Stills sjukdom hos vuxna: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Stills sjukdom hos vuxna (vuxendebuterande Stills sjukdom, engelska adult-onset Still's disease, AOSD) är en sällsynt systemisk autoinflammatorisk sjukdom. Den kännetecknas av spikande feber, ett flyktigt laxrosa utslag, ledvärk eller artrit och kraftig inflammation med neutrofil leukocytos och mycket högt ferritin [5,6]. EULAR och den europeiska barnreumatologiföreningen PReS betraktar sedan 2024 systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) och AOSD som samma sjukdom och föreslår namnet Stills sjukdom oavsett debutålder [1,2]. Barnformen beskrivs i artikeln om systemisk juvenil idiopatisk artrit.

Diagnosen är klinisk och en exklusionsdiagnos. Det finns varken en enskild laboratoriemarkör eller en autoantikropp som bekräftar den, och artrit behöver inte finnas, eftersom den ofta tillkommer först efter ungefär en månad [1]. Yamaguchikriterierna har hög sensitivitet och specificitet men förutsätter att infektion, malignitet och andra reumatiska sjukdomar först är uteslutna. Fautrelkriterierna kräver inte exklusion och inkluderar ferritin och glykosylerad ferritinandel [10,11,12]. Sjukdomen är en av de vanligaste reumatiska orsakerna till feber av oklart ursprung [9], och differentialdiagnoserna är lymfom, infektioner, vaskulit, SLE, monogena autoinflammatoriska sjukdomar och hos äldre män VEXAS-syndrom [1,15].

Behandlingen har förändrats. Enligt EULAR/PReS 2024 ska en IL-1-hämmare (anakinra, Kineret; kanakinumab, Ilaris) eller en IL-6-hämmare (tocilizumab, RoActemra) sättas in så tidigt som möjligt när diagnosen är ställd, helst inom tre månader från symtomdebuten, tillsammans med en kort kur glukokortikoider som anpassas efter svårighetsgraden [1]. Målet är kliniskt inaktiv sjukdom utan glukokortikoider efter sex månader och på sikt läkemedelsfri remission. NSAID ger i bästa fall symtomlindring under utredningen, och metotrexat har svag evidens [1,8,14]. Vid AOSD är Kineret och Ilaris godkända i EU, medan RoActemra har indikation för sJIA men inte för AOSD [31,32,33].

Den allvarligaste komplikationen är makrofagaktiveringssyndrom (MAS), en sekundär form av hemofagocyterande lymfohistiocytos, som drabbar ungefär 15 till 20 procent och kan vara debutsymtom [1,14]. Primärvårdens uppgift är att tänka på diagnosen vid feber i mer än en vecka med ledbesvär eller utslag och högt CRP, att ta blodstatus med differentialräkning, ferritin och leverprover, att utesluta infektion och att remittera snabbt. Högdos glukokortikoider eller andra immunmodulerande läkemedel bör inte påbörjas på misstanke utan att malignitet och infektion har övervägts, eftersom de kan fördröja eller förvilla diagnosen [1,14].

Bakgrund och epidemiologi

Terminologi

Sjukdomen beskrevs hos vuxna av Bywaters 1971 som motsvarigheten till den barnsjukdom som Still beskrev i slutet av 1800-talet. Gränsen vid 16 års ålder var godtycklig och speglade hur sjukvården var uppdelad [1]. En systematisk översikt av åtta jämförande kohorter (1 010 patienter) fann samma förekomst av kliniska och biologiska fynd och komplikationer hos barn och vuxna. Skillnaderna gällde myalgi, halsont och viktminskning, som är lättare att kartlägga hos vuxna, och AA-amyloidos, som var vanligare vid sJIA men sällsynt i båda grupperna [2]. EULAR/PReS använder därför Stills sjukdom som gemensamt namn, medan sJIA och AOSD fortfarande förekommer i barnreumatologin respektive i läkemedelsindikationer och äldre litteratur [1,22]. Denna artikel använder AOSD när uppgifter härrör från vuxenmaterial.

Förekomst

Äldre uppskattningar anger en prevalens på ungefär 1 per miljon invånare i Europa och 10 per miljon i Japan, men författarna till översikten bedömer att siffrorna sannolikt är föråldrade [5]. I en populationsbaserad studie från Western Australia (52 patienter, 1999 till 2013) var den genomsnittliga incidensen 0,22 per 100 000 och prevalensen 2,4 per 100 000 vid slutet av 2013. Medianåldern var 41,5 år och 59,6 procent var kvinnor [7]. Sjukdomen debuterar i alla vuxna åldrar, även efter 60 års ålder, och könsfördelningen är nästan jämn med liten kvinnlig övervikt [5]. I en fransk kohort var 18 procent över 55 år vid diagnos [8].

