PCSK9-hämmare: evolokumab (Repatha) och alirokumab (Praluent)

Sammanfattning

PCSK9-hämmare med monoklonala antikroppar, evolokumab (Repatha) och alirokumab (Praluent), sänker LDL-kolesterol med omkring 50 till 60 procent ovanpå statin och ezetimib [8,15,30,31]. De ges som subkutan injektion, vanligen varannan vecka eller en gång i månaden, och ingår i trappan för lipidsänkande behandling efter statin och ezetimib. Översikten över hela läkemedelsgruppen finns i lipidsänkande läkemedel.

Effekten på kliniska händelser är visad i tre stora utfallsstudier. I FOURIER (evolokumab, 27 564 patienter med aterosklerotisk sjukdom) minskade hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död med 20 procent (HR 0,80) under 2,2 år [8]. I ODYSSEY OUTCOMES (alirokumab, 18 924 patienter 1 till 12 månader efter akut koronart syndrom) minskade det primära sammansatta effektmåttet med 15 procent (HR 0,85) under 2,8 år [15]. I VESALIUS-CV (evolokumab, 12 257 patienter med ateroskleros eller diabetes men utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke) var HR för hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller koronar död 0,75 under 4,6 år [16]. Kardiovaskulär död minskade inte i FOURIER och ODYSSEY OUTCOMES, och totalmortaliteten minskade i ODYSSEY OUTCOMES bara med nominell signifikans [8,15,30,31].

Säkerhetsprofilen är gynnsam. Det som skiljer sig från placebo är framför allt reaktioner vid injektionsstället. Studierna visar inget samband mellan mycket låga LDL-värden och kognitiv påverkan, diabetes, muskelbiverkningar eller hemorragisk stroke [8,10,12,13,14]. Humana antikroppar mot PCSK9 ger sällan neutraliserande antidrogantikroppar, vilket skiljer dem från bococizumab, en humaniserad antikropp som i studierna gav antidrogantikroppar hos en stor andel av patienterna [27,30,31].

I Sverige subventioneras Repatha och Praluent efter TLV:s beslut 2023 vid aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med kvarstående LDL-kolesterol på minst 1,8 mmol/L och vid heterozygot familjär hyperkolesterolemi med minst 2,6 mmol/L, båda trots maximal tolererbar statin och ezetimib. Repatha subventioneras dessutom vid homozygot familjär hyperkolesterolemi och vid diabetes med hög kardiovaskulär risk och LDL minst 2,6 mmol/L [32,33]. Behandlingen sätts in av specialist, och stabila patienter kan följas och få fortsatt förskrivning i primärvården [34]. Region Stockholms läkemedelskommitté bedömer de två preparaten som medicinskt likvärdiga [34]. Direkta randomiserade jämförelser mellan evolokumab och alirokumab saknas [33,34].

Bakgrund och plats i behandlingen

LDL-kolesterol är en orsak till ateroskleros, och den kliniska nyttan av en sänkning följer i stort sett den absoluta sänkningen oavsett hur den uppnås [4]. I en metaanalys av 26 statinstudier minskade varje sänkning av LDL-kolesterol med 1 mmol/L risken för större kärlhändelser med omkring 22 procent [5]. FOURIER och ODYSSEY OUTCOMES visade att en ytterligare LDL-sänkning ovanpå statinbehandling ger färre kärlhändelser, även när utgångsvärdet bara är måttligt förhöjt [8,15].

ESC/EAS-riktlinjerna anger sedan 2019 att patienter med mycket hög risk bör nå LDL-kolesterol under 1,4 mmol/L (55 mg/dL) och minst 50 procents sänkning från utgångsvärdet. Målet för hög risk är under 1,8 mmol/L. Målen är oförändrade i 2025 års fokuserade uppdatering [1,2]. Den amerikanska riktlinjen från 2026 anger också under 55 mg/dL som mål vid mycket hög risk i sekundärprevention och rekommenderar att en PCSK9-hämmande antikropp läggs till när målen inte nås på maximalt tolererad statin [3]. ESC/EAS 2019 rekommenderar PCSK9-hämmare i sekundärprevention när målet inte nås på maximalt tolererad statin och ezetimib [2].

Det stegvisa tillvägagångssättet (statin, ezetimib, PCSK9-hämmare) kan enligt ESC ta upp till 12 veckor efter en hjärtinfarkt, den period då risken är högst. Uppdateringen 2025 rekommenderar därför att behandlingen intensifieras under vårdtiden vid akut koronart syndrom hos patienter som redan har lipidsänkande behandling (klass I, nivå C) och att högintensiv statin plus ezetimib övervägs från start hos obehandlade som inte väntas nå målet med enbart statin (klass IIa, nivå B) [1]. Hur detta förhåller sig till PCSK9-hämmare redan under vårdtiden beskrivs under evidensavsnittet nedan. Grunderna i diagnostik och utredning finns i hyperkolesterolemi, utredning och behandling och kardiovaskulär riskskattning och primärprevention.

flowchart TD
A["Aterosklerotisk sjukdom eller hög risk,<br>LDL över mål"] --> B["Högsta tolererade dos<br>av statin"]
B --> C["Tillägg av ezetimib 10 mg"]
C --> D["LDL fortfarande över mål efter 4 till 8 veckor"]
D --> E["Kontrollera följsamhet,<br>sekundära orsaker och interaktioner"]
E --> F["PCSK9-hämmare:<br>evolokumab eller alirokumab"]
B --> G["Statinintolerans:<br>ezetimib, bempedoinsyra eller PCSK9-hämmare"]
G --> F

