Läkemedel som orsakar hyperglykemi och diabetes

Sammanfattning

Läkemedel kan utlösa diabetes, avtäcka tidigare osynlig diabetes eller försämra känd diabetes. Mekanismerna är nedsatt insulinkänslighet, nedsatt insulinsekretion, autoimmun betacellsförstöring och ökad glukosproduktion [1-4]. Randomiserade data med diabetes som utfall finns för statiner, blodtryckssänkande läkemedel, niacin och för takrolimus jämfört med ciklosporin. För antipsykotika, immuncheckpointhämmare, hivläkemedel och många cancerläkemedel bygger riskbilden på korta studier, kohorter, produktresuméer och farmakovigilans [1-4, 8, 14, 20].

Storleksordningen för relativ risk (RR) för nytillkommen diabetes jämfört med placebo eller kontroll: statin med låg eller måttlig intensitet 1,10 och högintensiv statin 1,36 [8], tiazid 1,20 och betablockerare 1,48 [14], niacin 1,34 [12]. Takrolimus gav insulinkrävande diabetes nästan dubbelt så ofta som ciklosporin (RR 1,86) [26]. Bland antipsykotika höjer klozapin och olanzapin glukos mest [20]. Immuncheckpointhämmare ger sällan (cirka 0,4-0,9 procent) men då en snabb insulinbristdiabetes, ofta med ketoacidos [30, 33]. Alpelisib gav hyperglykemi hos 68,6 procent i registreringsstudierna [43].

Beslutsregler:

• Sätt inte ut nödvändig behandling (statin, antiretroviral behandling, immunsuppression, cancerbehandling) på grund av lätt eller måttlig glukosstegring. Nyttan överstiger i regel risken, och statinernas bidrag till diabetesrisk är redan inräknat i nettoeffekten på kardiovaskulär risk [8, 9, 10]. Vid uttalad hyperglykemi, ketoacidos eller grad 3 eller högre gäller produktresuméns regler om uppehåll eller dosminskning (alpelisib, pasireotid, checkpointhämmare) [35, 43, 45].
• Mät i rätt tid: efter lunch vid morgondos prednisolon [1], vid olanzapin vid start, efter 12 veckor och därefter årligen [22], vid alpelisib vecka 1, 2, 4, 6, 8 och därefter varje månad [43].
• Vid checkpointhämmare: glukos vid symtom, insulin direkt, ingen högdossteroid mot diabetesen, och fortsatt immunterapi är ofta möjlig när ämnesomsättningen är stabil [33, 35].
• Vid hypertoni hos person med hög diabetesrisk väljs ACE-hämmare (angiotensinkonvertashämmare), angiotensinreceptorblockerare (ARB) eller kalciumflödeshämmare före betablockerare och tiazid, om inte en annan indikation talar emot [1, 14, 15].

Bakgrund och avgränsning

Insulinscheman, glukokortikoiddoser och viktpåverkan beskrivs fördjupat i steroidinducerad diabetes, sekundär diabetes, diabetes efter transplantation och läkemedelsutlöst viktuppgång. Glukokortikoider redovisas därför kortfattat här, så att jämförelsen mellan läkemedelsgrupperna blir fullständig.

Tre begrepp behöver skiljas åt:

• Hyperglykemi utan diabetes: övergående glukosstegring som försvinner när läkemedlet sätts ut eller dosen sänks.
• Läkemedelsutlöst diabetes: glukosvärden som uppfyller diagnoskriterierna (HbA1c, P-glukos, oralt glukostoleranstest, OGTT) med tidssamband till läkemedlet. Ofta går det inte att avgöra om läkemedlet skapat sjukdomen eller bara avtäckt en sjukdom som hade kommit ändå [1].
• Försämrad glukoskontroll hos person med känd diabetes: läkemedlet flyttar behovet av glukossänkande behandling utan att diagnosen ändras [8].

Den verkliga förekomsten är okänd. Orsakerna är få och små studier, att hyperglykemin ofta är övergående, att läkemedelsutlöst diabetes inte skiljer sig kliniskt från annan diabetes och att glukos sällan mäts systematiskt [1]. Tiden från behandlingsstart till hyperglykemi varierar från dagar (alpelisib, median 15 dagar) till år [1, 43]. Beslut om läkemedel ska därför fattas utifrån randomiserade jämförelser där sådana finns och annars med öppen redovisning av osäkerheten.

Läkemedlens risk måste vägas mot patientens egen: högre ålder, högre BMI, prediabetes, hereditet och tidigare graviditetsdiabetes ökar sårbarheten för nästan alla läkemedelsgrupper nedan. Se genetik och ärftlighet vid typ 2-diabetes och etnicitet, ålder och tidig programmering. Riskpoäng som FINDRISC ger en uppfattning om bakgrundsrisken.

Mekanismer och riskstorlek i överblick

Relativ risk i randomiserat underlag

Figuren sammanfattar de relativa riskerna för nytillkommen diabetes där randomiserade studier jämför med placebo eller kontroll, med 95 procent konfidensintervall (KI). Staplarna kommer från olika populationer, uppföljningstider och diagnosdefinitioner och bör läsas som storleksordning, inte som exakt rangordning.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Betablockerare", "rr": 1.48, "lo": 1.27, "hi": 1.72},
    {"grupp": "Statin, hög intensitet", "rr": 1.36, "lo": 1.25, "hi": 1.48},
    {"grupp": "Niacin", "rr": 1.34, "lo": 1.21, "hi": 1.49},
    {"grupp": "Tiazid", "rr": 1.20, "lo": 1.07, "hi": 1.35},
    {"grupp": "Statin, låg eller måttlig intensitet", "rr": 1.10, "lo": 1.04, "hi": 1.16},
    {"grupp": "Kalciumflödeshämmare", "rr": 1.02, "lo": 0.92, "hi": 1.13},
    {"grupp": "ACE-hämmare", "rr": 0.84, "lo": 0.76, "hi": 0.93},
    {"grupp": "ARB", "rr": 0.84, "lo": 0.76, "hi": 0.92}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(format(datum.rr, '.2f'), '.', ',')", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Betablockerare", "Statin, hög intensitet", "Niacin", "Tiazid", "Statin, låg eller måttlig intensitet", "Kalciumflödeshämmare", "ACE-hämmare", "ARB"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "data": {"values": [{"x": 1}]},
      "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#7a7a85"},
      "encoding": {"x": {"field": "x", "type": "quantitative"}}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.6, 1.9]}, "title": "Relativ risk för nytillkommen diabetes (95 % KI)", "axis": {"values": [0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal", "format": ".1f"}},
        "x2": {"field": "hi"},
        "color": {"condition": [{"test": "datum.hi < 1", "value": "#149e61"}, {"test": "datum.lo > 1", "value": "#b0442c"}], "value": "#7a7a85"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "opacity": 1},
      "encoding": {
        "x": {"field": "rr", "type": "quantitative"},
        "color": {"condition": [{"test": "datum.hi < 1", "value": "#149e61"}, {"test": "datum.lo > 1", "value": "#b0442c"}], "value": "#7a7a85"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 8, "fontSize": 12, "fontWeight": "bold"},
      "encoding": {"x": {"field": "hi", "type": "quantitative"}, "text": {"field": "etikett"}}
    }
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur: Relativ risk för nytillkommen diabetes jämfört med placebo eller kontroll. Statiner enligt individdatametaanalys av placebokontrollerade studier, där hög intensitet bygger på två studier [8]. Blodtryckssänkande läkemedel enligt nätverksmetaanalys av individdata från 22 studier [14]. Niacin enligt metaanalys av 11 studier [12].