Förlopp

Tre förlopp beskrivs: ett monocykliskt förlopp med en enda episod, ett polycykliskt förlopp med skov och remission, och ett kroniskt förlopp som ofta domineras av erosiv artrit [5,6]. I en fransk kohort (57 patienter, uppföljning i genomsnitt 8,4 år) var förloppet monocykliskt hos 30 procent, polycykliskt hos 44 procent och kroniskt hos 26 procent [8]. I en italiensk kohort med 194 vuxna var motsvarande andelar 34,5, 44,8 och 12,9 procent [2]. I äldre material från tiden före biologiska läkemedel dominerade det kroniska förloppet, och modern behandling förväntas minska dess andel, men nya skattningar saknas [5]. Det finns två fenotyper: en systemisk fenotyp med hög feber, serosit, leverpåverkan och mycket högt ferritin som oftare ger monocykliskt eller polycykliskt förlopp, och en artritdominerad fenotyp med fåtaliga systemfynd som oftare blir kronisk [6,8].

Patofysiologi

Mekanismerna är till stor del hypotetiska och bygger på studier av sJIA och andra autoinflammatoriska sjukdomar. Sjukdomen räknas som polygen autoinflammatorisk: farosignaler (PAMP och DAMP) aktiverar makrofager och neutrofiler via Toll-liknande receptorer, inflammasomer (sannolikt NLRP3) frisätter aktivt IL-1β, och en förstärkt cytokinrespons med IL-6, IL-8, IL-17, IL-18 och TNF följer. S100-proteiner (alarminer, bland annat kalprotektin) förstärker inflammationen [5,6]. IL-18 driver interferon-γ och har särskild betydelse vid makrofagaktivering och MAS [1,6]. Infektioner, ofta med halsont, föregår ibland debuten eller skoven, men något enskilt agens har inte kunnat knytas till sjukdomen [5].

Den genetiska bakgrunden är i stort sett okänd. Hos barn med sJIA finns en stark association med HLA-DRB1*11-haplotyper, vilket tyder på att också den adaptiva immuniteten bidrar, men det är oklart om detsamma gäller vuxna [5]. EULAR/PReS konstaterar att det med nuvarande kunskap är svårt att klassa sjukdomen entydigt som autoinflammatorisk, eftersom adaptiva mekanismer finns, särskilt vid kronisk artrit [1,4]. Ferritin är sannolikt inte bara en markör utan kan själv förstärka inflammationen i en slinga med cytokinerna [5].

Klinisk bild

Fynd vid insjuknandet

De fyra kardinalsymtomen är spikande feber, ledvärk eller artrit, flyktigt utslag och kraftigt förhöjda inflammationsvärden med neutrofil leukocytos. EULAR/PReS har föreslagit operativa definitioner för tidig identifiering: feber på minst 39 °C i minst sju dagar, ett övergående utslag som ofta sammanfaller med febertopparna och företrädesvis sitter på bålen, ledvärk eller muskelvärk (artrit stödjer men krävs inte), samt neutrofil leukocytos med förhöjt SR, CRP och ferritin [1].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {
    "values": [
      {"fynd": "Feber", "procent": 95},
      {"fynd": "Artralgi eller artrit", "procent": 95},
      {"fynd": "Utslag", "procent": 77},
      {"fynd": "Lymfadenopati", "procent": 60},
      {"fynd": "Halsont eller faryngit", "procent": 53},
      {"fynd": "Myalgi", "procent": 44},
      {"fynd": "Viktnedgång", "procent": 44},
      {"fynd": "Splenomegali", "procent": 30},
      {"fynd": "Hepatomegali", "procent": 21},
      {"fynd": "Perikardit", "procent": 19},
      {"fynd": "Pleurit", "procent": 18}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "datum.procent + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "fynd", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Feber", "Artralgi eller artrit", "Utslag", "Lymfadenopati", "Halsont eller faryngit", "Myalgi", "Viktnedgång", "Splenomegali", "Hepatomegali", "Perikardit", "Pleurit"], "axis": {"labelFontSize": 12}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel av patienterna vid insjuknandet (%)", "scale": {"domain": [0, 100]}, "axis": {"values": [0, 25, 50, 75, 100]}},
    "color": {"value": "#0e7490"},
    "tooltip": [
      {"field": "fynd", "title": "Fynd"},
      {"field": "etikett", "title": "Andel"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar"}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 1. Fynd vid insjuknandet hos 57 vuxna med Stills sjukdom vid ett franskt universitetssjukhus, andel i procent. Materialet kommer huvudsakligen från internmedicinska kliniker och innehåller fler svåra fall än ett primärvårdsmaterial [8].

Feber

Febern kommer ofta plötsligt och når 39 °C eller mer med frossa. Den är vanligen kvotidian eller dubbelkvotidian, det vill säga en eller två toppar per dygn med högst temperatur sent på eftermiddagen eller på kvällen, och varje topp varar oftast kortare än fyra timmar [5,9]. Feber kan vara det enda symtomet, och sjukdomen ska därför finnas i differentialdiagnostiken vid feber av oklart ursprung [5]. I den franska kohorten förutsade feber över 39,5 °C ett monocykliskt förlopp [8].

