Statinintolerans och statinbiverkningar: utredning och alternativ

Sammanfattning

Statinintolerans innebär att en patient inte tål en statin i den dos som behövs för att nå behandlingsmålet, på grund av biverkningar som går tillbaka när dosen sänks eller läkemedlet sätts ut. Vanligast är statinassocierade muskelsymtom (SAMS). I en metaanalys av över fyra miljoner patienter var den sammanlagda förekomsten av statinintolerans 9,1 procent, 4,9 procent i randomiserade studier och 17 procent i kohortstudier [1]. Skillnaden mellan studietyperna tyder på att förväntningar, kännedom om behandlingen och olika definitioner påverkar hur ofta intolerans rapporteras.

I stora blindade studier är muskelsymtom nästan lika vanliga på placebo som på statin. I en individdatametaanalys av 19 studier (123 940 deltagare) rapporterade 27,1 procent på statin och 26,6 procent på placebo muskelvärk eller muskelsvaghet, och mer än 90 procent av alla rapporter om muskelsymtom hos dem som fick statin berodde inte på läkemedlet [2]. Symtomen är verkliga för patienten, men orsaken är oftast inte farmakologisk. En ny CTT-granskning av biverkningar som anges i produktresuméer fann stöd för orsakssamband bara för förhöjda leverprover, urinförändringar och ödem, utöver muskelsymtom och diabetes [3].

Handläggningen följer en fast ordning. Bekräfta indikationen, leta efter sekundära orsaker (hypotyreos, interagerande läkemedel, hög fysisk belastning, D-vitaminbrist), mät kreatinkinas (CK) vid uttalade symtom, gör ett uppehåll och återinsätt sedan samma statin i lägre dos eller byt till en annan. I en retrospektiv kohort stod 92,2 procent av dem som återinsattes på statin efter en dokumenterad biverkan kvar på någon statin efter ett år [4]. Intermittent dosering (varannan dag eller två gånger i veckan) av atorvastatin eller rosuvastatin kan prövas när dagliga doser inte fungerar [5].

Vid verklig intolerans mot flera statiner ges ezetimib, bempedoinsyra eller PCSK9-hämmare, ensamma eller i kombination. Bempedoinsyra minskade allvarliga kardiovaskulära händelser med 13 procent (HR 0,87) hos 13 970 statinintoleranta patienter [6]. Att sluta med statin utan ersättande behandling är förknippat med fler händelser: i registerstudier från Sverige, Danmark och Frankrike hängde avbrott samman med fler kardiovaskulära händelser [7,8,9], även om sådana studier är känsliga för snedvridning. Övriga läkemedelsgrupper finns i översikten lipidsänkande läkemedel.

Bakgrund och plats i behandlingen

Statinklassens evidens

Statiner hämmar HMG-CoA-reduktas och minskar leverns kolesterolsyntes, vilket ökar antalet LDL-receptorer. Den kliniska nyttan följer hur mycket LDL-kolesterolet sänks. I en metaanalys av 26 randomiserade studier med 170 000 deltagare minskade varje mmol/L lägre LDL-kolesterol risken för större kärlhändelser med 22 procent (RR 0,78, 95 procent KI 0,76 till 0,80), dödligheten oavsett orsak med 10 procent (RR 0,90) och cancerinsjuknandet förändrades inte (RR 1,00) [10]. Effekten gällde alla studerade patientgrupper, även när LDL var under 2 mmol/L vid start. Hos äldre utan känd hjärt-kärlsjukdom, diabetes eller demens sänkte atorvastatin 40 mg större kardiovaskulära händelser med 30 procent (HR 0,70) under 5,9 år i STAREE, men förlängde inte tiden utan funktionsnedsättning, demens eller död (HR 0,94) [11].

Det absoluta utbytet beror på utgångsrisken, och det är den som ska vägas mot biverkningsbördan. Riskskattning och LDL-mål beskrivs i kardiovaskulär riskskattning och primärprevention och hyperkolesterolemi, utredning och behandling. ESC/EAS anger LDL under 1,4 mmol/L och minst 50 procents sänkning vid mycket hög risk, och under 1,8 mmol/L vid hög risk [12].

Indikationer

Statiner är godkända för primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi, och i produktresumén för simvastatin anges en särskild dosering vid kardiovaskulär prevention (20 till 40 mg på kvällen). Rosuvastatin är godkänt för barn och ungdomar från 6 år och pravastatin från 8 år, vilket i praktiken gäller familjär hyperkolesterolemi (pravastatin 10 till 20 mg vid 8 till 13 år och 10 till 40 mg vid 14 till 18 år) [13]. Den kliniska användningen styrs av absolut kardiovaskulär risk och LDL-mål. Statiner är basen i LDL-sänkande behandling [12], och de kontraindikationer som gäller alla fyra preparaten är aktiv leversjukdom med kvarstående oförklarad transaminasstegring över tre gånger övre normalgränsen, samt graviditet och amning [13].

Statiner i Sverige

Atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin och pravastatin är de statiner som används i Sverige. Fluvastatin (Lescol Depot, avregistrerad 2022-12-15) och pitavastatin (Livazo, avregistrerad 2022-09-30) marknadsförs inte längre [13].

Källa: produktresuméer [13].

Definitioner och terminologi

Statinassocierade muskelsymtom

EAS-konsensus från 2015 använder begreppet statinassocierade muskelsymtom (SAMS) för alla muskelbesvär som patienten tillskriver statinen (smärta, värk, stelhet, kramp eller svaghet), och delar in dem efter om CK är förhöjt [5].

