Repaglinid
NovoNorm · Repaglinid Actavis
Peroral glinid som stänger ATP-känsliga kaliumkanaler i betacellen och ger en snabb, kortvarig insulinfrisättning i samband med en måltid. Halveringstiden är ungefär en timme och dosen tas före varje huvudmåltid, så effekten följer maten och ingen dos tas när måltiden uteblir. Repaglinid ger hypoglykemi och viktuppgång men är inte förstahandsval, och det viktigaste praktiska budskapet är att läkemedlet elimineras via CYP2C8, vilket gör att gemfibrozil är absolut kontraindicerat och att flera andra läkemedel (klopidogrel, ciklosporin, trimetoprim, deferasirox) ska undvikas.
Gemfibrozil är kontraindicerat: det ökade repaglinids AUC 8,1 gånger och halveringstiden från 1,3 till 3,7 timmar, så repaglinid blev i praktiken ett långverkande, kraftigt blodsockersänkande läkemedel. Klopidogrel (även vanlig underhållsdos), ciklosporin, trimetoprim och deferasirox höjer också exponeringen och ska undvikas; om de ändå måste ges krävs tät glukoskontroll.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Typ 2-diabetes, monoterapi, insättning | 0,5 mg peroralt före huvudmåltid (2, 3 eller 4 måltider per dag) | Gäller vuxna där diet, viktreduktion och motion inte räcker. Doserna tas vanligen inom 15 minuter före måltid, men tidpunkten kan variera från omedelbart före till 30 minuter före måltiden. Farmakokinetiken skiljer sig inte relevant mellan dosering 0, 15 eller 30 minuter före måltid. |
| Typ 2-diabetes, titrering och underhåll | Höj efter blodglukossvaret med 1-2 veckors mellanrum. Högsta singeldos 4 mg till huvudmåltid, högsta dagsdos 16 mg | Dosen är dosberoende i spannet 0,5-4 mg. Använd lägsta effektiva dos och kontrollera P-glukos och HbA1c regelbundet för att upptäcka primär och sekundär terapisvikt. |
| Byte från annat peroralt antidiabetikum | Startdos 1 mg före huvudmåltid, därefter titrering som ovan | Byte kan göras direkt. Något exakt dosförhållande till andra perorala antidiabetika finns inte. Högsta rekommenderade startdos vid byte är 1 mg. |
| Tillägg till metformin | Behåll metformindosen, lägg till repaglinid 0,5 mg före huvudmåltid och titrera som vid monoterapi | Gäller när enbart metformin inte ger tillfredsställande kontroll. Produktresumén anger ökad hypoglykemirisk vid kombinationen. Kombination med andra insulinfrisättande läkemedel (sulfonureid) har inte studerats och ska inte användas. |
| Andra kombinationer | NPH-insulin och tiazolidindioner har studerats; övriga kombinationer anges inte i produktresumén | För NPH-insulin och tiazolidindioner är nytta-risk-profilen enligt produktresumén inte fastställd i jämförelse med andra kombinationer. Tillägg till SGLT2-hämmare, DPP-4-hämmare eller GLP-1-analog beskrivs inte i produktresumén; om det ändå används ökar hypoglykemirisken och måltidsrelaterad dosering måste behållas. |
| Måltid som hoppas över eller läggs till | Hoppa över dosen för den måltiden; ta en extra dos till en extra måltid (inom ramen för 4 mg per dos och 16 mg per dygn) | Det är kärnan i preparatet och skälet till att repaglinid ofta föredras hos patienter med oregelbundna måltider. Patienten ska instrueras att aldrig ta dosen utan mat. |
| Äldre, sköra och undernärda | Försiktig startdos och försiktig underhållsdos med noggrann titrering | Inga kliniska studier har gjorts över 75 års ålder. Till svaga eller undernärda patienter anger produktresumén försiktig initial- och underhållsdos för att undvika hypoglykemi. Efter 2 mg var AUC 117,9 ng/ml × tim hos äldre med typ 2-diabetes mot 31,4 hos friska, alltså cirka 3,8 gånger högre (produktresumén, avsnitt 5.2). |
| Fasta och inför operation | Ingen dos när måltiden uteblir. Utelämna dosen under fasteperioden och återinsätt när patienten äter | Halveringstiden är cirka 1 timme och effekten följer måltiden, så till skillnad från sulfonureider behöver ingen dos tas bort i förväg utöver det som hör till utebliven måltid. Vid stress (feber, trauma, infektion, kirurgi) kan den glykemiska kontrollen försämras, och produktresumén anger att repaglinid då kan behöva sättas ut och insulin ges tillfälligt. |
| Hypoglykemi eller relativ överdos | Medveten patient: peroralt kolhydrat. Krampanfall, medvetslöshet eller koma: glukos intravenöst. Glukagon intramuskulärt är ett praktiskt alternativ vid svår hypoglykemi när venväg saknas (inte angivet i produktresumén) | Doser upp till 4-20 mg fyra gånger dagligen under 6 veckor gav inga säkerhetsproblem så länge kaloriintaget ökades. Hypoglykemin kan bli förlängd om en CYP2C8-hämmare (gemfibrozil, klopidogrel) ger hög exponering; observera patienten längre och följ P-glukos tätt tills effekten klingat av. Den förlängda hypoglykemin vid CYP2C8-hämmare är en extrapolation från interaktionsdata (bland annat Niemi 2003) och står inte som sådan i produktresumén. |
Repaglinid påverkas inte av njursjukdom i stor utsträckning: bara cirka 8 % utsöndras i urinen, huvudsakligen som metaboliter. Vid allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 20-39 ml/min) gav 5 dagars behandling med 2 mg × 3 en tvåfaldig ökning av AUC och halveringstid jämfört med normal njurfunktion. Produktresumén anger ingen dosreduktion, ingen eGFR-gräns och inga data för dialys (inte studerat), men tillråder försiktighet vid dostitrering eftersom insulinkänsligheten är förhöjd vid nedsatt njurfunktion. Redaktionell tolkning av exponeringsdata, inte produktresumétext: starta på 0,5 mg och titrera långsammare och med längre intervall, och räkna med att ett lägre dosbehov kan förekomma.