Verkningsmekanism

PCSK9 (proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9) bildas framför allt i levern och utsöndras till blodet. Proteinet binder LDL-receptorn på hepatocytens yta och främjar att receptorn bryts ned, vilket ger färre receptorer och högre LDL-kolesterol i plasma [31]. Genetiken pekar åt båda hållen. Mutationer med ökad funktion i PCSK9 orsakar autosomalt dominant hyperkolesterolemi [6]. I Atherosclerosis Risk in Communities-studien hade 2,6 procent av de svarta deltagarna nonsensmutationer i PCSK9, med 28 procent lägre LDL-kolesterol och 88 procent lägre risk för koronar händelse (HR 0,11) under 15 år. Hos 3,2 procent av de vita deltagarna gav en sekvensvariant 15 procent lägre LDL-kolesterol och 47 procent lägre risk (HR 0,50) [7]. Observationerna talar för att en livslång, måttlig sänkning av LDL via PCSK9 ger en betydligt större riskreduktion än några års behandling, vilket stämmer med att nyttan beror på både nivå och tid [4,7].

Evolokumab är en human monoklonal IgG2-antikropp och alirokumab en human monoklonal IgG1-antikropp. Båda binder fritt PCSK9 i plasma med hög specificitet och hindrar bindningen till receptorn. Receptorn återvinns då till cellytan i stället för att brytas ned, och leverns upptag av LDL ökar [30,31]. Statiner höjer PCSK9-nivåerna, vilket ökar antikroppens clearance (se avsnittet om interaktioner) [30,31]. Antikropparna sänker även Lp(a), apolipoprotein B och non-HDL-kolesterol, och sänkningen av Lp(a) är omkring 20 till 30 procent med båda preparaten [30,31]. Om sänkningen av Lp(a) i sig ger klinisk nytta är inte prövat i en egen utfallsstudie (se Lp(a), analys och klinisk betydelse).

flowchart TD
A["PCSK9 bildas i hepatocyten<br>och utsöndras till blodet"] --> B["PCSK9 binder LDL-receptorn<br>på hepatocytens yta"]
B --> C["Receptorn bryts ned"]
C --> D["Färre LDL-receptorer,<br>högre LDL-kolesterol i plasma"]
E["Evolokumab eller alirokumab<br>binder fritt PCSK9 i plasma"] --> F["PCSK9 kan inte binda receptorn"]
F --> G["Receptorn återvinns<br>till cellytan"]
G --> H["Ökat upptag av LDL,<br>LDL-kolesterol sjunker"]

Farmakokinetiken är den av en IgG-antikropp: nedbrytning till peptider och aminosyror utan leverns läkemedelsmetabolism och utan CYP-interaktioner. Evolokumab har en effektiv halveringstid på 11 till 17 dagar [30]. Alirokumabs skenbara halveringstid är 17 till 20 dagar som monoterapi och 12 dagar vid samtidig statinbehandling [31]. Efter utsättning återgår LDL-kolesterol gradvis till utgångsvärdet (för evolokumab inom 12 veckor) och en rebound över utgångsvärdet har inte setts [30,31].

Evidens

Sänkning av LDL-kolesterol i fas 3-programmen

För evolokumab ger 140 mg varannan vecka och 420 mg en gång per månad likvärdig sänkning. I LAPLACE-2 (statinbehandlade patienter) var den genomsnittliga sänkningen jämfört med placebo 72 procent för 140 mg varannan vecka och 69 procent för månadsdosen (medelvärde vecka 10 och 12). Hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi i RUTHERFORD-2 (331 patienter) var sänkningen jämfört med placebo vid vecka 12 59,2 procent (varannan vecka) och 61,3 procent (månadsvis), och som medelvärde av vecka 10 och 12 60,2 respektive 65,6 procent [23]. Hos statinintoleranta i GAUSS-2 sänkte evolokumab LDL med omkring 38 till 39 procent mer än ezetimib [30].

För alirokumab beror sänkningen på dosen. De åtta studier som startade med 75 mg varannan vecka och upptitrerade vid behov gav före upptitrering sänkningar på 44,5 till 49,2 procent, medan de två studier som gav 150 mg varannan vecka hela tiden gav 62,6 procent vid vecka 12. Månadsdosen 300 mg (med upptitrering till 150 mg varannan vecka vid behov) gav i ODYSSEY CHOICE I en sänkning på 58,8 procent jämfört med placebo hos statinbehandlade vid vecka 24 [31].

Tidig effekt: evolokumab sänker LDL redan under första veckan med maximalt svar efter 1 till 2 veckor [30]. Alirokumabs effekt finns inom 15 dagar och är maximal efter omkring 4 veckor [31].

FOURIER (evolokumab, Sabatine NEJM 2017)

FOURIER randomiserade 27 564 patienter med aterosklerotisk sjukdom (81 procent tidigare hjärtinfarkt, 19 procent stroke, 13 procent perifer artärsjukdom) och LDL-kolesterol minst 1,8 mmol/L på statin till evolokumab eller placebo. Medianuppföljningen var 2,2 år. LDL sjönk med 59 procent, från median 2,4 till 0,78 mmol/L [8,30]. Det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, instabil angina med sjukhusvård eller revaskularisering) inträffade hos 9,8 mot 11,3 procent (HR 0,85, 95 procent KI 0,79 till 0,92). Det viktigaste sekundära effektmåttet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) inträffade hos 5,9 mot 7,4 procent (HR 0,80, 0,73 till 0,88). Hjärtinfarkt minskade med HR 0,73, stroke med 0,79 och koronar revaskularisering med 0,78, medan kardiovaskulär död (HR 1,05) och totalmortalitet (HR 1,04) var oförändrade [8,30]. Resultaten var likartade hos patienter med och utan diabetes (HR 0,83 respektive 0,87 för primärt effektmått) [10]. Skillnaden mellan kurvorna blev tydlig efter omkring fem månader och ökade därefter [30].