Typiska SAMS är symmetriska och proximala med värk i lår, säte, vader och rygg. De börjar oftast inom 4 till 6 veckor efter start men kan uppträda efter år, vid dosökning eller när en interagerande medicin tillkommer. Symtomen kommer ofta tillbaka snabbare vid förnyad exponering för samma statin [5]. Sannolikheten för att en statin är orsaken ökar om symtomen avtar inom några veckor efter utsättning och återkommer inom en månad vid återinsättning. Region Stockholm använder ett poängsystem för kausalitetsbedömning (Statin Muscle Safety Task Force) där sannolikheten graderas som trolig, möjlig eller osannolik utifrån fördelning, tidsförlopp och effekt av utsättning och återinsättning [14]. Rabdomyolys beskrivs i rabdomyolys, diagnostik och behandling.

Statinintolerans

NLA definierar statinintolerans som en eller flera biverkningar som förknippas med statinbehandling och som går tillbaka eller förbättras vid dosminskning eller utsättning. Intoleransen kan vara fullständig (ingen dos tolereras) eller partiell (den dos som behövs för behandlingsmålet tolereras inte). För att klassificera en patient som statinintolerant bör minst två statiner ha provats, varav en i lägsta godkända dagsdos [15]. NLA nämner uttryckligen att nocebo-effekt, alltså symtom som beror på förväntan om skada, kan förekomma. Liknande kriterier, intolerans mot minst två statiner, användes som inklusionskriterium i GAUSS-3 och ODYSSEY ALTERNATIVE [16,17].

Riskfaktorer

EAS-konsensus räknar upp faktorer som ökar risken för SAMS: ålder över 80 år (försiktighet redan över 75), kvinnligt kön, låg kroppsvikt, asiatisk härkomst, hypotyreos som är obehandlad eller underbehandlad, njur- eller leverfunktionsnedsättning, diabetes, D-vitaminbrist, högt alkoholintag, hög fysisk aktivitet, tidigare muskelbesvär eller CK-stegring, ärftliga metabola muskelsjukdomar och hög statindos eller interagerande läkemedel [5]. Metaanalysen av statinintolerans fann samma mönster, liksom en association med fetma, kalciumkanalblockerare och antiarytmika [1].

SLCO1B1 och genetik

SLCO1B1 kodar för upptagstransportören OATP1B1, som för in statiner i levern. I en helgenomstudie hos patienter som fick simvastatin 80 mg var varianten rs4149056 (C-allelen, bärarfrekvens 15 procent) starkt kopplad till myopati: oddskvot 4,5 per C-allel och 16,9 hos CC jämfört med TT, och mer än 60 procent av fallen kunde tillskrivas varianten [18]. Genotypen påverkar exponeringen för alla statiner, och CPIC har gett genotypbaserade doseringsråd för SLCO1B1, ABCG2 (rosuvastatin) och CYP2C9 (fluvastatin) [19]. FASS rekommenderar för rosuvastatin halverad vanlig dos och högst 20 mg dagligen vid SLCO1B1 c.521CC eller ABCG2 c.421AA [13]. EAS-konsensus ansåg däremot att underlaget inte räcker för att rekommendera genotypning i rutinutredningen av SAMS [5], och randomiserade data som visar bättre utfall av genotypstyrd statinbehandling saknas i underlaget.

Nocebo-effekten: vad blindade studier visar

Nocebo betyder att negativa förväntningar framkallar upplevda biverkningar. Flera studier belyser fenomenet.

• ASCOT-LLA gav en naturlig jämförelse. Under den blindade fasen (atorvastatin 10 mg mot placebo, 10 180 patienter) var muskelrelaterade biverkningar lika frekventa: 2,03 mot 2,00 procent per år (HR 1,03). Under den öppna förlängningen, när alla visste vem som tog statin, var frekvensen 1,26 mot 1,00 procent per år hos statinanvändare mot icke-användare (HR 1,41) [20].
• CTT:s individdatametaanalys (19 studier, 123 940 deltagare) visade en relativ ökning av muskelsymtom med 7 procent under första året (RR 1,07, 95 procent KI 1,04 till 1,10), motsvarande ett överskott på 11 händelser per 1 000 personår, vilket innebär att bara en av 15 rapporter under statin berodde på läkemedlet. Efter första året fanns inget överskott (RR 0,99). Högintensiva regimer (atorvastatin 40 till 80 mg eller rosuvastatin 20 till 40 mg) gav något högre risk än lägre intensitet (RR 1,08 respektive 1,03), och medianvärdet för CK steg med ungefär 0,02 gånger övre normalgränsen. Det fanns inga tydliga skillnader mellan olika statiner [2].
• SAMSON var en n-of-1-studie på 60 personer som tidigare slutat med statin på grund av biverkningar. De fick tolv månadsflaskor: fyra med atorvastatin 20 mg, fyra med placebo och fyra tomma. Symtompoängen var 8,0 utan tablett, 16,3 på statin och 15,4 på placebo, utan skillnad mellan statin och placebo (P = 0,388). Nocebokvoten, andelen av statinsymtomen som också framkallades av placebo, var 0,90. Varken symtomens styrka vid start eller lindringen vid utsättning skilde mellan statin och placebo, så tidsförloppet säger inget om orsak. Efter sex månader tog 30 av 60 statin igen [21,22].
• StatinWISE (200 patienter som slutat eller övervägde att sluta statin på grund av muskelsymtom) randomiserade sex behandlingsperioder om två månader med atorvastatin 20 mg eller placebo. Medelskillnaden i symtompoäng (0 till 10) var −0,11 (95 procent KI −0,36 till 0,14). Utsättning på grund av outhärdliga symtom skedde hos 9 procent under statinperiod och 7 procent under placeboperiod, och två tredjedelar av dem som fullföljde tänkte återuppta statin [23].
• CTT:s granskning av produktresumébiverkningar (19 placebokontrollerade studier, 123 940 deltagare, median 4,5 års uppföljning) fann efter korrigering för multipla jämförelser stöd för orsakssamband för onormala transaminaser (RR 1,41), övriga leverprover (RR 1,26), förändrad urinsammansättning (RR 1,18) och ödem (RR 1,07), men inte för kognitiv påverkan, depression, sömnstörning eller perifer neuropati [3].