Utslag

Det klassiska utslaget är laxrosa, makulärt eller makulopapulöst, flyktigt och syns främst under febertopparna på bål och proximala extremiteter. Ansikte, handflator och fotsulor är sällan drabbade. Utslaget försvinner utan ärr och har inga specifika histologiska drag. Det kan klia lätt, uppträder ibland med Koebners fenomen och misstolkas ofta som läkemedelsallergi, särskilt mot NSAID som getts för feber och ledvärk [5,9]. Hos patienter med mörkare hud kan erytem vara svårt att se, och utslaget kan förbises om patienten inte undersöks i god belysning [1,30]. Purpuriska förändringar ska leda till akut koagulationsutredning, eftersom de kan tyda på MAS, DIC eller trombotisk mikroangiopati [5].

Det finns också ett atypiskt, persisterande och kliande utslag med papler och plackor, ofta i ett linjärt (flagellatliknande) mönster, där Koebners fenomen sannolikt bidrar. Histologin visar nekrotiska keratinocyter högt i epidermis och ett perivaskulärt infiltrat med neutrofiler. Utslaget kan efterlikna dermatomyosit, och ett mycket högt ferritin med påtaglig neutrofili talar för Stills sjukdom i den situationen [30]. Fotot nedan visar en sådan variant hos en kvinna med mörk hud, där erytemet syntes först när patienten undersöktes med blixt.

Leder och muskler

Ledvärk eller artrit förekommer hos mer än två tredjedelar och följer ofta febertopparna. Alla leder kan drabbas, även sakroiliakaleder och distala interfalangealleder, och en del får en symmetrisk polyartrit som liknar reumatoid artrit [5]. Artrit tillkommer ofta senare i förloppet, i median efter cirka en månad (spridning från noll till flera månader), och kravet på artrit för diagnos skulle därför fördröja behandlingen i onödan [1]. Ledbilden kan bli erosiv hos ungefär en tredjedel, och isolerad bilateral karpal ankylos utan skada av MCP- och PIP-lederna talar starkt för Stills sjukdom [5]. Myalgi är vanligt, myosit ovanligt [5]. Artrit och radiologiska erosioner vid diagnos förutsade ett kroniskt förlopp i den franska kohorten [8].

Övriga fynd

Halsont eller faryngit följer vanligen febern och har negativa odlingar [5]. Diffus, symmetrisk lymfadenopati med eller utan mjältförstoring (30 procent) och leverförstoring (21 procent) är vanlig, men stora asymmetriska lymfkörtlar ska leda till biopsi för att utesluta lymfom [5,8]. Serosit (perikardit hos 19 och pleurit hos 18 procent vid insjuknandet), buksmärta (djup lymfadenit, aseptisk peritonit, sällan pankreatit) och lunginfiltrat förekommer [5,8]. Leverenzymer är förhöjda hos ungefär två tredjedelar och fulminant hepatit är ovanlig men beskriven [5,8].

Komplikationer

Livshotande komplikationer kan uppträda när som helst i förloppet, även under välkontrollerad sjukdom: MAS, hjärttamponad, myokardit, fulminant hepatit, DIC, trombotisk mikroangiopati och andningssvikt [1]. I den franska kohorten drabbades 19 av 57 av någon komplikation, vanligast MAS (8 patienter, varav 6 vid diagnos), men ingen av de tre dödsfallen kunde hänföras till sjukdomen [8]. AA-amyloidos var vanligare före biologiska läkemedel och är numera mycket ovanlig [1,5]. Lungsjukdom beskrivs i avsnittet om särskilda situationer.

Utredning och diagnostik

Provtagning

Ferritin och glykosylerad ferritinandel

Ferritin är förhöjt hos de flesta, men ett högt värde ensamt är ospecifikt och har lågt positivt prediktivt värde utan en passande klinisk bild [5]. Mycket höga värden (över 10 000 µg/L) är ovanliga vid autoimmuna sjukdomar och talar för autoinflammation, men förekommer också vid MAS och septisk chock [5,30]. En gräns på 1 000 µg/L, fem gånger övre referensgräns, har ofta använts, men sensitivitet och specificitet var bara cirka 80 respektive 41 procent i en av studierna [9]. Se ferritin för laboratoriedelen. Hos 205 patienter med ferritin- och glykosylerad ferritinanalys gav kombinationen förhöjt ferritin och glykosylerad andel på högst 20 procent sensitivitet 70,5 och specificitet 83,2 procent för AOSD, och ferritin över fem gånger normalvärdet tillsammans med andel på högst 20 procent gav specificitet 92,9 men sensitivitet 43,2 procent [13]. Låg glykosylerad andel ses också vid hemofagocytiskt syndrom och svåra infektioner [5]. I en fransk kohort var andelen högst 20 procent hos 76 procent av dem som testades, och testning var kopplad till tidigare diagnos [8].