Glukokortikoider

Glukokortikoider är den vanligaste läkemedelsorsaken och beskrivs fördjupat i artikeln om steroidinducerad diabetes. Det som behövs för jämförelsen:

• Förekomsten bland personer utan känd diabetes är hög: i en metaanalys av systemisk glukokortikoidbehandling fick 32,3 procent hyperglykemi och 18,6 procent bestående diabetes [1, 6], och bland sjukhusinlagda som fick höga doser nådde 56 procent glukos på 11,1 mmol/L eller mer [1].
• Mönstret är postprandiellt. Glukos efter lunch ger högst diagnostisk känslighet vid intermediärverkande preparat som prednisolon, och enbart fasteglukos missar därför många fall. Dexametason har längre verkningstid och ger en längre period med förhöjt glukos [1].
• Risken ökar med dos och exponering. Intravenös behandling gav högre risk än peroral (oddskvot, OR, 2,39, 95 % KI 1,16-4,91) i en systematisk översikt som refereras i [1].
• Även inhalerade glukokortikoider har betydelse. I en kanadensisk kohort med 388 584 personer med luftvägssjukdom ökade nuvarande användning risken för diabetes med 34 procent (RR 1,34, 95 % KI 1,29-1,39) och risken för progression till insulin lika mycket (RR 1,34, 1,17-1,53). Vid doser motsvarande flutikason 1 000 µg per dygn eller mer var RR för diabetes 1,64 (1,52-1,76) [7].
• Evidensen för behandlingsmål och glukossänkande strategi är svag. Den brittiska riktlinjen från Joint British Diabetes Societies (JBDS) bygger på konsensus och bästa praxis, och Aberer m.fl. konstaterar att rekommendationer för mål och handläggning saknas delvis på grund av otillräckligt underlag [5, 6]. Dosekvivalenter finns i kortikosteroider: lathund och kalkylatorn för steroidkonvertering.

Tiazider och tiazidlika diuretika

Randomiserat underlag. I individdatametaanalysen av 22 studier ökade tiazider risken för nytillkommen typ 2-diabetes jämfört med placebo (RR 1,20, 95 % KI 1,07-1,35) [14]. I ALLHAT steg fasteglukos mest på klortalidon (+0,47 mmol/L efter två år, mot +0,31 mmol/L på amlodipin och +0,19 mmol/L på lisinopril), och oddskvoten för att utveckla diabetes jämfört med klortalidon var 0,55 (0,43-0,70) för lisinopril och 0,73 (0,58-0,91) för amlodipin [16]. Efter två år hade 7,5 procent av klortalidongruppen, 5,6 procent av amlodipingruppen och 4,3 procent av lisinoprilgruppen utvecklat diabetes [17].

Mekanism. Hypokalemi hänger samman med glukosstegring. I en sammanställning av 59 studier med 83 tiazidarmar var korrelationen mellan förändring av kalium och glukos -0,54 (95 % KI -0,67 till -0,36), vilket stöder hypotesen men inte bevisar kausalitet [18]. Tilläggsmekanismer är ökade fria fettsyror och minskad insulinkänslighet [1].

Prognostisk betydelse. Tiazidassocierad diabetes verkar ha mindre kardiovaskulär betydelse än diabetes som uppstår under andra blodtrycksläkemedel. I ALLHAT-uppföljningen (total uppföljning i medeltal 6,9 år) var kardiovaskulär mortalitet hos klortalidonbehandlade med nytillkommen diabetes jämfört med utan diabetes hazardkvot (HR) 1,04 (0,74-1,47), medan HR för grupperna på amlodipin och lisinopril låg mellan 1,22 och 1,53 för kardiovaskulär, total och icke-kardiovaskulär mortalitet [17]. Studien är post hoc och visar inte att tiazidinducerad hyperglykemi är ofarlig, men den talar mot att fördelarna med tiazider ska ge vika vid måttlig glukosstegring.

Praktik. Dosen hålls så låg som effekten tillåter, och kalium kontrolleras och korrigeras [1, 18]. Hos patienter med prediabetes eller metabolt syndrom (metabola syndromet) kan ACE-hämmare, ARB eller kalciumflödeshämmare övervägas som förstahandsval [1, 14]. Se hypertoni vid diabetes och diuretika. Jämförande data mellan enskilda tiazider, till exempel bendroflumetiazid, saknas.

Betablockerare

Randomiserat underlag. Betablockerare ökade risken jämfört med placebo med RR 1,48 (95 % KI 1,27-1,72), den största ökningen bland de fem blodtrycksklasserna [14]. En äldre metaanalys av 12 randomiserade studier med 94 492 patienter med hypertoni fann RR 1,22 (1,12-1,33) jämfört med annan icke-diuretisk behandling. Risken var störst med atenolol, hos äldre och vid hög utgångs-BMI eller högt fasteglukos, och betablockerare gav inte minskad dödlighet eller färre hjärtinfarkter i den populationen [15].