Det betyder inte att patienterna överdriver. Symtomnivån var dubbelt så hög i tablettmånaderna som i månaderna utan tablett i SAMSON, oavsett om tabletten innehöll statin [22]. Däremot betyder de att den enskilda patientens symtom sällan kan hänföras till statinens farmakologi enbart. EAS-konsensus påpekar samtidigt att patienter med komorbiditet som predisponerar för muskelsymtom kan vara underrepresenterade i randomiserade studier [5]. Förekomsten av verklig farmakologisk intolerans hos selekterade högriskpatienter är därför osäker. I GAUSS-3 hade 42,6 procent av patienter med tidigare muskelrelaterad intolerans symtom på atorvastatin 20 mg men inte på placebo i en blindad crossoverfas [16].

Skillnader mellan enskilda statiner

Vad som skiljer

Statinerna delas ofta in i hydrofila (pravastatin, rosuvastatin) och lipofila (simvastatin, atorvastatin). Teorin är att hydrofila statiner tränger sämre in i muskelceller och därför ger färre muskelbiverkningar [24]. Praktiskt viktigare är metabolism och transport: simvastatin och atorvastatin bryts ned via CYP3A4, rosuvastatin i liten utsträckning (cirka 10 procent, i huvudsak CYP2C9), och pravastatin ungefär inte alls via CYP450. Alla tas upp av OATP1B1 i levern [13,19].

Uppgifterna är hämtade från respektive produktresumé [13] och är inte resultat av direkta jämförelser mellan preparaten. Fluvastatin omsätts via CYP2C9, och CPIC anger dosgränser vid nedsatt CYP2C9-funktion [19]. För pitavastatin 4 mg angavs i REPRIEVE muskelsymtom hos 2,3 mot 1,4 procent och diabetes hos 5,3 mot 4,0 procent jämfört med placebo [25]. Båda substanserna saknas på den svenska marknaden.

Muskelsymtom: vad är visat

I en nätverksmetaanalys av 135 randomiserade studier (246 955 deltagare) skilde sig enskilda statiner inte från kontroll vad gäller myalgi, CK-förhöjning och utsättning på grund av biverkningar i parvisa jämförelser. I nätverksjämförelser föll resultaten ut till förmån för simvastatin och pravastatin, men vid högre doser av atorvastatin och rosuvastatin var avbrotten fler, och simvastatin i högsta dos gav fler CK-förhöjningar (OR 4,14, 95 procent trovärdighetsintervall 1,08 till 16,24) [26]. Nätverksanalysen bygger på indirekta jämförelser på studienivå, och doserna är inte likvärdiga i LDL-effekt. Fynden gäller därför snarare dos och potens än läkemedelssubstansens egenskaper.

I en brittisk kohort (CPRD, propensitetsmatchad) jämfördes muskelhändelser vid likvärdig LDL-sänkande dos. Pravastatin 20 till 40 mg mot simvastatin 10 till 20 mg gav HR 0,86 (95 procent KI 0,64 till 1,16), rosuvastatin mot atorvastatin HR 1,17 (0,88 till 1,56) och simvastatin 40 till 80 mg mot atorvastatin 10 till 20 mg HR 1,33 (1,16 till 1,53). Författarna fann ingen systematiskt lägre risk för hydrofila statiner [24]. CTT:s individdatametaanalys fann ingen tydlig skillnad i muskelsymtom mellan statinerna [2]. Slutsatsen är att hydrofil mot lipofil inte i sig är en tillförlitlig grund för val, medan hög dos av simvastatin och interagerande läkemedel tydligt höjer risken.

Diabetes

Statiner ger som klass en liten ökning av nydebuterad diabetes: OR 1,09 (95 procent KI 1,02 till 1,16) i nätverksmetaanalysen [26], och AHA anger cirka 0,2 procent per behandlingsår beroende på underliggande diabetesrisk [27]. Effekten är dosberoende. I fem studier som jämförde intensiv och måttlig dos (32 752 deltagare) var OR 1,12 (1,04 till 1,22), två extra diabetesfall per 1 000 patientår, medan 6,5 färre kardiovaskulära händelser per 1 000 patientår sågs [28].

För enskilda statiner är underlaget osäkert. I en nätverksmetaanalys var pravastatin 40 mg förknippad med lägst diabetesrisk mot placebo (OR 1,07, 95 procent trovärdighetsintervall 0,86 till 1,30), atorvastatin 80 mg mellanläge (OR 1,15, 0,90 till 1,50) och rosuvastatin 20 mg högst (OR 1,25, 0,82 till 1,90), men alla intervall överlappar och inget av dem utesluter likhet [29]. Slutsatsen att en viss statin är mer diabetogen än en annan är alltså inte belagd. Diabetes är ingen anledning att avstå från statin, se diabetesdyslipidemi.

Interaktioner

Interaktionsprofilen är den mest praktiska skillnaden. Simvastatin och atorvastatin påverkas av CYP3A4-hämmare, rosuvastatin av transportörhämmare (ciklosporin, tikagrelor, proteashämmare), och pravastatin minst av alla via CYP. Se tabellen längre ned och läkemedelsinteraktioner.