IL-18 och S100-proteiner (kalprotektin) är de mest studerade nya diagnostiska markörerna och är markant förhöjda vid Stills sjukdom, men tröskelvärden är inte validerade och analyserna används i dag främst vid specialistcentrum [1,2].

Klassifikationskriterier

Kriterierna är utvecklade för forskning men används vid sängkanten. EULAR/PReS anger att Yamaguchi är den enda uppsättningen som testats i både barn- och vuxenmaterial och att artrit inte krävs [1].

I valideringsstudien var Yamaguchis sensitivitet 96,3 procent när exklusionskriterierna inte tillämpades strikt, men bara 31,5 procent när de tillämpades strikt, och 37 diagnoser missades. Skillnaden visar att kriterierna fungerar som ett stöd för tolkningen och inte som en ersättning för klinisk bedömning [12].

Utredningsgång

flowchart TD
A["Feber minst 39 °C i en vecka eller mer,<br>ledvärk eller artrit och utslag"] --> B["Basprov direkt: blodstatus med diff, CRP, SR,<br>ferritin, leverprover, LD, triglycerider, PK och fibrinogen"]
B --> C["Utesluta infektion: upprepade blododlingar,<br>urinodling, virusserologi, hjärteko vid blåsljud"]
C --> D["Utesluta malignitet och annan reumatisk sjukdom:<br>radiologi, ANA, RF, ev. PET/DT och lymfkörtelbiopsi"]
D --> E["Poängsätt Yamaguchi- eller Fautrelkriterier,<br>överväg sIL-2R, IL-18 och glykosylerad ferritinandel"]
E --> F["Stills sjukdom sannolik:<br>reumatologkontakt och tidig IL-1- eller IL-6-hämning"]
B --> G["Fallande blodvärden, stigande ferritin,<br>koagulopati eller leverpåverkan"]
G --> H["Misstänkt MAS: akut inläggning,<br>upprepade prov och snabb behandling"]

Figur 3. Förenklad utredningsgång vid hög feber, ledbesvär och utslag. Den bygger på EULAR/PReS 2024 och den nederländska expertkonsensusen [1,14]. Utredning och riktad behandling pågår ofta parallellt; en kort IL-1-hämning kan prövas medan svar väntas om bakteriell sepsis bedöms osannolik [14].

Differentialdiagnoser

Stills sjukdom svarar för en betydande andel av fallen av feber av oklart ursprung [9]. Differentialdiagnoserna är många, och inget kliniskt tecken eller laboratoriefynd är specifikt. Virussyndrom kan i regel uteslutas om symtomen kvarstår efter tre månader [9].

Vid utredningen av förhöjd sänkningsreaktion och akut artrit bör AOSD övervägas när feber, utslag och leukocytos dominerar över ledfynden.

Behandling

Behandlingsmål

EULAR/PReS har definierat två mål: kliniskt inaktiv sjukdom (CID), som innebär frånvaro av sjukdomsrelaterade symtom och normalt SR eller CRP vid en tidpunkt, och remission, som är CID under minst sex månader med eller utan läkemedel. Det slutliga målet är läkemedelsfri remission. Behandlingen styrs mot delmål [1]:

Under IL-6-hämning faller CRP även vid aktiv sjukdom, och målen ska tolkas med det i åtanke [1]. Patientens medverkan i beslut och regelbunden uppföljning av sjukdomsaktivitet är en del av strategin [1].

flowchart TD
A["Stills sjukdom bekräftad<br>vid debut eller skov"] --> B["IL-1- eller IL-6-hämmare så tidigt som möjligt,<br>oavsett svårighetsgrad"]
B --> C["Glukokortikoid efter svårighetsgrad:<br>hög dos vid svår sjukdom, låg eller ingen vid mild"]
C --> D["Mål vecka 4: ingen feber, CRP normalt,<br>färre aktiva leder"]
D --> E["Månad 3: CID med glukokortikoid<br>under 0,1 mg/kg/dygn"]
E --> F["Månad 6: CID utan glukokortikoid"]
F --> G["Efter 3 till 6 månader utan glukokortikoid:<br>trappa biologiskt läkemedel stegvis"]
E --> H["Målet nås inte:<br>byte mellan IL-1- och IL-6-hämmare"]
H --> I["Fortsatt otillräckligt svar:<br>svårbehandlad sjukdom, kontakt med expertcentrum"]

Figur 4. Behandlingsalgoritm vid Stills sjukdom enligt EULAR/PReS 2024 i förenklad form [1]. Vid MAS gäller särskild behandling, se nedan.