Skillnader mellan preparat. I GEMINI-studien (1 235 deltagare med typ 2-diabetes och hypertoni som redan fick hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, RAAS) jämfördes karvedilol (6,25-25 mg två gånger dagligen) med metoprololtartrat (50-200 mg två gånger dagligen). HbA1c steg med 0,15 procentenheter på metoprolol men inte på karvedilol (+0,02), insulinkänsligheten förbättrades på karvedilol och progression till mikroalbuminuri var 6,4 jämfört med 10,3 procent [19]. Det visar att vasodilaterande betablockerare skiljer sig, men studien var kort (35 veckor), hade biokemiska utfall och gällde metoprololtartrat. Resultatet kan inte utan vidare överföras till depotberedningen metoprololsuccinat [19]. Jain och Lai anger att icke-selektiva betablockerare, till exempel propranolol, motverkar vasodilatation och därmed glukosupptaget i vävnaderna [1]. Jämförande randomiserade data för diabetes som utfall mellan enskilda betablockerare saknas.

Praktik. Betablockerare har starka indikationer vid till exempel hjärtsvikt, arytmi och efter hjärtinfarkt, där de metabola effekterna sällan ska avgöra valet (farmakologisk behandling vid hjärtsvikt). Vid okomplicerad hypertoni hos person med hög diabetesrisk är betablockerare, särskilt kombinerade med tiazid, ett sämre förstahandsval [14, 15]. Bakgrunden finns i antihypertensiva läkemedel och hypertoni.

Statiner (och niacin)

Statiner ger en liten, dosberoende ökning av diabetesdiagnoser som är väl belagd men som är liten i förhållande till den kardiovaskulära nyttan.

Statinintensitet. Intensiteten anger hur mycket dosen i genomsnitt sänker LDL-kolesterol: hög intensitet minst 50 procent, måttlig 30-49 procent och låg under 30 procent. Indelningen kommer från den amerikanska kolesterolriktlinjen (American Heart Association och American College of Cardiology, AHA/ACC) [51] och är den som Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration använder [8]. Individuella svar varierar.

Övriga preparat och doser, bland annat pravastatin, anges i riktlinjens tabell över statinintensitet [51].

Vad individdatametaanalysen tillför. Den absoluta skillnaden mellan högintensiva och lågintensiva studier berodde mest på hur ofta HbA1c mättes under studierna, inte på läkemedlet: i de högintensiva studierna mättes HbA1c oftare, vilket gav fler diagnoser i båda armar [8]. Genomsnittlig glukos steg med 0,04 mmol/L och HbA1c med 0,06-0,08 procentenheter [8]. Cirka 62 procent av de nya diabetesdiagnoserna uppkom hos personer som redan vid start låg i den högsta kvartilen av glykemi, och de relativa effekterna var likartade i olika undergrupper och över tid [8]. Författarna drar slutsatsen att eventuella ogynnsamma kardiovaskulära konsekvenser av glukosstegringen redan ingår i den nettoeffekt som setts i studierna, och att det saknas fördel med att mäta glukos eller HbA1c rutinmässigt efter statinstart för att jämföra med utgångsvärdet [8].

Skillnader mellan preparat. Jain och Lai anför LODESTAR-studien som källa till att nytillkommen diabetes var vanligare med rosuvastatin än med atorvastatin (9,5 jämfört med 7,7 procent, OR 1,25, 95 % KI 1,02-1,53) [1]. LODESTAR var en randomiserad studie på 4 400 patienter med kranskärlssjukdom vars primära utfall var kardiovaskulära händelser, inte diabetes [50]. Diabetessiffran är därför en enskild jämförelse som studien inte byggts för, och randomiserade jämförelser med diabetes som primärt utfall mellan olika statiner redovisas inte i översikten [1]. Enligt samma översikt hade pitavastatin och pravastatin minimal effekt på glukos och HbA1c hos personer med etablerad diabetes. Byte till en mindre potent statin eller lägre dos bör bara övervägas efter att nyttan av LDL-sänkningen vägts in [1]. Simvastatin omfattas av samma klasseffekt.

Produktresumé. Texten för atorvastatin anger att vissa data talar för att statiner som klass höjer blodglukos, att patienter med risk (fasteglukos 5,6-6,9 mmol/L, BMI över 30 kg/m², förhöjda triglycerider eller hypertoni) ska följas kliniskt och biokemiskt, och att risken uppvägs av minskningen av vaskulär risk och inte är skäl att avbryta behandlingen. Hyperglykemi anges som vanlig biverkning [13].

Niacin. I en metaanalys av 11 randomiserade studier (26 340 personer) gav niacin RR 1,34 (1,21-1,49) för nytillkommen diabetes oavsett bakgrundsbehandling med statin, vilket motsvarar ett extra fall per 43 behandlade i 5 år [12]. Eftersom niacin saknar belagd tilläggsnytta ovanpå statin är risken här svårare att försvara än för statiner [1].

Praktiskt råd: ordinera statin enligt kardiovaskulär risk och lipidriktlinjer, sätt inte ut på grund av prediabetes eller liten HbA1c-stegring [8, 13], och screena för diabetes enligt ordinarie rutin (prediabetes). Se även hyperkolesterolemi och diabetes och kardiovaskulär prevention.

Antipsykotika

Skillnader mellan preparat. Pillinger m.fl. analyserade 100 randomiserade studier med 25 952 deltagare (median 6 veckor) och rangordnade 18 preparat. Jämfört med placebo ökade klozapin fasteglukos med 1,05 mmol/L (95 % KI 0,41-1,70) och vikten med 3,01 kg, medan olanzapin, liksom klozapin, hade den ogynnsammaste metabola profilen. För amisulprid, asenapin, sertindol, ziprasidon, brexpiprazol, kvetiapin, risperidon/paliperidon, aripiprazol, haloperidol, kariprazin och iloperidon fanns inga starka belägg för förändring, och lurasidon sänkte glukos (-0,29 mmol/L) [20]. Rummel-Kluge m.fl. fann att olanzapin höjde glukos mer än amisulprid, aripiprazol, kvetiapin, risperidon och ziprasidon, utan skillnad mot klozapin [21].

Prediktorer och osäkerhet i underlaget. Högre utgångsvikt och manligt kön förutsade större glukosstegring, och symtomförbättring följde med viktuppgång [20]. Tilliten till jämförelserna är låg: evidensens säkerhet var låg eller mycket låg för 86 procent av glukosjämförelserna, och studierna varade 2-13 veckor (median 6), så effekten av långtidsbehandling belyses inte [20]. Artikelförfattarna understryker att valet av preparat ska göras individuellt, eftersom klozapin och olanzapin hör till de mest effektiva preparaten [20]. Glukosregleringen är dessutom nedsatt hos många med psykossjukdom redan före antipsykotisk behandling [20], se stress och psykisk ohälsa som riskfaktor.