Vilka statiner byter man till

Det finns ingen randomiserad jämförelse av olika byten hos patienter med SAMS i det underlag som ligger bakom artikeln, så valet bygger på farmakokinetiska skäl, konsensusdokument och klinisk erfarenhet. EAS-konsensus föreslår en annan statin i lägre dos, och för intermittent dosering en potent statin med lång halveringstid (atorvastatin, rosuvastatin eller pitavastatin) [5]. Region Stockholms expertgrupp anger att rosuvastatin kan prövas när simvastatin eller atorvastatin inte tåls, och atorvastatin när rosuvastatin inte tåls, med mycket låg startdos och långsam upptitrering [14]. Pravastatin prövas ofta vid interaktionsproblem eftersom den inte omsätts via CYP450 [13]. Hos dem som återinsattes på statin efter en dokumenterad biverkan stod 92,2 procent kvar på någon statin efter ett år. Bland 2 721 som fick samma statin igen tog 1 295 samma statin ett år senare [4]. Det tyder på att biverkningen ofta är tillfällig eller specifik för en statin, men studien är retrospektiv och bygger på journalanteckningar.

Belagt och osäkert

• Belagt: Dosen styr risken för muskelskada (simvastatin 80 mg), både CTT och Naci visar högre risk vid högintensiv behandling, och diabetesrisken är dosberoende [2,13,26,28].
• Belagt: Rosuvastatin och pravastatin har färre CYP-interaktioner, men andra transportörer kan ge lika stora exponeringsökningar (ciklosporin) [13].
• Osäkert: Om hydrofila statiner ger färre muskelsymtom. CPRD-kohorten och CTT stöder det inte [2,24].
• Osäkert: Om enskilda statiner skiljer sig i diabetesrisk [29].
• Osäkert: Hur ofta en patient med verklig intolerans mot en statin tolererar en annan, och vilken ordning som är bäst. Observationsdata tyder på att de flesta kan fortsätta, men randomiserade data saknas.

Biverkningar och säkerhet

Muskler, CK och rabdomyolys

Svår muskelskada är sällsynt. AHA anger att risken för allvarlig muskelskada inklusive rabdomyolys är under 0,1 procent [27], och EAS anger cirka 1 per 10 000 patientår för myopati (CK över 10 gånger gränsen) och cirka 1 per 100 000 patientår för rabdomyolys vid vanlig dos [5].

CK ska inte följas rutinmässigt hos symtomfria [5]. Mät CK före behandling hos patienter med ökad risk (tidigare muskelbesvär, njursvikt, hypotyreos, interagerande läkemedel, ålder över 70) och vid muskelsymtom. Produktresumén för atorvastatin anger att behandlingen avbryts vid CK över 10 gånger övre normalgränsen eller misstänkt rabdomyolys [13]. EAS anger följande handläggning vid CK mellan 4 och 10 gånger övre normalgränsen: hos lågriskpatienter sätts statinen ut och behovet omprövas, medan högriskpatienter kan fortsätta med CK-kontroll. Över 10 gånger utan annan förklaring (till exempel träning) ska statinen sättas ut. Normaliseras CK kan en lägre dos av en annan statin prövas, men inte om rabdomyolys misstänks. Vid svår muskelsmärta, generell svaghet, tecken på myoglobinuri eller CK över 40 gånger gränsen bedöms njurskada med urinprov och kreatinin [5].

Immunmedierad nekrotiserande myopati

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) med antikroppar mot HMG-CoA-reduktas (anti-HMGCR) är en sällsynt men viktig differentialdiagnos. Statiner ökar uttrycket av HMGCR i muskelceller, och regenererande muskelfibrer uttrycker höga nivåer av enzymet, vilket kan driva autoimmuniteten vidare även efter utsättning. Hos patienter vid ett myosit-center hade 45 av 750 (6 procent) anti-HMGCR, och bland dem över 50 år hade 92,3 procent tagit statin. Varianten SLCO1B1 rs4149056 var inte vanligare hos dem med antikroppar, vilket talar för att mekanismen skiljer sig från den vanliga dosberoende myopatin [30]. Produktresumén för rosuvastatin anger IMNM som mycket sällsynt [13].

Misstänk IMNM vid proximal muskelsvaghet, inte bara värk, som kvarstår eller förvärras efter utsättning och åtföljs av mycket högt CK. I den första beskrivningen hade alla patienter med antikroppen proximal svaghet, medelvärdet för högsta CK var 10 333 enheter per liter, 88 procent hade irriterbar myopati på EMG och 63 procent hade tagit statin före symtomdebut. Alla svarade på immunsuppression och många fick återfall vid nedtrappning [31]. Statinbehandlingen avbryts och patienten remitteras till neurolog eller reumatolog för anti-HMGCR-analys, EMG och ofta muskelbiopsi, se idiopatiska inflammatoriska myopatier.

Diabetes

Se avsnittet om skillnader mellan statiner. Enligt FASS bör personer med fasteglukos 5,6 till 6,9 mmol/L, BMI över 30, förhöjda triglycerider eller hypertoni följas med glukos och HbA1c [13]. I jämförelsen mellan intensiv och måttlig dos kom ett extra diabetesfall mot ungefär tre färre kardiovaskulära händelser (2,0 respektive 6,5 per 1 000 patientår) [28]. Stigande blodsocker är därför sällan skäl att sätta ut statinen.

Hemorragisk stroke

SPARCL randomiserade 4 731 patienter med nylig stroke eller TIA till atorvastatin 80 mg eller placebo. Totalt minskade stroke (HR 0,84), men antalet hemorragiska stroke var 55 mot 33, och produktresumén för atorvastatin anger att risken sågs särskilt vid tidigare hemorragisk stroke eller lakunär infarkt [13,32]. Metaanalysen av 33 statinstudier (216 258 deltagare) fann RR 1,17 (95 procent KI 1,01 till 1,36) för hemorragisk stroke, RR 1,46 (1,05 till 2,04) i studier på patienter med tidigare stroke/TIA och RR 1,34 (1,04 till 1,73) vid medelålder 65 år eller mer. För PCSK9-hämmare var RR 0,86 (0,43 till 1,74) och för ezetimib 1,14 (0,64 till 2,03), med breda intervall [33]. AHA bedömer att statiner möjligen ökar risken för hemorragisk stroke vid cerebrovaskulär sjukdom men att de tydligt minskar aterotrombotisk och total stroke [27].