FOURIER-OLE och mycket låga LDL-nivåer

I den öppna förlängningen deltog 6 635 patienter, som alla fick evolokumab i median 5,0 år (längsta sammanlagda exponering 8,4 år). Medianvärdet för LDL var 30 mg/dL (0,8 mmol/L) efter 12 veckor. Patienter som hade fått evolokumab redan i FOURIER hade under förlängningen 20 procent lägre risk för hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död än de som först fick placebo (HR 0,80, 0,68 till 0,93) och 23 procent lägre risk för kardiovaskulär död (HR 0,77, 0,60 till 0,99) [11]. Jämförelsen är inte randomiserad efter den första fasen och bygger på de patienter som valde att fortsätta, så effekten av tidigt jämfört med sent insatt behandling är en hypotesgenererande observation [11,30].

Både i FOURIER och i förlängningen var lägre uppnått LDL-kolesterol förknippat med färre händelser, ner till under 0,2 mmol/L i FOURIER och under 0,5 mmol/L (20 mg/dL) i förlängningen. Inget säkerhetsutfall (allvarliga biverkningar, cancer, katarakt, hemorragisk stroke, ny diabetes, neurokognitiva eller muskulära biverkningar, icke-kardiovaskulär död) ökade med lägre LDL [9,12]. Av patienterna i FOURIER nådde 10 procent under 0,5 mmol/L vid vecka 4 [9].

ODYSSEY OUTCOMES (alirokumab, Schwartz NEJM 2018)

Studien inkluderade 18 924 patienter som haft akut koronart syndrom 1 till 12 månader tidigare och som trots högintensiv statin (eller maximalt tolererad dos) hade LDL-kolesterol minst 1,8 mmol/L, non-HDL minst 2,6 mmol/L eller apolipoprotein B minst 80 mg/dL. Alirokumab gavs som 75 mg varannan vecka och dosen titrerades blint mot LDL 0,6 till 1,3 mmol/L (25 till 50 mg/dL), vilket krävde upptitrering till 150 mg hos 27,7 procent. Genomsnittligt utgångs-LDL var 2,39 mmol/L och medianuppföljningen 2,8 år [15,31].

Det primära effektmåttet (koronar död, icke-fatal hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller instabil angina med sjukhusvård) inträffade hos 9,5 mot 11,1 procent (HR 0,85, 0,78 till 0,93). Totalmortaliteten var 3,5 mot 4,1 procent (HR 0,85, 0,73 till 0,98), men eftersom testordningen var hierarkisk betraktas fyndet som nominellt signifikant. Kardiovaskulär död (HR 0,88, 0,74 till 1,05) och koronar död (HR 0,92) skilde sig inte signifikant [15,31]. Den absoluta nyttan var större hos patienter med utgångs-LDL på minst 100 mg/dL (2,6 mmol/L) än hos dem med lägre värden [15].

VESALIUS-CV (evolokumab, Bohula NEJM 2026)

VESALIUS-CV prövade om PCSK9-hämning förebygger första kärlhändelsen. Studien inkluderade 12 257 patienter utan tidigare hjärtinfarkt eller stroke, med ateroskleros (kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller perifer artärsjukdom) eller diabetes, och med LDL-kolesterol minst 2,3 mmol/L (90 mg/dL), non-HDL minst 3,1 mmol/L eller apolipoprotein B minst 80 mg/dL. Medianåldern var 66 år, 43 procent var kvinnor, 58 procent hade diabetes och 87 procent stod på statin. Medianvärdet för utgångs-LDL var 3,2 mmol/L. Evolokumab gavs som 140 mg varannan vecka och uppföljningen var i median 4,6 år (55,1 månader enligt produktresumén) [16,30].

Det första primära effektmåttet (koronar död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke) inträffade hos 336 patienter i evolokumabgruppen (femårs-Kaplan–Meier 6,2 procent) och 443 i placebogruppen (8,0 procent), HR 0,75 (0,65 till 0,86). Det andra primära effektmåttet, som också räknar ischemidriven arteriell revaskularisering, var 13,4 mot 16,2 procent (HR 0,81, 0,73 till 0,89). Säkerhetshändelserna skilde sig inte mellan grupperna [16]. Produktresumén redovisar bland de övriga effektmåtten HR 0,64 för hjärtinfarkt (0,52 till 0,79), 0,79 för ischemisk stroke (0,62 till 1,01), 0,79 för kardiovaskulär död (0,64 till 0,98) och 0,80 för död oavsett orsak (0,70 till 0,91). De tre sista är inte markerade som formellt signifikanta [30]. I en förspecificerad delgrupp med 3 655 patienter med diabetes men utan känd betydande ateroskleros var HR för det första primära effektmåttet 0,69 (0,52 till 0,91) [17].

Studien flyttar indikationen från patienter som redan haft en infarkt eller stroke till patienter med högre risk men utan sådan händelse. Produktresumén för Repatha anger numera indikation vid etablerad eller hög risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom [30]. Praluents indikation gäller fortfarande etablerad aterosklerotisk sjukdom [31]. Studiepopulationen var till 93 procent vit [16].