Produktresumé. För Zyprexa (olanzapin) anges förhöjd glukosnivå som vanlig biverkan och utveckling eller försämring av diabetes, ibland med ketoacidos eller koma, som mindre vanlig, med några dödsfall. Rekommenderad uppföljning är blodglukos vid start, efter 12 veckor och därefter årligen, och vikt vid start, efter 4, 8 och 12 veckor samt därefter kvartalsvis. Hos patienter med diabetes eller riskfaktorer rekommenderas regelbunden glukoskontroll [22].

Behandling. Metformin och receptoragonister för glukagonlik peptid 1 (GLP-1) har prövats. I en randomiserad studie på 103 patienter med prediabetes och övervikt under klozapin eller olanzapin gav liraglutid i 16 veckor normal glukostolerans hos 63,8 mot 16,0 procent på placebo och viktminskning på 5,3 kg [23]. I en nätverksmetaanalys av 95 studier med kroppsvikt som primärt utfall var semaglutid (-10,98 kg, 3 studier), liraglutid (-5,43 kg, 2 studier), topiramat (-3,95 kg, 5 studier) och metformin (-3,86 kg, 16 studier) mest effektiva mot antipsykotikarelaterad viktuppgång, med måttlig säkerhet i evidensen [24]. Underlaget för semaglutid och liraglutid vilar alltså på få studier och gäller vikt, inte glukos. Se även läkemedelsutlöst viktuppgång, antipsykotika och psykossjukdomar och schizofreni.

Kalcineurinhämmare och mTOR-hämmare

Takrolimus och ciklosporin. I en metaanalys av 56 publikationer förekom nytillkommen diabetes hos 13,4 procent efter solid organtransplantation, med högre frekvens på takrolimus än ciklosporin (16,6 jämfört med 9,8 procent). I 16 randomiserade jämförelser var insulinkrävande diabetes vanligare på takrolimus (10,4 jämfört med 4,5 procent) [25]. Webster m.fl. sammanställde 30 studier (4 102 njurtransplanterade): takrolimus gav RR 1,86 (1,11-3,09) för insulinkrävande diabetes vid ett år, men också mindre avstötning och förlust av transplantat. Per 100 patienter som fick takrolimus i stället för ciklosporin det första året undveks 12 avstötningar och 2 transplantatförluster, medan fem fler utvecklade insulinkrävande diabetes. Överskottet av diabetes ökade med takrolimuskoncentrationen (P = 0,003) [26].

Produktresumén för Advagraf (takrolimus) anger att diabetes mellitus och hyperglykemiska tillstånd förekommer hos mer än 10 procent [27].

Sirolimus och everolimus. Hyperglykemi hör till de vanligaste biverkningarna av sirolimus (Rapamune), och i en studie där patienter byttes från takrolimus till sirolimus fick fler nydebuterad diabetes (18,3 jämfört med 5,6 procent, utan korrigering för multipla jämförelser) [28]. Everolimus (Afinitor) ger hyperglykemi som mycket vanlig och diabetes som vanlig biverkning. Produktresumén rekommenderar fasteglukos före behandling och därefter regelbundet, tätare vid samtidig behandling med andra diabetogena läkemedel [44].

Åtgärder. Sena byten av immunsuppression kan lindra posttransplantationsdiabetes (PTDM), men nyttan för glukoskontrollen måste vägas mot långsiktiga risker för transplantatet [29]. Konsensus 2024 beskriver några alternativ: i en randomiserad studie på 128 njurtransplanterade med hög PTDM-risk gav takrolimus med bibehållen steroid bäst balans mellan diabetes och avstötning, byte från takrolimus till ciklosporin förbättrade glykemin i en randomiserad studie med 87 patienter utan ökad avstötning, belatacept är ett acceptabelt alternativ hos patienter med låg immunologisk risk, och kombinationen av kalcineurinhämmare och mTOR-hämmare gav inte signifikant mer PTDM än kalcineurinhämmare med antiproliferativt medel (RR 1,16, 0,97-1,38, 13 studier) [29]. Fördjupning finns i diabetes efter transplantation, immunsuppressiv behandling och njurtransplantation.

Immuncheckpointhämmare

Här skiljer sig mekanismen: läkemedlet orsakar sällan men allvarligt en autoimmun insulinbristdiabetes som liknar fulminant typ 1-diabetes.

Särdrag. HbA1c är ofta måttligt förhöjt trots uttalad hyperglykemi eftersom förloppet är snabbt. Diabetesautoantikroppar saknas hos 47-60 procent av patienterna, så frånvaro utesluter inte diagnosen [31, 32]. Diabetes har nästan uteslutande beskrivits vid blockad av PD-1/PD-L1 (87 av 91 fall, 96 procent). Enbart tre fall sågs under anti-CTLA-4 som monoterapi, och alla var förbehandlade [31], och den franska vägledningen anger att diabetes inte rapporterats med anti-CTLA-4 [33]. Diabetesen är i regel bestående, och publicerade data om remission efter utsatt immunterapi saknas [33].

Handläggning (efter den franska endokrinologföreningens vägledning, riktlinjen från American Society of Clinical Oncology [ASCO] och produktresumén) [33, 34, 35]:

• Vid törst, polyuri, viktnedgång eller symtom på ketoacidos hos patient på anti-PD-1 eller anti-PD-L1: mät glukos omedelbart och HbA1c vid patologiskt värde. Analysera antikroppar mot glutamatsyradekarboxylas (GAD) i första hand, därefter mot insulinomassocierat antigen 2 (IA-2) och zinktransportör 8 (ZnT8). Bildundersökning av pankreas rekommenderas inte vid diagnos [33].
• Behandla ketoacidos enligt vanligt protokoll (diabetesketoacidos). Starta flerdosinsulin snarast. Målet är HbA1c under 8,0 procent. Kortikosteroid är inte indicerad eftersom effekt saknas [33]. Se fulminant typ 1-diabetes och autoimmunitet vid typ 1-diabetes.
• Pembrolizumab (Keytruda) skjuts upp vid typ 1-diabetes med grad 3 eller högre hyperglykemi eller ketoacidos tills metabol kontroll uppnåtts [35]. Den franska vägledningen anser inte att diabetes är en kontraindikation mot fortsatt behandling och att den vid svåra fall kan skjutas upp några dagar [33]. ASCO rekommenderar permanent utsättning vid grad 4-toxicitet förutom endokrinopatier som kontrolleras med hormonbehandling [34].
• Patienter bör utbildas om första tecknen på diabetes och ketoacidos. Vid redan känd diabetes under anti-PD-1 eller anti-PD-L1 föreslås tätare egenmätning [33]. Nyttan av rutinmässig glukosmätning före varje cykel är omdiskuterad: de Filette m.fl. förordar det, men refererar en retrospektiv analys som inte funnit att fasteglukos förutsäger insjuknandet [31].
• Graderingen av hyperglykemi enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) finns i kalkylatorn för endokrina immunrelaterade biverkningar. Bakgrund i principer för cancerimmunterapi.