Läkemedel

Doserna ska bekräftas i FASS och produktresumé. Behandling med biologiska läkemedel vid Stills sjukdom startas av specialist. Allmänna principer för biologiska läkemedel beskrivs i artikeln om biologiska läkemedel och JAK-hämmare vid reumatiska sjukdomar.

Glukokortikoider

Glukokortikoider verkar snabbt men ger stor toxicitet vid långtidsbruk. I den franska kohorten fick 75 procent biverkningar (cushingoid habitus, osteoporos, osteonekros, diabetes) och 45 procent blev steroidberoende [8]. I en observationsstudie med 80 patienter gav högdos (0,8 till 1,0 mg/kg/dygn prednisonekvivalent) fler remissioner efter sex månader än lågdos (0,2 till 0,3 mg/kg/dygn): 65 jämfört med 23 procent, och MAS sågs oftare i lågdosgruppen [14]. EULAR/PReS rekommenderar högdos (minst 1 mg/kg/dygn) vid svår sjukdom, hotande MAS och svår perikardit, medan mildare sjukdom kan behandlas med låg eller mellanhög dos eller helt utan. Kortvarig användning ger sällan allvarliga biverkningar, men glukokortikoid för att hålla behandlingsmålet ska undvikas, och vid steroidberoende ska annan behandling läggas till [1]. Metylprednisolonpulser föredras framför långvarig oral högdos vid svår sjukdom [14]. Se glukokortikoider hos vuxna för biverkningsprofil, bentäthetsprofylax och nedtrappning.

IL-1-hämning

Anakinra är den vanligaste förstahandsbehandlingen. Den har kort halveringstid och en betryggande säkerhetsprofil, och den har använts utan säkerhetsproblem hos intensivvårdspatienter med sepsis [1]. EULAR/PReS föreslår att IL-1-hämmare föredras när bakteriell infektion fortfarande ingår i differentialdiagnosen [1]. En nederländsk expertpanel bedömer att anakinra stör diagnostiken mindre än glukokortikoider och att en kort IL-1-hämning kan motiveras vid livshotande, snabbt progredierande sjukdom redan innan alla provsvar är kända, om bakteriell sepsis är osannolik [14].

En översikt av 27 studier med anakinra vid Stills sjukdom i alla åldrar rapporterade kliniskt inaktiv sjukdom eller motsvarande hos 23 till 100 procent och minskad glukokortikoiddos eller utsättning i alla studier [22]. Den enda jämförande studien vid AOSD randomiserade 22 patienter med prednisolon ≥10 mg/dygn till anakinra eller DMARD och fann remission vecka 8 hos 7 av 12 respektive 5 av 10, och vecka 24 hos 6 av 12 respektive 2 av 10 [23]. Kanakinumab och tocilizumab har prövats i placebokontrollerade studier (tabellen nedan). Ett exempel på nederländsk praxis är en initial dos på 100 till 400 mg subkutant dagligen beroende på svårighetsgrad, med eskalering om svaret uteblir inom två dygn, men doser över 100 mg ligger utanför godkänd indikation [14].

IL-6-hämning

Tocilizumab är ett alternativ vid glukokortikoidberoende eller glukokortikoidresistent sjukdom, särskilt vid artritdominans [14]. Nederländska experter anser att IL-6-hämning kan föredras vid artritdominerad sjukdom men att jämförande studier saknas [14]. IL-6-hämning dämpar CRP-svaret och kan fördröja eller dölja feber och ferritinstegring vid MAS [1].

Evidens från randomiserade studier vid AOSD

Studierna är små, och inget av de primära målen uppnåddes. Nätverksmetaanalysen av nio RCT med totalt 430 patienter (sJIA och AOSD) fann att samtliga biologiska läkemedel gav högre odds för ACR50 än placebo utan skillnad i allvarliga biverkningar. Anakinra rankades högst men skillnaderna mellan substanserna var inte statistiskt säkra [26]. Metaanalyser av RCT gav oddskvoter för ACR50 på 6,02 för IL-1-hämmare och 8,08 för IL-6-receptorhämmare [3]. Beslutet att prioritera IL-1 och IL-6 vilar därför också på omfattande observationella data, inte bara på studierna ovan [1].

Tidig behandling

Det finns inga randomiserade studier av behandlingstidpunkt, men observationsdata visar att tidig start av IL-1- eller IL-6-hämmare ger höga andelar kliniskt inaktiv sjukdom utan glukokortikoider, och data tyder på att starten bör ske inom tre månader från symtomdebuten. Resonemanget är att det finns ett fönster där behandlingen kan minska andelen med kroniskt förlopp [1,3,4].

Metotrexat, TNF-hämmare, JAK-hämmare och övrigt

Den enda RCT med metotrexat (vid sJIA) visade ingen överlägsenhet mot placebo. I observationsstudier rapporteras svar hos 60 till 83 procent vid AOSD, framför allt vid polyartikulär sjukdom. Metotrexat kan användas som glukokortikoidsparande läkemedel, och i länder utan tillgång till IL-1- och IL-6-hämmare används klassiska DMARD [1,14]. TNF-hämmare gav kontroll av sjukdomen i 8 av 17 behandlingar i den franska kohorten och rekommenderas bara vid kvarstående artrit utan systemfynd efter otillräckligt svar på IL-1- och IL-6-hämning [8,14].