Randomiserade data om huruvida statin ska fortsättas efter intracerebral blödning saknas i underlaget. Beslutet individualiseras, särskilt vid lobär blödning och misstänkt amyloidangiopati, se ischemisk stroke, intracerebral blödning och TIA.

Kognition

Blindade randomiserade data stöder inte att statiner orsakar kognitiv nedsättning: CTT:s granskning fann inget samband mellan statin och kognitiv påverkan [3], och AHA ser inga övertygande belägg för orsakssamband med kognitiv dysfunktion [27]. I ASCOT-LLA var antalet rapporterade kognitiva biverkningar för litet för en säker analys (HR 0,94, 95 procent KI 0,57 till 1,54) [20].

Lever

Transaminasstegring är den biverkan där CTT fann tydligast stöd: 0,30 procent per år på statin mot 0,22 procent på placebo (RR 1,41), och mer vid högintensiv behandling [3]. Naci fann OR 1,51 för transaminasstegring och dosberoende för atorvastatin, fluvastatin, lovastatin och simvastatin [26]. AHA uppskattar risken för allvarlig levertoxicitet till cirka 0,001 procent [27]. Statiner är enligt produktresuméerna kontraindicerade vid aktiv leversjukdom eller kvarstående oförklarad ALAT-stegring över 3 gånger övre normalgränsen [13]. Stegring under den gränsen är enligt produktresuméerna ingen kontraindikation. Vid ihållande höga värden, se läkemedelsinducerad leverskada.

Njure

Rosuvastatin har den mest uttalade njureffekten: tubulär proteinuri hos under 1 procent vid 10 till 20 mg och cirka 3 procent vid 40 mg, vanligen övergående, och dosbegränsningar vid nedsatt njurfunktion (se nedan) [13]. CTT fann en liten ökning av förändrad urinsammansättning (RR 1,18) [3]. Atorvastatin kräver ingen dosjustering vid nedsatt njurfunktion [13].

Utredning och praktisk handläggning

Stegvis genomgång

flowchart TD
A["Muskelsymtom på statin"] --> B["Bekräfta indikation, sök sekundära orsaker och interaktioner"]
B --> C["CK vid uttalade symtom eller svaghet"]
C --> D["CK över 10 gånger gränsen eller misstänkt rabdomyolys:<br>sätt ut statin, kreatinin och urinprov"]
C --> E["CK lägre eller normalt:<br>uppehåll i några veckor"]
E --> F["Återinsätt samma statin i lägre dos<br>eller annan statin"]
F --> G["Tolereras:<br>titrera upp mot behandlingsmål"]
F --> H["Tolereras inte:<br>intermittent dosering av atorvastatin eller rosuvastatin"]
H --> I["Fortfarande över mål:<br>lägg till eller ersätt med ezetimib, bempedoinsyra eller PCSK9-hämmare"]
G --> J["Mål ej nått på tolererad dos:<br>lägg till icke-statin"]
D --> K["Kvarstående svaghet eller högt CK trots utsättning:<br>utred IMNM och muskelsjukdom"]

Återinsättning

När Janusinfo sammanfattar Region Stockholms rekommendation lyder den: återinsätt statin efter behandlingsavbrott, börja med låg dos och titrera upp, preparatbyte kan underlätta och kombinera gärna med ezetimib [14]. I en kohortstudie från två akademiska sjukhus i Boston hade 17,4 procent av 107 835 patienter statinrelaterade händelser. Av 11 124 med utsättning återinsattes 6 579 inom ett år, och 92,2 procent av dem stod kvar på en statin efter ett år [4].

Lägre dos och intermittent dosering

När dagliga doser inte tolereras kan varannan dag eller två gånger i veckan prövas med atorvastatin eller rosuvastatin. EAS-konsensus sammanfattar små, retrospektiva eller öppna studier där LDL-kolesterolet sjönk 12 till 38 procent och cirka 70 procent av tidigare intoleranta patienter tolererade regimen [5]. ESC/EAS 2019 nämner att alternerande dosering av atorvastatin eller rosuvastatin har gett betydande LDL-sänkning men att utfallsstudier saknas [34]. Strategin avviker från doseringen i produktresuméerna och bör dokumenteras. Sänkningen blir mindre än vid daglig dosering, så LDL måste följas och mål som kräver stor sänkning nås oftast bara med tillägg.

Kosttillskott

EAS-konsensus avråder från tillskott för att lindra muskelsymtom eftersom stöd saknas [5]. I en randomiserad studie gavs D-vitamin (2 000 enheter dagligen) eller placebo före statinstart, och bland 2 083 som senare började med statin: SAMS rapporterades av 31 procent i båda grupperna (OR 0,97, 95 procent KI 0,80 till 1,18), även hos dem med lågt D-vitamin [35]. D-vitaminbrist av annan orsak behandlas som vanligt, men man bör inte räkna med att det förebygger SAMS. Rött jästris innehåller monakolin K, en substans lik lovastatin, och ESC/EAS 2025 rekommenderar inte kosttillskott utan dokumenterad effekt och säkerhet [5,12].

Alternativ vid verklig statinintolerans

Alternativen väljs efter hur stor LDL-sänkning som behövs. Behandling med dokumenterad effekt på händelser föredras [15]. Översikt över hela klassen finns i lipidsänkande läkemedel.

Ezetimib

Ezetimib (Ezetrol och generika) 10 mg dagligen hämmar kolesterolupptaget i tarmen. Utfallsdata för monoterapi utan statin kommer från EWTOPIA 75, där författarna själva varnar för att storleken på effekten ska tolkas försiktigt på grund av öppen design, förtida avslut och brister i uppföljningen [36]. I GAUSS-3 sänkte ezetimib LDL med 16,7 procent [16]. Fördjupning finns i ezetimib (Ezetrol): evidens, doser och kombinationsbehandling.