Tidig behandling vid akut koronart syndrom

Flera randomiserade studier har prövat om PCSK9-hämmare bör sättas in redan under vårdtiden vid akut koronart syndrom. EVOPACS (308 patienter, evolokumab 420 mg på sjukhus) visade en LDL-sänkning på 40,7 procentenheter mer än placebo efter åtta veckor (0,79 mot 2,06 mmol/L), och 95,7 procent av de behandlade nådde under 1,8 mmol/L mot 37,6 procent med placebo. Alla fick atorvastatin 40 mg, de flesta hade inte behandlats med statin tidigare, och händelser och biverkningar var likartade [18]. I EVACS (57 patienter med NSTEMI, en enda dos evolokumab 420 mg inom 24 timmar) sjönk LDL redan första dygnet. Vid utskrivning nådde 65 procent ESC-målet under 55 mg/dL mot 24 procent med placebo [19]. EVACS är ett litet forskningsbrev och var inte designat för kliniska händelser.

AMUNDSEN (2 161 patienter med högriskinfarkt som genomgick PCI, evolokumab 140 mg varannan vecka från före PCI i ett år, öppen design) publicerades i augusti 2026. Målet LDL under 55 mg/dL och minst 50 procents sänkning nåddes av 82 procent mot 40 procent med standardbehandling vid 12 månader (OR 5,54). Medianvärdet efter sex veckor var 16 mot 56 mg/dL. Död eller oplanerad kardiovaskulär sjukhusvård inträffade hos 14,6 mot 15,4 procent (OR 0,94, 0,73 till 1,19), alltså ingen påvisbar klinisk skillnad under första året [20]. Författarna drar slutsatsen att snabb sänkning ger målnivåer men inte någon akut klinisk vinst utöver standardbehandlingen under de första tolv månaderna [20]. EVOLVE-MI, en randomiserad utfallsstudie där evolokumab ges mycket tidigt efter hjärtinfarkt, pågår med beräknad avslutning i maj 2027 [35]. Effekt på kliniska händelser av att starta PCSK9-hämmare under vårdtiden är därför ännu inte visad.

Plackregress

I GLAGOV (968 patienter med kranskärlssjukdom, evolokumab 420 mg månadsvis i 76 veckor) sänktes tidsviktat LDL till 36,6 mot 93,0 mg/dL, och procentuell ateromvolym i intravaskulärt ultraljud minskade med 0,95 procent jämfört med en ökning på 0,05 procent med placebo (skillnad −1,0 procentenhet). Regress sågs hos 64,3 mot 47,3 procent [21]. I PACMAN-AMI (300 patienter med hjärtinfarkt, alirokumab 150 mg varannan vecka i 52 veckor ovanpå rosuvastatin 20 mg) minskade ateromvolymen med 2,13 mot 0,92 procent (skillnad −1,21 procentenheter), lipidkärnebördan minskade mer och den fibrösa kapselns tjocklek ökade med 62,7 mot 33,2 µm [22]. Båda studierna visar att tillägget ger mer regress och stabilare plack än enbart statin. Sambandet mellan regress och kliniska händelser prövades inte [21,22,30].

Familjär hyperkolesterolemi

Vid heterozygot familjär hyperkolesterolemi gav evolokumab i RUTHERFORD-2 en sänkning på omkring 60 procent [23]. I ODYSSEY FH I och II (735 patienter) sänkte alirokumab 75 mg varannan vecka (upptitrerat till 150 mg vid LDL över 1,8 mmol/L vid vecka 8) LDL med 57,9 respektive 51,4 procent jämfört med placebo vid vecka 24, och effekten kvarstod till vecka 78. Målet under 1,8 mmol/L nåddes av 59,8 respektive 68,2 procent [24]. Vid homozygot familjär hyperkolesterolemi gav evolokumab 420 mg månadsvis en LDL-sänkning på 32 procent mot placebo i TESLA (49 patienter) och långtidsstudien TAUSSIG visade en bibehållen sänkning på omkring 20 till 30 procent. Sänkningen är måttlig och mindre än vid heterozygot sjukdom [30]. Alirokumab har inte indikation vid homozygot sjukdom, och i en studie på 18 barn med homozygot familjär hyperkolesterolemi var förändringen −4,1 procent med hög variabilitet [31]. Se familjär hyperkolesterolemi, diagnostik och behandling.

I HAUSER-RCT (157 barn 10 till 17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, evolokumab 420 mg månadsvis) sjönk LDL med 44,5 procent mot 6,2 procent med placebo, en skillnad på 38,3 procentenheter. Biverkningarna var likartade mellan grupperna [25]. I den öppna förlängningen på 80 veckor var den genomsnittliga sänkningen 35,2 procent vid vecka 80 [30]. Alirokumab prövades på 153 barn 8 till 17 år, där månadsdosering gav −38,2 procent mot −4,4 procent med placebo vid vecka 24 [31].

Systematisk översikt

Cochrane-översikten från 2020 omfattade 24 studier med 60 997 deltagare (18 med alirokumab, 6 med evolokumab). Jämfört med placebo minskade alirokumab kardiovaskulära händelser (OR 0,87, 0,80 till 0,94), död oavsett orsak (OR 0,83, 0,72 till 0,96), hjärtinfarkt (OR 0,86) och stroke (OR 0,73), och evolokumab minskade kardiovaskulära händelser (OR 0,84, 0,78 till 0,91), hjärtinfarkt (OR 0,72) och stroke (OR 0,79), med oförändrad totalmortalitet (OR 1,04). Evidensen mot placebo bedömdes som hög, mot aktiv behandling som låg eller mycket låg, och evidens i låg- och medelriskgrupper var minimal [26]. Översikten publicerades före VESALIUS-CV och AMUNDSEN.