JAK-hämmare har bara studerats i små serier. En metaanalys av nio studier med totalt 35 patienter (tofacitinib 17, baricitinib 14, ruxolitinib 4, upadacitinib 1) fann komplett remission hos 48,6 procent och partiellt svar hos 34,3 procent, och biverkningarna var oftast milda men en patient dog av bakteriell pneumoni [27]. NSAID har inget RCT-stöd, och EULAR/PReS rekommenderar dem enbart som symtomlindring under utredningen [1]. I den franska kohorten kontrollerade NSAID sjukdomen hos 18 procent, och magtarmbiverkningar förekom hos 21 procent [8]. Immunglobuliner kan övervägas i livshotande situationer men gav kontroll hos 4 av 23 [8,14].

Nedtrappning

Först ska glukokortikoiden vara avslutad. Därefter kan det biologiska läkemedlet trappas ned när CID utan glukokortikoid har hållit i minst tre månader (eventuellt sex månader vid svår sjukdom). Nedtrappningen sker stegvis i steg om tre till sex månader, helst genom förlängt dosintervall, så att patienten själv kan korta intervallet vid begynnande skov [1]. Den nederländska expertpanelen föreslår för anakinra att dosen, efter tre månaders remission på 100 mg dagligen, ges varannan dag i fyra till sex veckor och sedan sätts ut om remissionen består [14]. Vid ett allvarligt skov i CID utan behandling inleds behandlingen på nytt som vid debut [1].

Svårbehandlad sjukdom

Den som inte uppnår CID utan glukokortikoid efter byte mellan IL-1- och IL-6-hämmare räknas som svårbehandlad (difficult-to-treat, D2T) och bör diskuteras med ett expertcentrum. Alternativ är upprepade intraartikulära injektioner, periodiska glukokortikoidpulser, JAK-hämmare, kombination av konventionellt och biologiskt DMARD, stamcellstransplantation och nya IL-18- eller interferon-γ-hämmare, men evidensen för ett enskilt alternativ är svag [1]. IL-18-bindande protein (tadekinig alfa) gav måttlig effekt i en fas 2-studie men är inte godkänt [14].

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS)

MAS är sekundär hemofagocyterande lymfohistiocytos vid reumatisk sjukdom, en hyperinflammatorisk överaktivering av medfött och adaptivt immunsvar. Det förekommer hos 15 till 20 procent av patienterna med Stills sjukdom (upp till 23 procent i andra material) och kan finnas vid debuten, utvecklas under pågående behandling eller utlösas av infektion även i remission [1,14]. Frekvensen i enskilda kohorter har varit 14 procent (17 av 119), 15 procent (8 av 52) och 14 procent (8 av 57) [8,19,20]. Dödligheten vid MAS är ungefär 10 procent, och MAS minskade överlevnaden i en italiensk kohort [2,20]. Se artikeln om hemofagocyterande lymfohistiocytos för primär HLH och sekundära former.

Varningstecken

Ingen enskild avvikelse är specifik; utvecklingen över tid är avgörande [1]. Under kanakinumab och tocilizumab kan kliniska och laboratoriemässiga fynd, framför allt feber och ferritinstegring, vara dämpade eller fördröjda [1]. Hjälpmedel är HScore (sannolikhet för reaktivt hemofagocytiskt syndrom under 1 procent vid ≤90 poäng och över 99 procent vid ≥250) [18], och 2016 års klassifikationskriterier för MAS vid sJIA (sensitivitet 73 och specificitet 99 procent; hos vuxna med AOSD specificitet 100 och sensitivitet 70 procent) [2,17]. De allmänna riktlinjerna för tidig HLH/MAS-hantering finns i EULAR/ACR:s vägledning från 2022 [16].

Behandling

Behandlingen ska starta direkt och utan att vänta på benmärgsprov. Samtidigt söks utlösande faktorer, oftast infektion, som behandlas aktivt [1].

Kombinationsbehandling med flera läkemedel på bakgrund av högdos glukokortikoid krävs ofta och kan övervägas redan initialt vid svår MAS. Besluten ska tas i samråd med expertcentrum [1].