Bempedoinsyra

Bempedoinsyra (Nilemdo, 180 mg dagligen) aktiveras i levern men inte i skelettmuskel. CLEAR Outcomes är den enda utfallsstudien på uttalat statinintoleranta: LDL sänktes 21,1 procentenheter mer än placebo (29,2 mg/dL), och MACE med fyra komponenter minskade (HR 0,87), liksom hjärtinfarkt, kardiovaskulär död, stroke och infarkt kombinerat (8,2 mot 9,5 procent, HR 0,85), hjärtinfarkt (HR 0,77) och revaskularisering (HR 0,81). Effekterna på stroke, kardiovaskulär död och död oavsett orsak var inte signifikanta. Gikt (3,1 mot 2,1 procent), gallsten (2,2 mot 1,2 procent) och små ökningar av kreatinin, urat och leverenzymer var vanligare på bempedoinsyra [6]. ESC/EAS 2025 rekommenderar bempedoinsyra till den som inte kan ta statin för att nå LDL-målet (klass I, nivå B) [12]. Nilemdo ingår inte i högkostnadsskyddet och Nustendi tillhandahålls inte i Sverige [13,37]. Se bempedoinsyra (Nilemdo) och kombinationen med ezetimib (Nustendi).

PCSK9-hämmare och inklisiran

Evolokumab (Repatha) och alirokumab (Praluent) gav i GAUSS-3 och ODYSSEY ALTERNATIVE LDL-sänkningar på 45 till 55 procent hos statinintoleranta, med färre avbrott på grund av muskelsymtom än ezetimib [16,17]. Praluents indikation omfattar uttryckligen patienter som är statinintoleranta eller där statin är kontraindicerat. TLV:s subventionsvillkor utgår från kvarstående LDL-kolesterol trots "maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib": 1,8 mmol/L eller högre vid aterosklerotisk sjukdom, och 2,6 mmol/L eller högre vid heterozygot familjär hyperkolesterolemi eller diabetes med målorganskada eller minst tre viktiga riskfaktorer [37]. Inklisiran (Leqvio) sänker PCSK9-syntesen och ges som injektion var sjätte månad; utfallsdata saknas ännu och beskrivs i översiktsartikeln om lipidsänkande läkemedel.

Kombinationer

Hos patienter med partiell intolerans kan en tolererad lägre statindos kombineras med ezetimib, bempedoinsyra eller en PCSK9-hämmare. ESC/EAS 2025 rekommenderar att non-statinbehandling med bevisad kardiovaskulär nytta (ezetimib, PCSK9-antikropp eller bempedoinsyra, ensamma eller i kombination) läggs till om LDL-målet inte nås med maximalt tolererad statindos [12]. NLA föreslår att man hos patienter med hög eller mycket hög risk överväger icke-statin redan medan fortsatta försök görs att hitta en tolerabel statin, för att begränsa tiden med förhöjt LDL [15].

Riktlinjer

• ESC/EAS 2019. Konstaterar att blindade randomiserade studier visar inget eller bara något ökat antal muskelsymtom på statin, att ASCOT-LLA tyder på en nocebo-effekt som delvis förklarar den högre frekvensen i observationsstudier, och beskriver alternerande dosering (varannan dag eller två gånger i veckan) av atorvastatin eller rosuvastatin som ett alternativ med god LDL-effekt men utan utfallsstudier [34].
• ESC/EAS 2025 (fokuserad uppdatering). Rekommenderar tillägg av ezetimib, PCSK9-antikropp eller bempedoinsyra, ensamma eller i kombination, om LDL-målet inte nås med maximalt tolererad statindos. Bempedoinsyra hos den som inte kan ta statin är klass I, nivå B. Kosttillskott utan dokumenterad säkerhet och effekt rekommenderas inte [12].
• ACC/AHA 2026. Ersätter 2018 års kolesterolriktlinje och omfattar utvärdering, behandling och uppföljning av dyslipidemier, inklusive hypertriglyceridemi och förhöjt Lp(a) [38].
• NLA 2022. Definition av statinintolerans (se ovan), uppmaning att pröva flera statiner, doser och doseringsfrekvenser och att överväga icke-statin med utfallsdata [15].

Patientkommunikation

Samtalet är en del av behandlingen. Några evidensbaserade utgångspunkter:

• Bekräfta att symtomen är verkliga. I SAMSON var symtomnivån dubbelt så hög under tablettmånaderna som under månaderna utan tablett, oavsett om tabletten var statin eller placebo [22].
• Förklara att studier med blindning visar att majoriteten av muskelsymtomen inte orsakas av läkemedlet, och att det för varje 1 000 patientår under det första behandlingsåret handlar om cirka 11 extra rapporter om muskelsymtom på statin [2]. Ställ det mot nyttan av LDL-sänkning [10].
• Berätta att tidsförloppet vid start och utsättning inte avgör om statinen är orsaken [22]. Ett uppehåll följt av ett nytt försök är därför inte ett misslyckande.
• Erbjud en plan med flera steg (annan statin, lägre dos, intermittent dosering, icke-statin) så att patienten ser att det finns ett alternativ vid varje steg [5].
• Dokumentera vilken statin, dos, symtom, CK och resultat som gällde, så att försök inte upprepas i onödan.
• Hos patienter som slutat med statin på egen hand: i SAMSON var hälften tillbaka på statin efter sex månader [22], och i StatinWISE tänkte två tredjedelar återuppta behandling [23].

Utfall vid statinavbrott

Avbrott har studerats i observationsmaterial och i en randomiserad studie på äldre. Registerstudier är känsliga för indikationsförväxling och för att personer som slutar ofta är sjukare eller har annan prognos, så effekten kan överskattas.