Studieöversikt

Vad som inte är visat

Direkta jämförelser mellan evolokumab och alirokumab på LDL eller kliniska utfall saknas, och TLV konstaterade 2023 att det saknas tydliga jämförande data [33]. Effekt på kardiovaskulär död är inte visad i FOURIER eller ODYSSEY OUTCOMES, och totalmortalitetsfyndet i ODYSSEY OUTCOMES är nominellt [15,30,31]. Jämförelsen mot aktiv behandling (ezetimib) bygger på få och små studier [26]. Effekt hos låg- och medelriskpatienter utan etablerad sjukdom eller diabetes är inte prövad, och VESALIUS-CV innehöll nästan bara vita deltagare [16,26]. Fördelen av att sätta in behandlingen under akut koronart syndrom är ännu inte visad med kliniska utfall [20,35]. Långtidsdata över åtta år är öppna och selekterade [11,12].

Evolokumab och alirokumab jämfört

Evidensen för att hela klassen minskar kardiovaskulära händelser är stark, men de två läkemedlen har aldrig jämförts direkt. Skillnader nedan bygger på produktresuméer och respektive utfallsstudie, som hade olika populationer, utgångsvärden och design (FOURIER med fast dos, ODYSSEY OUTCOMES med titrering mot ett LDL-intervall) och därför inte kan läggas sida vid sida som effektstorlekar [30,31].

Evolokumabs fasta dos och alirokumabs möjlighet att börja lågt gör att alirokumab i praktiken kan ge lägre sänkning om man stannar på 75 mg. Åtta av tio fas 3-studier med alirokumab startade på 75 mg med upptitrering [31]. Den som stannar på 75 mg får därför en lägre sänkning än med evolokumab eller alirokumab 150 mg. Månadsdosen av alirokumab kan ges som en injektion (300 mg i 2 mL), medan evolokumab 420 mg kräver tre pennor i följd, men reaktioner vid injektionsstället var vanligare med alirokumab 300 mg månadsvis [30,31].

Antidrogantikroppar förekom oftare med alirokumab (5,5 procent) än med evolokumab (0,3 procent) i respektive program, men antikropparna mot alirokumab hade låg titer och påverkade inte effekt eller säkerhet, utom att reaktioner vid injektionsstället var vanligare hos patienter med antikroppar (7,5 mot 3,6 procent). Frekvenserna kommer från olika studieprogram och är inte direkt jämförbara [30,31]. För jämförelse hade bococizumab, en humaniserad antikropp, hög titer av antidrogantikroppar hos en stor andel och därmed avtagande LDL-sänkning, med stor spridning i effekt även hos dem utan antikroppar [27].

Region Stockholms läkemedelskommitté och NT-rådet bedömer de två läkemedlen som medicinskt likvärdiga med jämförbar kostnad [34]. Valet avgörs därför i praktiken av patientens önskemål om doseringsintervall och injektionsdon, av tillgängliga indikationer och av regional rekommendation.

Indikationer och förskrivning i Sverige

Godkända indikationer (produktresumé). Repatha är godkänt för primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) eller blandad dyslipidemi hos vuxna och hos barn från 10 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, för homozygot familjär hyperkolesterolemi från 10 år, och för vuxna med etablerad eller hög risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Praluent är godkänt för primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi hos vuxna och barn från 8 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, samt för vuxna med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. I alla fall gäller behandlingen som tillägg till kostråd, antingen i kombination med högsta tolererade statin (med eller utan andra lipidsänkande läkemedel) eller ensamt eller med andra lipidsänkande läkemedel vid statinintolerans eller kontraindikation. Sekundära orsaker till hyperlipidemi, till exempel nefrotiskt syndrom och hypotyreos, ska uteslutas före insättning [30,31].

TLV:s subvention (förmånsbegränsning). Följande gäller efter TLV:s beslut 2023-11-17 för Repatha och 2023-12-14 för Praluent. Subvention ges vid [32,33]:

Subventionen avser alltså patienter som redan fått maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib. Vid statinintolerans räknas den maximalt tolererbara statinbehandlingen. Den lägre gränsen 1,8 mmol/L vid aterosklerotisk sjukdom infördes i november (Repatha) och december (Praluent) 2023 efter att gränsen tidigare varit 2,0 mmol/L [32,33]. Läkemedlen förutsätts ges livslångt [32,33].

Regional rekommendation. Region Stockholms läkemedelskommitté (expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar, uppdaterad 21 januari 2026) anger att behandlingen ska inledas på specialistmottagning inom kardiologi, endokrinologi, neurologi eller internmedicin, att PCSK9-hämmare bör prioriteras till dem som väntas ha störst nytta (allvarlig kardiovaskulär händelse de senaste två åren, ateroskleros i flera kärlbäddar, flera hjärtinfarkter eller LDL-kolesterol minst 2,6 mmol/L) och att stabila patienter successivt remitteras till primärvården för fortsatt förskrivning. Patienten administrerar injektionen själv. Kontrollera alltid gällande regional rekommendation och aktuell förmånsbegränsning före ordination [34].