Särskilda situationer

Lungsjukdom

Under de senaste tio åren har kronisk inflammatorisk lungsjukdom beskrivits allt oftare vid Stills sjukdom, främst hos barn: interstitiella infiltrat, alveolär proteinos och pulmonell hypertension, kopplat till tidig debut, Downs syndrom, MAS och högt IL-18. Orsaken är oklar och en hypotes är en DRESS-liknande reaktion på IL-1- eller IL-6-hämning, vilket är obevisat. Produktresumén för Kineret anger att fall rapporterats främst hos barn med Stills sjukdom och att orsakssamband inte har fastställts [1,31]. EULAR/PReS rekommenderar att alla patienter aktivt följs upp med frågor om symtom (trumpinnefingrar, ihållande hosta, dyspné) samt med pulsoximetri och DLCO, och att högupplöst DT görs vid symtom. Ekokardiografi används för att upptäcka pulmonell hypertension. IL-1- och IL-6-hämmare ska inte sättas ut på grund av lungsjukdom eller riskfaktorer, eftersom utsättning inte förbättrar lungsjukdomen i de flesta fall och ger risk för svåra skov med MAS [1].

Graviditet

Data är begränsade. I en fransk serie om tio graviditeter hos åtta kvinnor sågs debut av AOSD i första trimestern hos tre kvinnor, för tidig födsel och skov. Hos dem med känd sjukdom förefaller andra trimestern och tiden efter förlossningen medföra risk för skov, och författarna rekommenderar nära samarbete mellan reumatolog och obstetriker [28]. I en kinesisk kohort om 191 graviditeter hos 86 kvinnor var spontanabort vanligare hos dem som blivit gravida efter diagnos (18,8 jämfört med 0,6 procent), medan graviditeten inte tycktes förvärra etablerad sjukdom. Hos de elva med nydebuterad sjukdom under graviditeten eller postpartum utvecklade fem ett polycykliskt förlopp [29].

Infektioner och biverkningar av behandling

I en australisk populationsstudie hade patienter med AOSD högre risk för allvarliga infektioner (RR 5,68), osteoporos (OR 31,3) och ledprotes (13,5 procent) trots att 27 procent fått biologiska läkemedel, medan överlevnaden de första fem åren inte skilde sig från kontrollerna [7]. Infektioner är dessutom vanligare under IL-6-hämning än IL-1-hämning [1]. Vid anakinra och kanakinumab ska infektionssymtom och tecken på skov tas på allvar eftersom de kan utlösa MAS [32].

Uppföljning och prognos

Uppföljningen följer behandlingsmålen: klinisk bedömning av feber, ledstatus och utslag, CRP, blodstatus med differentialräkning, ferritin och leverprover. Under de första veckorna kontrolleras delmålen vid dag 7, vecka 4, månad 3 och månad 6 [1]. Biverkningsövervakning av anakinra (neutrofiler, leverprov) beskrivs i läkemedelstabellen, och bentäthet och metabola risker följs vid glukokortikoidbehandling. Patienter ska uppmanas att kontakta teamet vid skov eller nya symtom, eftersom allvarliga komplikationer kan komma plötsligt [1].

Prognosen är i regel god men varierande. I den franska kohorten kunde inget av tre dödsfall hänföras till sjukdomen [8]. Prediktorer för ett monocykliskt förlopp var feber över 39,5 °C, medan artrit och erosioner förutsade ett kroniskt förlopp, trombocytopeni förutsade komplikationer, och yngre patienter hade större risk för resistens mot första linjens behandling [8]. Tidig diagnos, definierad som högst två månader, tenderade att hänga ihop med monocykliskt förlopp, men detta bekräftades inte i den justerade analysen [8]. MAS försämrar överlevnaden [20]. De viktigaste kvalitetsindikatorerna enligt EULAR/PReS är andelen som når CID utan glukokortikoid efter sex månader, andelen med IL-1- eller IL-6-hämning inom tre månader och andelen med svår sjukdom som handläggs tillsammans med expertcentrum [1].

När remittera

• Akut, samma dag: feber över 39 °C i mer än en vecka med utslag eller ledvärk och högt CRP eller leukocytos, särskilt om blodstatus visar fallande värden, ferritin är kraftigt förhöjt och stigande, levervärdena stiger, patienten är cirkulatoriskt påverkad eller har purpura. Misstänkt MAS kräver inläggning och specialistbedömning direkt [1,5,19].
• Brådskande reumatologremiss: spikande feber och artralgi utan känd orsak efter basal utredning, eller kvarstående misstanke om Stills sjukdom efter att infektion och malignitet uteslutits. Beslut om IL-1- eller IL-6-hämning fattas av specialist [1,31,32].
• Expertcentrum: svårbehandlad sjukdom, allvarlig eller återkommande MAS och lungsjukdom. EULAR/PReS nämner i Europa nätverket ERN-RITA [1].
• Under utredning i väntan på bedömning: undvik högdos glukokortikoid utan reumatologisk bedömning om inte livshotande symtom föreligger. NSAID kan ges mot symtom, och patienten bör bedömas igen om feber och ledbesvär kvarstår [1,14].

Vanliga frågor

Kan Stills sjukdom föreligga utan artrit?