Hivläkemedel

Proteashämmare. I en femårig kohort om 221 patienter var behandling med proteashämmare oberoende kopplad till hyperglykemi (justerad IRR 5,0, 95 % KI 1,3-19,4) [37]. Produktresumén för lopinavir/ritonavir (Kaletra) anger blodglukosrubbningar inklusive diabetes mellitus som vanlig biverkning, och hänvisar till etablerade riktlinjer för uppföljning av glukos och lipider [42]. Mekanismen är insulinresistens, bland annat via hämmad transport över glukostransportör 4 (GLUT4) [1].

Nukleosidanaloger. I D:A:D-kohorten (33 389 patienter, 744 diabetesfall, 5,72 per 1 000 personår) var det inte proteashämmare utan exponering för stavudin, zidovudin och didanosin som hade starkast samband med diabetes, och sambandet kvarstod efter justering för lipodystrofi, vilket tolkades som direkt mitokondriell toxicitet [38]. Preparaten ingår inte i förstahandsregimerna i riktlinjen från European AIDS Clinical Society (EACS) [41].

Integrashämmare. I NA-ACCORD (22 884 personer) var risken för diabetes jämfört med start med icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) HR 1,17 (0,92-1,48) för integrashämmare och 1,27 (1,07-1,51) för proteashämmare, och sambandet för integrashämmare försvann när viktuppgången efter 12 månader beaktades (HR 1,03) [39]. I en studie av byte hos redan behandlade i USA och Kanada gav byte från proteashämmare till integrashämmare HR 1,38 (1,06-1,80) för diabetes, störst under de två första åren (HR 1,67, 1,21-2,30), medan byte från NNRTI inte gav ökad risk (HR 1,10, 0,87-1,39) [40].

Riktlinje. EACS version 13.0 förstärker regelbunden uppföljning av glukos och HbA1c, noterar att regimer med antiretroviral behandling (ART) kan påverka glykemin, anger metformin som förstahandsval och framhåller med försiktighet ett möjligt samband mellan andra generationens integrashämmare och försämrad glykemisk kontroll i väntan på mer data [41]. Förstahandsregimerna för vuxna med hiv-1 är tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) eller tenofoviralafenamid (TAF) tillsammans med lamivudin eller emtricitabin (XTC) och dolutegravir, bictegravir eller doravirin, eller tvåläkemedelsregimen XTC plus dolutegravir [41]. Proteashämmare ingår inte bland dem, och tolkningen blir att risken för proteashämmarrelaterad hyperglykemi numera främst berör tidigare behandlade. Se antiretroviral behandling vid hiv och hivinfektion.

Cancerläkemedel och hormonbehandlingar

I Piqray-studierna förutsade utgångsvärdet risken: prediabetes, diabetes, högt BMI eller hög ålder gav mer hyperglykemi [43]. Optimering av glukoskontrollen före start är därför en del av förberedelsen. Vid avancerad cancer föreslår Jain och Lai liberalare glukosmål (till exempel HbA1c under 8 procent), insulin vid okontrollerad hyperglykemi och försiktighet med hämmare av natrium-glukoskotransportör 2 (SGLT2; risk för euglykemisk ketoacidos), sulfonylurea (oregelbundet födointag) och GLP-1-receptoragonister (aptitnedsättning och viktminskning) [1].

Behandlingen med alpelisib justeras enbart efter fasteglukos (plasma eller blod). Insulin i 1-2 dagar kan användas vid uttalad stegring men behövs enligt produktresumén inte i de flesta fall, eftersom alpelisib har kort halveringstid och glukosvärdena normaliseras efter uppehåll [43].

Samråd med diabetolog eller läkare med erfarenhet av hyperglykemi ska alltid ske vid diabetes, och rekommenderas vid prediabetes, fasteglukos över 13,9 mmol/L, BMI 30 eller högre eller ålder 75 år eller äldre [43].

För pasireotid gäller att glukossänkande behandling startas eller justeras enligt etablerade riktlinjer, att dosen sänks eller behandlingen avbryts om hyperglykemin förblir okontrollerad trots behandling, och att ketoacidos kan förekomma även utan tidigare diabetes. Vid HbA1c över 8 procent under pågående antidiabetisk behandling intensifieras diabeteshandläggningen före start och under behandlingen [45].

Övriga läkemedel

• Fluorokinoloner. Hos diabetespatienter gav levofloxacin, ciprofloxacin och moxifloxacin högre risk för allvarlig dysglykemi än makrolider: för hyperglykemi AOR 1,75 (1,12-2,73), 1,87 (1,20-2,93) respektive 2,48 (1,50-4,12), och risken för hypoglykemi var också ökad [46]. Konsekvensen är att glukos följs vid pågående behandling hos patient med diabetes och att dysglykemi övervägs vid oväntad glukosförändring.
• Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Produktresuméerna för pegfilgrastim (Neulasta) och filgrastim (Zarzio) anger inte hyperglykemi som biverkning, och ett samband mellan G-CSF och hyperglykemi är inte belagt [48, 49]. Glukosstegring hos cancerpatienter som får G-CSF utreds därför i första hand utifrån samtidig cytostatika, glukokortikoid och grundsjukdom.
• Teprotumumab (hämmare av insulinlik tillväxtfaktor 1, IGF-1, vid Graves orbitopati). I en placebokontrollerad studie var hyperglykemi en rapporterad biverkan hos 8 procent, och 63 procent av patienterna hade diabetes sedan tidigare. I en observationsstudie steg HbA1c i genomsnitt 0,5 procentenheter efter tre månader, och 52 procent fick hyperglykemi [1]. Någon riktlinje finns inte. Förslaget är att HbA1c och fasteglukos kontrolleras före start, att HbA1c optimeras till under 7 procent hos personer med diabetes och att HbA1c kontrolleras om inom 12 veckor [1].
• Sympatomimetika och andra ämnen. Produktresumén för insulin glargin (Lantus) anger kortikosteroider, diuretika, sympatomimetika (till exempel salbutamol och terbutalin), sköldkörtelhormon, atypiska antipsykotika (klozapin, olanzapin), proteashämmare, danazol, diazoxid, glukagon, isoniazid, östrogener och gestagener, fenotiazinderivat och tillväxthormon bland ämnen som minskar insulinets blodglukossänkande effekt [55].
• Andra läkemedel i översikterna. Översikter nämner dessutom bland annat fenytoin, pentamidin, diazoxid, interferon alfa, tillväxthormon och östrogenrika p-piller som möjliga orsaker [1, 4]. Underlaget är huvudsakligen fallrapporter och farmakovigilans, och farmakovigilanssignaler har även setts för flera substanser utan känd biologisk mekanism, vilket kräver bekräftelse [2].

