incidence and regression to normoglycemia in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2011. PMID: 21378175
16. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE m.fl. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New England Journal of Medicine 2002. PMID: 11832527
17. Hollands GJ, French DP, Griffin SJ m.fl. The impact of communicating genetic risks of disease on risk-reducing health behaviour: systematic review with meta-analysis. BMJ 2016. PMID: 26979548
18. Flannick J, Mercader JM, Fuchsberger C m.fl. Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature 2019. PMID: 31118516
19. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M m.fl. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: a soft clustering analysis. PLoS Medicine 2018. PMID: 30240442
20. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A m.fl. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes and Endocrinology 2018. PMID: 29503172
21. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358893
22. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR m.fl. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2022. PMID: 36537518
23. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH m.fl. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 2010. PMID: 20499044
24. Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D m.fl. Management of latent autoimmune diabetes in adults: a consensus statement from an international expert panel. Diabetes 2020. PMID: 32847960
25. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, GCK-MODY (MODY2). 2023.
26. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, HNF1A-MODY (MODY3). 2024.
27. Carlsson A, Sundberg F för SFPED. Monogen diabetes: sammanfattning av kapitel 4 i ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022 med kommentar för svenska förhållanden. 2024.
28. Lindström J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003. PMID: 12610029
29. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR m.fl. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16885550