Läkemedlen ska dokumenteras med produktnamn och tillverkningssatsnummer för spårbarhet [30,31].

Dosering

Båda ges subkutant i buken, låret eller överarmen, med växling av injektionsställe, och inte i hud som är öm, röd, hård eller har blåmärken. De får inte ges intravenöst eller intramuskulärt (Repatha) och inte vid samma ställe som andra injicerbara läkemedel (Praluent). Praluent 300 mg ges som en 2 mL-penna eller som två 150 mg-injektioner i följd på olika ställen [30,31].

En missad dos av alirokumab tas så fort som möjligt, varefter ordinarie schema återupptas [31]. Läkemedlen förvaras i kylskåp (2 till 8 °C), får inte frysas, och kan förvaras i rumstemperatur upp till 25 °C: Repatha ska då användas inom en månad, Praluent inom 30 dagar [30,31]. Patienten ska få utbildning i injektionsteknik och kan själv ge läkemedlet.

Biverkningar och säkerhet

De vanligaste biverkningarna av evolokumab är nasofaryngit (7,4 procent), övre luftvägsinfektion, ryggsmärta, ledvärk, influensa och reaktioner vid injektionsstället (2,2 procent). Överkänslighet, utslag och huvudvärk är vanliga, och angioödem är sällsynt [30]. För alirokumab är lokala reaktioner vid injektionsstället (6,1 procent), tecken på övre luftvägsinfektion (2,0 procent) och klåda (1,1 procent) vanligast. Sällsynta allergiska reaktioner som överkänslighet, nummulärt eksem, urtikaria och allergisk vaskulit har rapporterats, och angioödem efter marknadsföring. Allmänna allergiska reaktioner var lika vanliga som med placebo i ODYSSEY OUTCOMES (7,9 mot 7,8 procent). Vid allergisk reaktion ska alirokumab sättas ut [31].

I de stora utfallsstudierna var biverkningsfrekvensen i övrigt jämförbar med placebo. I FOURIER fanns ingen skillnad i ny diabetes eller neurokognitiva händelser, men injektionsställereaktioner var vanligare (2,1 mot 1,6 procent) [8]. Det finns inget belägg för att LDL-sänkningen i sig ger skada: i FOURIER-OLE ökade inga säkerhetsutfall vid LDL under 0,5 mmol/L [12].

Kognition. I EBBINGHAUS (1 204 patienter, median 19 månader) skilde sig exekutiv funktion (spatial arbetsminnesstrategi) inte mellan evolokumab och placebo, och noninferiority visades [13]. I en uppföljning av 473 av dem, i median 5,1 år, var exekutiv funktion oförändrad trots median LDL 35 mg/dL [14]. För alirokumab visade en 96-veckors studie på 2 171 patienter ingen effekt på neurokognitiv funktion och neurokognitiva händelser hos 1,3 mot 1,7 procent [31].

Diabetes. Evolokumab ökade inte risken för ny diabetes (HR 1,05, 0,94 till 1,17) och påverkade inte glykemin hos patienter med diabetes, prediabetes eller normoglykemi [10]. I VESALIUS-CV gav evolokumab lägre risk även hos dem med diabetes men utan känd betydande ateroskleros [17].

Immunogenicitet. Se jämförelsen ovan. Hos evolokumab fann man bindande antikroppar hos 48 av 17 992 patienter (0,3 procent) och inga neutraliserande, och förekomsten påverkade inte farmakokinetik, effekt eller säkerhet [30]. Hos alirokumab hade 5,5 procent antikroppar i ODYSSEY OUTCOMES, huvudsakligen övergående och i låg titer [31].

Övrigt. Torrt naturgummi (latexderivat) i nålhylsan på den förfyllda sprutan med Repatha kan ge allvarliga allergiska reaktioner [30]. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion minskade evolokumabexponeringen, och noggrann övervakning kan vara motiverad. Alirokumab och evolokumab bör användas med försiktighet vid gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) eftersom de inte studerats [30,31]. Kontraindikation är överkänslighet mot substansen eller hjälpämnena [30,31].

Interaktioner

Antikropparna metaboliseras inte via CYP-enzymer och förväntas inte påverka andra läkemedel. Interaktionerna gäller i stället hur andra lipidsänkande läkemedel påverkar antikroppens clearance genom att höja PCSK9 [30,31].

Särskilda patientgrupper

Njursvikt. Ingen dosjustering krävs för evolokumab, inte heller vid gravt nedsatt njurfunktion eller dialys, trots att exponeringen minskar med 24 till 45 procent i dessa grupper. Farmakodynamik och LDL-sänkning var oförändrade [30]. För alirokumab krävs ingen dosjustering vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, och försiktighet gäller vid gravt nedsatt funktion (eGFR under 30 mL/min/1,73 m²) eftersom erfarenheten är begränsad [31]. Se kronisk njursjukdom.

Leversjukdom. Se ovan. Ingen dosjustering vid lätt (evolokumab) eller lätt till måttlig (alirokumab) nedsättning [30,31].

Äldre. Ingen dosjustering. I evolokumabprogrammet var 45,1 procent av de behandlade 65 år eller äldre och 8,6 procent 75 år eller äldre, utan påvisade skillnader i säkerhet eller effekt. För alirokumab är data över 75 år begränsade [30,31].