Dos- och exponeringsberoende

Hur man värderar nytta mot risk

Fem frågor bestämmer beslutet:

1. Hur stark är indikationen? Statin vid etablerad kardiovaskulär sjukdom, antiretroviral behandling, immunsuppression efter transplantation och onkologisk behandling har stark indikation och sätts sällan ut på grund av glukos.
2. Hur stor är den absoluta risken jämfört med nyttan? Statiner: en extra diabetesdiagnos per 255 behandlade i 4 år [9], och vid intensiv jämfört med måttlig dos 2,0 extra diabetesfall mot 6,5 färre kardiovaskulära händelser per 1 000 patientår [10]. Takrolimus i stället för ciklosporin: fem fler med insulinkrävande diabetes men tolv färre avstötningar och två färre transplantatförluster per 100 patienter [26]. Antipsykotika: effektivast är samtidigt mest metabolt belastande, och i populationsstudier har behandling med framför allt klozapin kopplats till lägre total- och hjärtdödlighet än ingen behandling [20].
3. Finns alternativ med lägre risk? Hypertoni (ACE-hämmare, ARB eller kalciumflödeshämmare [14]), antipsykotika (aripiprazol, lurasidon, ziprasidon [20]), statin (lägre potens eller dos vid marginell nytta [1]).
4. Vem är patienten? Prediabetes, hög ålder, hög vikt, manligt kön (antipsykotika [20]), hereditet och tidigare nedsatt glukostolerans höjer risken [1]. Hos personer med utgångsvärden nära diagnosgränsen uppkommer huvuddelen av statinrelaterade diagnoser [8].
5. Kan hyperglykemin hanteras utan att läkemedlet ändras? Det är oftast rätt strategi när indikationen är stark [1].

flowchart TD
A["Hyperglykemi eller försämrad<br>glukoskontroll under<br>läkemedelsbehandling"] --> B["Tecken på akut insulinbrist<br>ketoacidos, uttalad törst<br>eller viktnedgång?"]
B -->|Ja| C["Akut handläggning<br>insulin och vätska<br>Fråga efter checkpointhämmare<br>pasireotid eller alpelisib"]
B -->|Nej| D["Bekräfta diabetes<br>HbA1c, fasteglukos<br>eller OGTT<br>Mät även efter måltid"]
D --> E["Tidssamband och dosberoende<br>med läkemedel<br>Annan förklaring utesluten?"]
E -->|Osannolikt| F["Utred som vanlig<br>diabetes"]
E -->|Troligt| G["Är läkemedlet nödvändigt<br>för grundsjukdomen?"]
G -->|Nej| H["Sätt ut eller byt till<br>alternativ med lägre risk"]
G -->|Ja| I["Finns alternativ eller<br>lägre dos med<br>jämförbar nytta?"]
I -->|Ja| J["Byt eller sänk dosen<br>i samråd med<br>förskrivande specialist"]
I -->|Nej| K["Fortsätt läkemedlet och<br>behandla hyperglykemin<br>Vid uttalad hyperglykemi<br>följs produktresuméns<br>regler om uppehåll<br>eller dosminskning"]
J --> L["Följ upp glukos och HbA1c<br>Trappa ned antidiabetika<br>när läkemedlet minskas"]
K --> L
H --> L

Figur: Beslutsgång vid misstänkt läkemedelsutlöst hyperglykemi. Utgår från översikter och produktresuméer [1, 33, 43, 45].

Uppföljning

Regelbunden glukoskontroll under de första månaderna är viktigast för läkemedel med snabb debut (alpelisib, pasireotid, checkpointhämmare, glukokortikoider) och mest sparsam för statiner, där en tidig kontroll inte ger informativ jämförelse [8, 43, 45]. Se även typ 2-diabetes i primärvården.

Behandling av läkemedelsutlöst hyperglykemi

Allmän regel: den dominerande mekanismen styr valet, och insulin är ofta det mest flexibla när glukosnivåerna varierar med läkemedelsdosen. Kunskapsläget bygger i huvudsak på översikter och konsensus [1, 29].

Glukossänkande läkemedel: dos och justering vid nedsatt njur- eller leverfunktion. Metformin är förstahandsval för flera av utlösarna ovan, men njurfunktionen avgör om och hur det kan ges.

Metformin är dessutom kontraindicerat vid akut metabol acidos, vid tillstånd som akut kan försämra njurfunktionen (uttorkning, svår infektion, chock, intravaskulär jodkontrast), vid vävnadshypoxi (hjärt- eller andningssvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt) och vid akut alkoholintoxikation [53]. Uttorkning, infektion och nedsatt oralt intag förekommer ofta under cancerbehandling och efter transplantation, och metformin tas då tillfälligt bort. Njurdosering av andra läkemedel beskrivs i läkemedelsdosering vid njursvikt.

Insulin vid glukokortikoidbehandling. Doserna gäller initial dosering och justeras efter glukosvärden. Praktiska scheman på vårdavdelning finns i insulinbehandling på vårdavdelning.