Svår störning av leverfunktionen är kontraindicerad. Inga kliniska prövningar har gjorts vid leverinsufficiens, och exponeringen var kraftigt ökad: AUC var 304,9 ng/ml × tim efter 4 mg hos patienter med leverinsufficiens mot 31,4 efter 2 mg hos friska. Produktresumén anger ingen Child-Pugh-gräns och ingen dosjustering för lindrigare nedsättning; tolka exponeringsdata som skäl till försiktig start (0,5 mg), långsam titrering och tät glukoskontroll.
Repaglinid är fel val vid typ 1-diabetes (C-peptidnegativ), diabetesketoacidos med eller utan koma, svår leverfunktionsstörning, överkänslighet mot substansen eller hjälpämnena och vid samtidig behandling med gemfibrozil. Det ska undvikas under graviditet och inte användas vid amning (inga studier på gravida eller ammande kvinnor). Barn under 18 år har ingen fastställd dos. Undvik kombination med sulfonureid (ej studerad, ger ingen vinst) och var restriktiv med klopidogrel, ciklosporin, trimetoprim och deferasirox. Klassiska fallgropar är en patient som tar dosen utan att äta, ett gemfibrozilrecept som skrivs av en annan förskrivare utan att interaktionen uppmärksammas, och en patient på betablockerare som inte känner varningstecknen. Produktresumén varnar för ökad risk för akut koronarsyndrom, och en metaanalys av randomiserade studier (Mannucci 2020, 48 studier) fann att insulinfrisättare som klass (sulfonureider och glinider sammanslagna) var associerade med ökad total mortalitet (OR 1,11, 95 % KI 1,00-1,23), medan ökningen av allvarliga kardiovaskulära händelser inte var statistiskt säkerställd (OR 1,08, 95 % KI 0,96-1,22; 14 studier). Uppdateringen med externt bedömda händelser (Mannucci 2023) fann både högre total mortalitet (OR 1,12, 95 % KI 1,01-1,24) och högre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (OR 1,19, 95 % KI 1,02-1,39) för insulinfrisättare som klass. Underlaget är inte specifikt för repaglinid, som saknar kardiovaskulär utfallsstudie. Hos patienter med hjärt-kärlsjukdom, njursjukdom eller hjärtsvikt prioriteras i aktuella riktlinjer SGLT2-hämmare eller GLP-1-analog, så repaglinid är en sistahandsnisch för lägre kostnad eller oregelbundna måltider. Hypoglykemi kan försämra körförmågan, och patienter med nedsatt eller uteblivet symtommedvetande bör rådas till särskild försiktighet vid bilkörning.
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | Absolut 63 % (CV 11 %); föda påverkar inte relevant (dos 0, 15 eller 30 minuter före måltid eller vid fasta) |
|---|---|
| Tmax | Inom 1 timme; plasmakoncentrationen faller därefter snabbt och är låg efter 4 timmar |
| Vd | 30 liter (motsvarar intracellulär vätska) |
| PROTEINBINDNING | Över 98 % |
| METABOLISM | Nästan fullständig; huvudsakligen CYP2C8, i mindre grad CYP3A4. Aktivt upptag i levern via OATP1B1. Inga metaboliter med kliniskt relevant hypoglykemisk effekt |
| t½ | Cirka 1 timme i plasma; elimineras från blodet inom 4-6 timmar |
| UTSÖNDRING | Övervägande via gallan som metaboliter; mindre än 8 % i urinen (huvudsakligen metaboliter) och mindre än 1 % av oförändrad repaglinid i feces |
| VARIATION | Hög interindividuell variation i plasmakoncentration (60 %), låg till måttlig intraindividuell (35 %); påverkar inte effekten eftersom dosen titreras efter svar |
| ANSLAG OCH DURATION | Insulinsvar inom 30 minuter efter peroral dos; blodsockersänkande effekt fram till nästa måltid. Förhöjt insulin kvarstår inte efter måltiden |
| NJURE, LEVER | Ökad exponering vid leverinsufficiens och hos äldre; AUC och t½ cirka 2 gånger högre vid kreatininclearance 20-39 ml/min |