Graviditet och amning. Båda läkemedlen ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling. Det finns lite eller ingen information från gravida kvinnor [30,31]. Alirokumab är en IgG1-antikropp som förmodas passera placenta, och läkemedlet rekommenderas inte under amning av kolostrum. Det är okänt om evolokumab utsöndras i bröstmjölk, och ett beslut måste fattas om amningen eller behandlingen ska avbrytas [30,31]. I WHO:s biverkningsdatabas VigiBase fanns november 2023 45 rapporter om exponering under graviditet (31 evolokumab, 14 alirokumab), utan mönster av missbildningar eller en signal för spontan abort. Författarna understryker att avsaknad av signal inte är detsamma som säkerhet [28]. Vid planerad graviditet bör behandlingen omprövas.

Barn. Evolokumab är godkänt från 10 år vid heterozygot och homozygot familjär hyperkolesterolemi, alirokumab från 8 år vid heterozygot sjukdom [30,31]. Evidens: HAUSER-RCT (evolokumab) och alirokumabstudien på 153 barn [25,31].

Diabetes. Se avsnittet om biverkningar och diabetesdyslipidemi, utredning och behandling. Repatha subventioneras vid diabetes med hög risk och LDL minst 2,6 mmol/L trots statin och ezetimib [32].

Stroke och perifer artärsjukdom. Patienter med tidigare ischemisk stroke eller symtomatisk perifer artärsjukdom ingick i FOURIER (19 respektive 13 procent) och i VESALIUS-CV ingick patienter med cerebrovaskulär sjukdom och perifer artärsjukdom (10 respektive 17 procent) [16,30]. Se sekundärprevention efter stroke och perifer arteriell sjukdom.

HIV. ESC/EAS 2025 refererar en randomiserad studie på 464 personer med hiv där evolokumab sänkte LDL-kolesterol med 56,9 procent mot placebo [1].

Uppföljning

Kontrollera lipidstatus 4 till 8 veckor efter insättning eller ändrad dos. Effekten uppstår inom veckor och är maximal vid 4 veckor för alirokumab och inom 1 till 2 veckor efter dosering för evolokumab [30,31]. Jämför med individuellt mål. Se LDL-kolesterol, analys.

Om LDL inte når målet ska följsamhet, injektionsteknik, förvaring och dostid kontrolleras. Det finns inget behov av att minska statindosen när PCSK9-hämmare tillkommer. Övrigt lipidsänkande behandling fortsätter. Vid alirokumab kan dosen justeras: 75 mg kan ökas till 150 mg varannan vecka. I ODYSSEY OUTCOMES nedtitrerades patienter med två konsekutiva LDL under 0,65 mmol/L (25 mg/dL), men det är en studieregel och inget krav i klinisk praxis [31].

Mycket låga LDL-värden är i sig inget skäl att avbryta behandlingen. Någon skada är inte påvisad, och i FOURIER-OLE hängde lägre värden samman med färre händelser ner till under 0,5 mmol/L (20 mg/dL) [12]. Produktresumén påpekar dock att långtidseffekterna av beständigt mycket låga värden inte är kända [31].

Primärvården tar enligt Region Stockholm över förskrivningen när patienten är stabil, och kontrollerar då lipider på samma sätt som vid annan prevention [34]. Behandlingen förutsätts vara livslång, och LDL återgår till utgångsvärdet efter utsättning [30,31,32,33]. Se även sekundärprevention efter hjärtinfarkt och instabil kranskärlssjukdom, NSTE-AKS.

Kostnadseffektivitet

TLV bedömde 2023, med hänsyn tagen till sidoöverenskommelsen mellan regionerna och företagen, att kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) för Repatha vid aterosklerotisk sjukdom och LDL minst 1,8 mmol/L var omkring 419 900 till 501 600 kronor beroende på vilka riskkvoter som användes (QALY-vinst 0,39 till 0,42). För Praluent var motsvarande skattning omkring 430 800 kronor per QALY (0,39 vunna QALY). Vid diabetes med mycket hög risk och LDL minst 2,6 mmol/L var skattningen för Repatha 316 300 till 357 900 kronor. TLV bedömde nivåerna som rimliga för tillstånd med medelhög svårighetsgrad [32,33]. Återbäringsnivåerna i sidoöverenskommelsen är sekretessbelagda, så nettopriset är inte offentligt [33].

En amerikansk analys av ODYSSEY OUTCOMES från 2019 skattade kostnaden för tillägg av alirokumab till statin till omkring 308 000 US-dollar per QALY (listpris 14 560 US-dollar per år) och 997 000 US-dollar per QALY jämfört med statin plus ezetimib. Enligt författarna skulle priset behöva sjunka kraftigt för att alirokumab skulle vara kostnadseffektivt jämfört med ezetimib, och betydande prissänkningar hade redan skett [29].

Vanliga frågor

Kan man ta PCSK9-hämmare utan statin?

Ja, vid statinintolerans eller kontraindikation för statin är både Repatha och Praluent godkända ensamt eller i kombination med annan lipidsänkande behandling [30,31]. Subventionen kräver att patienten har provat maximal tolererbar statin och ezetimib. Se lipidsänkande läkemedel.

Vilken skillnad är det mellan Repatha och Praluent?

Båda är humana antikroppar mot PCSK9 med likartad effekt på LDL-kolesterol och på kardiovaskulära händelser i sina respektive studier. Skillnaderna gäller dosering (Repatha har fasta doser, Praluent kan titreras), injektionsdon, frekvens av antidrogantikroppar, godkända åldrar och subvention. Direkta jämförande studier saknas, och Region Stockholm bedömer dem som medicinskt likvärdiga [30,31,34].

Är det farligt att få mycket lågt LDL-kolesterol?