Hämmare av natrium-glukoskotransportör 2 (SGLT2). Sällsynta fall av ketoacidos har rapporterats vid behandling med SGLT2-hämmare, i flera fall med endast måttligt förhöjt glukos (under 14 mmol/L). Ketoacidos ska bedömas vid illamående, kräkningar, buksmärta, törst, andnöd, förvirring eller ovanlig trötthet oavsett glukosvärde. Behandlingen avbryts vid sjukhusvård för större kirurgi eller akut allvarlig sjukdom. Högre risk finns vid låg betacellsreserv, begränsat födointag, uttorkning, minskad insulindos och akut sjukdom [54]. Genitala infektioner är de vanligaste biverkningarna [54]. Vid cancer och hos immunsupprimerade används dapagliflozin och övriga preparat i klassen därför restriktivt [1].

Övergripande behandling av nytillkommen typ 2-diabetes finns i första linjens läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes och insulinbehandling vid typ 2-diabetes. Hyperglykemin går ofta tillbaka efter utsättning av läkemedlet, till exempel återgick fasteglukos till startvärdet hos 95 procent efter utsättning av alpelisib [43], men inte vid immunterapirelaterad diabetes [33]. Remissionskriterier finns i remission av typ 2-diabetes. Hos äldre och sköra anpassas mål och läkemedel enligt diabetes hos äldre och sköra.

Särskilda situationer

• Redan känd diabetes. Läkemedlen försämrar glukoskontrollen: statiner gav RR 1,10-1,24 för försämrad glykemi [8], inhalerade glukokortikoider gav RR 1,34 för progression till insulin [7], och betablockerare skiljer sig i HbA1c-effekt (GEMINI) [19]. Gör en plan för tätare mätning och dosanpassning innan behandlingen startar.
• Transplantation. Valet av glukossänkande läkemedel hos transplanterade beskrivs i PTDM-konsensus [29] och i artikeln om diabetes efter transplantation. Se även njurtransplantation.
• Cancer. Mål och metod anpassas till prognos och aptit; insulin är ofta det säkraste alternativet vid snabb hyperglykemi [1].
• Psykisk sjukdom. Preparatval och byte sker i samråd med psykiater. Viktuppgång och hyperglykemi bör åtgärdas tidigt eftersom de kan leda till bristande följsamhet [1], och uppföljning av glukos och vikt följer produktresumén [22].
• Hög ålder. De relativa effekterna av statiner var likartade i olika undergrupper [8], men diabetesrisken var störst i studier med äldre deltagare [9]. Atenolol och hög ålder förstärkte betablockerarrisken [15].
• Graviditet och förlossningsplanering. Antenatala kortikosteroider (till exempel betametason) vid hotande förtidsbörd försämrar glukoskontrollen hos gravida med graviditetsdiabetes. Hyperglykemi uppstår efter 9-16 timmar, kulminerar under 24-72 timmar och kan hålla i sig upp till 5 dagar. Bland dem som redan använde insulin behövde 67-88 procent höja dosen (genomsnittlig ökning 47-91 procent), och bland dem som behandlades med kost eller perorala läkemedel startade 13-91 procent insulin. Evidensen är heterogen och huvudsakligen observationell [52]. Betamimetika (salbutamol, terbutalin) anges i insulinets produktresumé bland ämnen som minskar insulinets effekt [55]. Se graviditetsdiabetes och typ 1- och typ 2-diabetes under graviditet.
• Barn och ungdomar. Asparaginas (Spectrila) vid akut lymfatisk leukemi ger mycket vanligen hyperglykemi, som oftast är övergående. Ketoacidos är sällsynt, samtidig kortikosteroid bidrar, och glukos i serum och urin ska följas regelbundet [56]. Olanzapin rekommenderas inte under 18 år, och viktuppgång samt lipid- och prolaktinförändringar är större hos ungdomar än hos vuxna [22]. Säkerhet och effekt av takrolimus (Advagraf) hos personer under 18 år är inte fastställda [27].
• Nedsatt njur- eller leverfunktion. Metformin är kontraindicerat vid eGFR under 30 mL/min och vid leversvikt, och dosen begränsas vid eGFR 30-59 (tabell ovan) [53]. Insulinbehovet kan minska vid nedsatt njur- eller leverfunktion, vilket ökar risken för hypoglykemi när insulin ges för läkemedelsutlöst hyperglykemi [55]. Hos äldre med nedsatt njurfunktion kan insulinbehovet minska successivt [55].

Omstridda punkter och kunskapsluckor

• Orsak och samband. Statinernas genetiska stöd (HMGCR-varianter) talar för en målmekanism, men storleken i det enskilda fallet är liten och HbA1c-ökningen genomsnittligen 0,06-0,08 procentenheter [8, 11].
• Är tiazidassocierad diabetes ofarlig? ALLHAT-uppföljningen pekar mot mindre prognostisk betydelse, men data är post hoc [17]. Samtidigt visar randomiserade studier ändå en reell glukosstegring [14, 16].
• Antipsykotika: effekt och metabolism hänger ihop. Symtomförbättring följde med viktuppgång, och författarna kunde inte avgöra om det är en intrinsisk koppling eller beror på följsamhet [20].
• Rutinmässig glukosmätning vid checkpointhämmare. Rekommendationerna går isär. Franska vägledningen förordar utbildning och mätning vid symtom, och de Filette föreslår mätning före varje dos [31, 33].
• Integrashämmare. Sambandet verkar medieras av viktuppgång i ART-naiva men kvarstår efter byte från proteashämmare oberoende av vikt, och EACS uttrycker sig försiktigt [39, 40, 41].
• G-CSF. Ingen belagd koppling (se ovan).
• Konsensus är ofta lågkvalitativ. ASCO bygger på 175 studier men rekommendationerna vilar huvudsakligen på expertkonsensus, och JBDS-riktlinjen och steroidöversikten saknar randomiserat underlag för glukosmål [5, 6, 34].

Svensk tillgänglighet

Uppgifterna om dosering, uppföljning och frekvenser ovan kommer från produktresuméer godkända av EMA och från FASS (atorvastatin). Eftersom produktresuméer revideras ofta bör aktuell version kontrolleras i FASS. Tillgänglighet och subvention för enskilda preparat ändras ofta; kontrollera aktuell status hos TLV och Läkemedelsverket. Något samlat svenskt nationellt vårdprogram för läkemedelsutlöst hyperglykemi har inte kunnat identifieras. Handläggning följer därför produktresumé, regionala riktlinjer och de internationella dokument som redovisas här. Bakgrund om andra orsaker till diabetes finns i sekundär diabetes, och subtypsindelning som kan hjälpa till att identifiera läkemedelsutlösta fall beskrivs i diabetessubtyper enligt ANDIS.