SITE-studien är öppen och pragmatisk, med en marginal på 5 procent, och gäller äldre i primärprevention. Den kan inte tillämpas på patienter med etablerad kärlsjukdom eller på yngre. I Serbans material hade statinintoleranta patienter fler infarkter men inte högre total dödlighet. Skälen kan vara lägre LDL-sänkning eller annan bakomliggande risk, och studien kan inte skilja dem åt. Hos äldre i primärprevention är utsättning efter individuell bedömning ett rimligt alternativ, medan yngre och patienter med kärlsjukdom bör ha en tolererad LDL-sänkande behandling.

Särskilda patientgrupper

Äldre. Hög ålder är en riskfaktor för SAMS (EAS: över 75 års ålder med försiktighet) [5]. I STAREE ledde atorvastatin 40 mg till färre kardiovaskulära händelser men inte längre funktionsfri överlevnad hos 70-åringar utan sjukdom, med fler muskuloskeletala, hepatobiliära och diabetesrelaterade biverkningar i statingruppen [11]. SITE visar att utsättning vid 75 år eller äldre i primärprevention inte var sämre för total dödlighet [40]. Skörhet och polyfarmaci vägs in i bedömningen.

Njursjukdom. KDIGO rekommenderar statin eller statin plus ezetimib till vuxna från 50 år med eGFR under 60 som inte får dialys eller har transplantat, och påbörjar inte statin hos de flesta som redan är i hemodialys. KDIGO rekommenderar heller inte upptitrering mot LDL-mål eftersom högre doser inte är bevisat säkra vid kronisk njursjukdom [41]. Rosuvastatin ska startas med 5 mg vid GFR under 60 ml/min, 40 mg är då kontraindicerat, och alla doser är kontraindicerade vid kreatininclearance under 30 ml/min. Atorvastatin kräver ingen justering, och pravastatin startar med 10 mg vid måttligt till svårt nedsatt njur- eller leverfunktion [13]. Se kronisk njursjukdom.

Leversjukdom. Aktiv leversjukdom och kvarstående ALAT över 3 gånger övre normalgränsen är kontraindikationer [13]. Kontraindikationen gäller aktiv sjukdom, inte stabil kronisk leversjukdom i sig.

HIV. REPRIEVE randomiserade 7 769 personer med HIV och låg till måttlig kardiovaskulär risk till pitavastatin 4 mg eller placebo; större kardiovaskulära händelser minskade med 35 procent (HR 0,65, 95 procent KI 0,48 till 0,90), med muskelsymtom hos 2,3 mot 1,4 procent och diabetes hos 5,3 mot 4,0 procent [25]. Pitavastatin finns inte i Sverige. Simvastatin är kontraindicerat med HIV-proteashämmare och kobicistat, och rosuvastatinexponeringen ökar 3,1 gånger med atazanavir/ritonavir (start 5 mg, högst 10 mg) [13]. Se antiretroviral behandling.

Transplanterade. Ciklosporin är kontraindicerat med simvastatin och rosuvastatin, och ger 8,7 gångers AUC för atorvastatin. Pravastatin startas med 20 mg efter organtransplantation [13].

Graviditet och amning. Statiner är kontraindicerade enligt produktresuméerna för atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin och pravastatin [13].

Diabetes. Hög absolut risk motiverar kraftig LDL-sänkning, och diabetesrisken ska inte leda till utsättning.

Interaktioner som ofta utlöser muskelsymtom

Uppgifterna är hämtade från produktresuméer i FASS [13]. EAS-konsensus ger samma bild och lägger till makrolider, azolantimykotika, immunsuppressiva medel och hämmare av OATP1B1 och P-gp som riskfaktorer [5].

Uppföljning

• Lipidstatus cirka fyra veckor efter ny statin, dosändring eller byte, eftersom full effekt nås inom fyra veckor [13].
• Vid ny muskelsymtomdebut under pågående behandling: undersök nya interaktioner, infektion, hypotyreos och ändrad aktivitetsnivå innan statinen skuldbeläggs.
• CK, ALAT och kreatinin vid symtom. Rutinmässig CK-kontroll hos symtomfria rekommenderas inte [5].
• Följ upp följsamhet och tolerans årligen och diskutera dosen på nytt om situationen ändras. Registerdata från Stockholm visar att tidigare avbrott förknippas med sämre prognos efter infarkt [7].
• Den som har dokumenterad intolerans mot flera statiner bör ha en tydlig plan i journalen med vilka alternativ som provats.

Vanliga frågor

Hur vanligt är det att inte tåla statiner?

I en metaanalys av 176 studier var den sammanlagda förekomsten av statinintolerans 9,1 procent, men 4,9 procent i randomiserade studier och 17 procent i kohortstudier. Förekomsten vid definitioner enligt NLA, ILEP och EAS var 5,9 till 7,0 procent [1].

Är muskelvärk på statin inbillning?

Nej. Symtomen är verkliga och kan vara kraftiga. I SAMSON var de lika kraftiga på placebo som på atorvastatin 20 mg, och i stora blindade studier berodde över 90 procent av muskelrapporterna på statin inte på läkemedlet. För en mindre andel är statinen ändå orsaken, särskilt vid hög dos, interaktioner eller genetisk känslighet [2,19,22].

Vilken statin ska man prova efter en dålig upplevelse?

Det finns inga randomiserade jämförelser mellan olika byten. Rosuvastatin i låg dos prövas ofta efter simvastatin eller atorvastatin, och atorvastatin efter rosuvastatin; pravastatin kan prövas vid interaktioner. Starta med låg dos och titrera långsamt [5,13,14].

Går det att dosera statin varannan dag?

Det kan ge en LDL-sänkning på 12 till 38 procent och tolereras av cirka 70 procent av tidigare intoleranta patienter enligt små studier, men det avviker från produktresumén och utfallsdata saknas [5].

Kan man sluta med statin utan konsekvenser?