Studiedata visar ingen skada. I FOURIER-OLE och EBBINGHAUS fanns inga säkerhetssignaler eller kognitiv påverkan ner till under 0,5 mmol/L under flera år [12,13,14].

Måste behandlingen pågå hela livet?

Effekten kvarstår bara under behandlingen, och LDL återgår till utgångsvärdet efter utsättning [30,31]. TLV utgår från livslång behandling [32]. Beslut om utsättning tas med patienten utifrån risk, tolerans och riktlinjer.

Kan primärvården förskriva PCSK9-hämmare?

Insättning sker på specialistmottagning inom kardiologi, endokrinologi, neurologi eller internmedicin. Fortsatt förskrivning kan ske i primärvården för stabila patienter, enligt Region Stockholms rekommendation [34]. Kontrollera lokal rutin.

Fördjupning

Övriga artiklar om lipidsänkande behandling:

• Lipidsänkande läkemedel
• Statiner: evidens, doser och biverkningar
• Ezetimib (Ezetrol): evidens, doser och kombinationsbehandling
• Inklisiran (Leqvio): siRNA-behandling av hyperkolesterolemi
• Bempedoinsyra (Nilemdo) och kombinationen med ezetimib (Nustendi)
• Triglyceridsänkande behandling: fibrater, omega-3 och ikosapentetyl
• Statinintolerans och statinbiverkningar: utredning och alternativ

Källor

1. Mach F m.fl. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2025. PMID: 40878289
2. Mach F m.fl. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020. PMID: 31504418
3. Blumenthal RS m.fl. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation 2026. PMID: 41824552
4. Ference BA m.fl. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017. PMID: 28444290
5. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010. PMID: 21067804
6. Abifadel M m.fl. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics 2003. PMID: 12730697
7. Cohen JC m.fl. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16554528
8. Sabatine MS m.fl. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28304224
9. Giugliano RP m.fl. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017. PMID: 28859947
10. Sabatine MS m.fl. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017. PMID: 28927706
11. O'Donoghue ML m.fl. Long-Term Evolocumab in Patients With Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation 2022. PMID: 36031810
12. Gaba P m.fl. Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Long-Term Cardiovascular and Safety Outcomes: An Analysis of FOURIER-OLE. Circulation 2023. PMID: 36779348
13. Giugliano RP m.fl. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28813214
14. Zimerman A m.fl. Long-Term Cognitive Safety of Achieving Very Low LDL Cholesterol with Evolocumab. NEJM Evidence 2025. PMID: 39718423
15. Schwartz GG m.fl. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30403574
16. Bohula EA m.fl. Evolocumab in Patients without a Previous Myocardial Infarction or Stroke. New England Journal of Medicine 2026. PMID: 41211925
17. Marston NA m.fl. Evolocumab to Reduce First Major Cardiovascular Events in Patients Without Known Significant Atherosclerosis and With Diabetes: Results From the VESALIUS-CV Trial. JAMA 2026. PMID: 41903215
18. Koskinas KC m.fl. Evolocumab for Early Reduction of LDL Cholesterol Levels in Patients With Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). Journal of the American College of Cardiology 2019. PMID: 31479722
19. Leucker TM m.fl. Effect of Evolocumab on Atherogenic Lipoproteins During the Peri- and Early Postinfarction Period: A Placebo-Controlled, Randomized Trial. Circulation 2020. PMID: 32718248
20. Montalescot G m.fl. LDL Cholesterol Lowering With Evolocumab Before Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction: The AMUNDSEN Randomized Clinical Trial. JAMA 2026. PMID: 42666092
21. Nicholls SJ m.fl. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. PMID: 27846344
22. Räber L m.fl. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA 2022. PMID: 35368058
23. Raal FJ m.fl. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015. PMID: 25282519
24. Kastelein JJ m.fl. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. European Heart Journal 2015. PMID: 26330422
25. Santos RD m.fl. Evolocumab in Pediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32865373
26. Schmidt AF m.fl. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33078867
27. Ridker PM m.fl. Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28304227
28. Noseda R m.fl. Safety of Monoclonal Antibodies Inhibiting PCSK9 in Pregnancy: Disproportionality Analysis in VigiBase. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2024. PMID: 38637956
29. Kazi DS m.fl. Cost-Effectiveness of Alirocumab: A Just-in-Time Analysis Based on the ODYSSEY Outcomes Trial. Annals of Internal Medicine 2019. PMID: 30597485
30. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Repatha, produktresumé (svensk version, motsvarar FASS-texten), hämtad 4 november 2026. https://www.ema.europa.eu/sv/documents/product-information/repatha-epar-product-information_sv.pdf
31. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Praluent, produktresumé (svensk version, motsvarar FASS-texten), hämtad 4 november 2026. https://www.ema.europa.eu/sv/documents/product-information/praluent-epar-product-information_sv.pdf
32. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Beslut om subvention: Repatha, dnr 2335/2023 (aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom) och dnr 2007/2023 (diabetes), 2023-11-17. https://www.tlv.se
33. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Beslut om subvention: Praluent, dnr 2944/2023, 2023-12-14. https://www.tlv.se
34. Region Stockholms läkemedelskommitté, expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar. PCSK9-hämmare, ett behandlingsalternativ för vissa patienter med högt kolesterolvärde (uppdaterad 2026-01-21). https://janusinfo.se
35. ClinicalTrials.gov. EVOLVE-MI: EVOLocumab Very Early After Myocardial Infarction, studiepost NCT05284747, hämtad 4 november 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05284747