Källor

1. Jain AB, Lai V. Medication-Induced Hyperglycemia and Diabetes Mellitus: A Review of Current Literature and Practical Management Strategies. Diabetes Therapy 2024. PMID: 39085746
2. Heurtebize MA, Faillie JL. Drug-induced hyperglycemia and diabetes. Therapie 2024. PMID: 37985310
3. Fève B, Scheen AJ. When therapeutic drugs lead to diabetes. Diabetologia 2022. PMID: 35244742
4. Fathallah N, Slim R, Larif S m.fl. Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Safety 2015. PMID: 26370106
5. Roberts A, James J, Dhatariya K m.fl. Management of hyperglycaemia and steroid (glucocorticoid) therapy: a guideline from the Joint British Diabetes Societies (JBDS) for Inpatient Care group. Diabetic Medicine 2018. PMID: 30152586
6. Aberer F, Hochfellner DA, Sourij H, Mader JK. A Practical Guide for the Management of Steroid Induced Hyperglycaemia in the Hospital. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 34065762
7. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. American Journal of Medicine 2010. PMID: 20870201
8. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Effects of statin therapy on diagnoses of new-onset diabetes and worsening glycaemia in large-scale randomised blinded statin trials: an individual participant data meta-analysis. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024. PMID: 38554713
9. Sattar N, Preiss D, Murray HM m.fl. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010. PMID: 20167359
10. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P m.fl. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011. PMID: 21693744
11. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB m.fl. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015. PMID: 25262344
12. Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P m.fl. Niacin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 2016. PMID: 26370223
13. Atorvastatin, filmdragerad tablett. Produktresumé (FASS, Sverige), avsnitt 4.4 och 4.8.
14. Nazarzadeh M, Bidel Z, Canoy D m.fl. Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis. Lancet 2021. PMID: 34774144
15. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. American Journal of Cardiology 2007. PMID: 17920367
16. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA m.fl. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from ALLHAT. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 17101936
17. Barzilay JI, Davis BR, Pressel SL m.fl. Long-term effects of incident diabetes mellitus on cardiovascular outcomes in people treated for hypertension: the ALLHAT Diabetes Extension Study. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 2012. PMID: 22396585
18. Zillich AJ, Garg J, Basu S, Bakris GL, Carter BL. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006. PMID: 16801488
19. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE m.fl. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial (GEMINI). JAMA 2004. PMID: 15536109
20. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L m.fl. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2020. PMID: 31860457
21. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S m.fl. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research 2010. PMID: 20692814
22. Zyprexa (olanzapin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
23. Larsen JR, Vedtofte L, Jakobsen MSL m.fl. Effect of Liraglutide Treatment on Prediabetes and Overweight or Obesity in Clozapine- or Olanzapine-Treated Patients With Schizophrenia Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2017. PMID: 28601891
24. Stogios N m.fl. Pharmacological Interventions for Weight Reduction in Patients With Schizophrenia Treated With Antipsychotics: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Psychiatry 2026. PMID: 42418179
25. Heisel O, Heisel R, Balshaw R, Keown P. New onset diabetes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Transplantation 2004. PMID: 15023151
26. Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ 2005. PMID: 16157605
27. Advagraf (takrolimus). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.8.
28. Rapamune (sirolimus). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.8 och 5.1.
29. Sharif A, Chakkera H, de Vries APJ m.fl. International consensus on post-transplantation diabetes mellitus. Nephrology Dialysis Transplantation 2024. PMID: 38171510
30. Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL m.fl. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors. Diabetes 2018. PMID: 29937434
31. de Filette JMK, Pen JJ, Decoster L m.fl. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. European Journal of Endocrinology 2019. PMID: 31330498
32. Wu L, Tsang V, Menzies AM m.fl. Risk Factors and Characteristics of Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus (CIADM): A Systematic Review and Delineation From Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2023. PMID: 37220262
33. Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F m.fl. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocrine-Related Cancer 2019. PMID: 30400055
34. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021. PMID: 34724392
35. Keytruda (pembrolizumab). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8.
36. Opdivo (nivolumab). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
37. Tsiodras S, Mantzoros C, Hammer S, Samore M. Effects of protease inhibitors on hyperglycemia, hyperlipidemia, and lipodystrophy: a 5-year cohort study. Archives of Internal Medicine 2000. PMID: 10888979
38. De Wit S, Sabin CA, Weber R m.fl. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV-infected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008. PMID: 18268071
39. Rebeiro PF, Jenkins CA, Bian A m.fl. Risk of Incident Diabetes Mellitus, Weight Gain, and Their Relationships With Integrase Inhibitor-Based Initial Antiretroviral Therapy Among Persons With Human Immunodeficiency Virus in the United States and Canada. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 32936919
40. Hwang YJ, Lesko CR, Brown TT m.fl. Incident diabetes after switching to integrase strand transfer inhibitors in people with HIV in the USA and Canada: a cohort study. Lancet HIV 2026. PMID: 41911940
41. Ambrosioni J, Levi LI, Alagaratnam J m.fl. Major revision version 13.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2025. HIV Medicine 2026. PMID: 41088922
42. Kaletra (lopinavir/ritonavir). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
43. Piqray (alpelisib). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8.
44. Afinitor (everolimus). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
45. Signifor (pasireotid). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
46. Chou HW, Wang JL, Chang CH m.fl. Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan. Clinical Infectious Diseases 2013. PMID: 23948133
47. Keating NL, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute 2010. PMID: 19996060. Rättad version: J Natl Cancer Inst 2012. PMID: 23210129
48. Neulasta (pegfilgrastim). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
49. Zarzio (filgrastim). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.8.
50. Hong SJ, Lee YJ, Lee SJ m.fl. Treat-to-target or high-intensity statin in patients with coronary artery disease: a randomized clinical trial (LODESTAR). JAMA 2023. PMID: 36877807
51. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL m.fl. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: executive summary. Circulation 2019. PMID: 30586774
52. Katz A, Shulkin A, Jacobson S m.fl. Antenatal corticosteroids in gestational diabetes: a systematic review of glycemic response and management strategies. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42717529
53. Janumet (sitagliptin/metformin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4.
54. Forxiga (dapagliflozin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
55. Lantus (insulin glargin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2 och 4.5.
56. Spectrila (asparaginas). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.1, 4.4 och 4.8.