Nej, inte hos de flesta. Registerstudier visar fler kärlhändelser vid avbrott [7,8,9], och den randomiserade SITE-studien visade att utsättning vid 75 år eller äldre i primärprevention inte var sämre för total dödlighet [40]. Hos yngre och vid etablerad kärlsjukdom bör man söka en tolerabel statinbaserad behandling eller icke-statinalternativ.

Fördjupning

Övriga artiklar om lipidsänkande behandling:

• Lipidsänkande läkemedel
• Statiner: evidens, doser och biverkningar
• Ezetimib (Ezetrol): evidens, doser och kombinationsbehandling
• PCSK9-hämmare: evolokumab (Repatha) och alirokumab (Praluent)
• Inklisiran (Leqvio): siRNA-behandling av hyperkolesterolemi
• Bempedoinsyra (Nilemdo) och kombinationen med ezetimib (Nustendi)
• Triglyceridsänkande behandling: fibrater, omega-3 och ikosapentetyl

Källor

1. Bytyçi I m.fl. Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. European Heart Journal 2022. PMID: 35169843
2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials. Lancet 2022. PMID: 36049498
3. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Assessment of adverse effects attributed to statin therapy in product labels: a meta-analysis of double-blind randomised controlled trials. Lancet 2026. PMID: 41655587
4. Zhang H m.fl. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Annals of Internal Medicine 2013. PMID: 23546564
5. Stroes ES m.fl. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. European Heart Journal 2015. PMID: 25694464
6. Nissen SE m.fl. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36876740
7. Mazhar F m.fl. Intensity of and Adherence to Lipid-Lowering Therapy as Predictors of Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Coronary Heart Disease. Journal of the American Heart Association 2022. PMID: 35861825
8. Thompson W m.fl. Statin Discontinuation and Cardiovascular Events Among Older People in Denmark. JAMA Network Open 2021. PMID: 34854906
9. Giral P m.fl. Cardiovascular effect of discontinuing statins for primary prevention at the age of 75 years: a nationwide population-based cohort study in France. European Heart Journal 2019. PMID: 31362307
10. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010. PMID: 21067804
11. Zoungas S m.fl. Atorvastatin, Cardiovascular Events, and Disability-free Survival in Older Adults. New England Journal of Medicine 2026. PMID: 42670961
12. Mach F m.fl. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2025. PMID: 40878289
13. Läkemedelsverket och läkemedelsföretagen. FASS-texter (produktresuméer) för Lipitor (atorvastatin), Crestor (rosuvastatin), Zocord (simvastatin), Pravastatin Sandoz, Lescol Depot och Livazo, hämtade 4 november 2026. https://fass.se
14. Region Stockholms läkemedelskommitté, expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar. Återinsätt statin efter behandlingsavbrott (ändrad 2026-01-02) och Statin-Associerade MuskelSymtom (SAMS) (uppdaterad 2025-11-20). https://janusinfo.se
15. Cheeley MK m.fl. NLA scientific statement on statin intolerance: a new definition and key considerations for ASCVD risk reduction in the statin intolerant patient. Journal of Clinical Lipidology 2022. PMID: 35718660
16. Nissen SE m.fl. Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. PMID: 27039291
17. Moriarty PM m.fl. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. Journal of Clinical Lipidology 2015. PMID: 26687696
18. SEARCH Collaborative Group; Link E m.fl. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 18650507
19. Cooper-DeHoff RM m.fl. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2022. PMID: 35152405
20. Gupta A m.fl. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Lancet 2017. PMID: 28476288
21. Wood FA m.fl. N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 33196154
22. Howard JP m.fl. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. Journal of the American College of Cardiology 2021. PMID: 34531021
23. Herrett E m.fl. Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials. BMJ 2021. PMID: 33627334
24. Mueller AM m.fl. The Risk of Muscular Events Among New Users of Hydrophilic and Lipophilic Statins: an Observational Cohort Study. Journal of General Internal Medicine 2021. PMID: 33751411
25. Grinspoon SK m.fl. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37486775
26. Naci H m.fl. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 2013. PMID: 23838105
27. Newman CB m.fl. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2019. PMID: 30580575
28. Preiss D m.fl. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011. PMID: 21693744
29. Navarese EP m.fl. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. American Journal of Cardiology 2013. PMID: 23352266
30. Mammen AL m.fl. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy. Arthritis & Rheumatism 2011. PMID: 21360500
31. Christopher-Stine L m.fl. A novel autoantibody recognizing 200-kd and 100-kd proteins is associated with an immune-mediated necrotizing myopathy. Arthritis & Rheumatism 2010. PMID: 20496415
32. Amarenco P m.fl. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16899775
33. Bétrisey S m.fl. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Hemorrhagic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association 2024. PMID: 38323514
34. Mach F m.fl. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020. PMID: 31504418
35. Hlatky MA m.fl. Statin-Associated Muscle Symptoms Among New Statin Users Randomly Assigned to Vitamin D or Placebo. JAMA Cardiology 2023. PMID: 36416841
36. Ouchi Y m.fl. Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. Circulation 2019. PMID: 31434507
37. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Underlag för beslut om subvention: Praluent (alirokumab), dnr 1098/2024, och beslut om Repatha och Praluent med begränsning (dnr 2007/2023 och 2944/2023). https://www.tlv.se
38. Writing Committee Members. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation 2026. PMID: 41824552
39. Serban MC m.fl. Statin Intolerance and Risk of Coronary Heart Events and All-Cause Mortality Following Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology 2017. PMID: 28302290
40. Bonnet F m.fl. Discontinuation of statins for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in adults aged 75 years or older (SAGA/SITE): a multicentre, open-label, pragmatic, non-inferiority randomised trial. Lancet Healthy Longevity 2026. PMID: 42580354
41. Wanner C, Tonelli M. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient. Kidney International 2014. PMID: 24552851