Ja. Artrit tillkommer ofta först efter ungefär en månad, och EULAR/PReS betonar att artrit inte krävs för diagnos. Yamaguchikriterierna kräver bara artralgi [1,10].

Räcker ett högt ferritin för diagnos?

Nej. Ferritin är förhöjt hos 82 procent i en fransk kohort men är ospecifikt och ses också vid bland annat MAS och septisk chock. Värdet stöder diagnosen när det är mycket högt tillsammans med typisk klinik och låg glykosylerad andel, men sjukdomen kräver exklusion av andra orsaker [5,8,13].

Måste infektion vara helt utesluten innan IL-1-hämning startas?

Nej, inte om bakteriell sepsis bedöms osannolik. En kort IL-1-hämning stör diagnostiken mindre än glukokortikoider och kan motiveras vid livshotande eller snabbt progredierande sjukdom innan alla provsvar föreligger. Beslutet fattas av specialist [14]. EULAR/PReS föreslår IL-1-hämmare när infektion finns kvar i differentialdiagnosen [1].

Är Stills sjukdom och juvenil systemisk artrit samma sjukdom?

Ja, enligt EULAR/PReS 2024 och den underliggande metaanalysen. Fynd och komplikationer är likartade, och behandlingsstrategin är densamma [1,2]. Se sJIA för barn.

Går sjukdomen att bli fri från läkemedel?

Ja, för många, och läkemedelsfri remission är det uttalade slutmålet. Biologiskt läkemedel trappas ned först efter minst tre till sex månader utan glukokortikoid, stegvis och helst genom förlängt intervall [1].

Vilka läkemedel är godkända vid vuxendebuterande Stills sjukdom i EU?

Anakinra (Kineret) och kanakinumab (Ilaris) har indikation för Stills sjukdom inklusive AOSD. Tocilizumab (RoActemra) är godkänt vid sJIA men inte vid AOSD, och emapalumab (Gamifant) är inte godkänt i EU [31,32,33,34].

Källor

1. Fautrel B m.fl. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still's disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 39317417
2. De Matteis A m.fl. Systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still's disease are the same disease: evidence from systematic reviews and meta-analyses informing the 2023 EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still's disease. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 39317414
3. Bindoli S m.fl. Efficacy and safety of therapies for Still's disease and macrophage activation syndrome (MAS): a systematic review informing the EULAR/PReS guidelines for the management of Still's disease. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 39317415
4. Ruscitti P m.fl. Recent advances and evolving concepts in Still's disease. Nat Rev Rheumatol 2024. PMID: 38212542
5. Feist E, Mitrovic S, Fautrel B. Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still's disease. Nat Rev Rheumatol 2018. PMID: 30218025
6. Gerfaud-Valentin M m.fl. Adult-onset Still's disease. Autoimmun Rev 2014. PMID: 24657513
7. Nossent J m.fl. Adult-onset Still's disease in Western Australia: Epidemiology, comorbidity and long-term outcome. Int J Rheum Dis 2022. PMID: 36004429
8. Gerfaud-Valentin M m.fl. Adult-onset still disease: manifestations, treatment, outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore) 2014. PMID: 24646465
9. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still's disease. Ann Rheum Dis 2006. PMID: 16219707
10. Yamaguchi M m.fl. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 1992. PMID: 1578458
11. Fautrel B m.fl. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset still disease. Medicine (Baltimore) 2002. PMID: 11997716
12. Lebrun D m.fl. Validation of the Fautrel classification criteria for adult-onset Still's disease. Semin Arthritis Rheum 2018. PMID: 28760536
13. Fautrel B m.fl. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still's disease. J Rheumatol 2001. PMID: 11246670
14. Leavis HL m.fl. Management of adult-onset Still's disease: evidence- and consensus-based recommendations by experts. Rheumatology (Oxford) 2024. PMID: 37669122
15. Beck DB m.fl. Estimated prevalence and clinical manifestations of UBA1 variants associated with VEXAS syndrome in a clinical population. JAMA 2023. PMID: 36692560
16. Shakoory B m.fl. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis 2023. PMID: 37487610
17. Ravelli A m.fl. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a EULAR/ACR/PRINTO collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2016. PMID: 26865703
18. Fardet L m.fl. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014. PMID: 24782338
19. Hot A m.fl. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset Still disease: clinical features and long-term outcome: a case-control study of 8 patients. Medicine (Baltimore) 2010. PMID: 20075703
20. Ruscitti P m.fl. Macrophage activation syndrome in patients affected by adult-onset Still disease: analysis of survival rates and predictive factors in the Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale cohort. J Rheumatol 2018. PMID: 29657144
21. De Benedetti F m.fl. Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 37001971
22. Vastert SJ m.fl. Anakinra in children and adults with Still's disease. Rheumatology (Oxford) 2019. PMID: 31769856
23. Nordström D m.fl. Beneficial effect of interleukin 1 inhibition with anakinra in adult-onset Still's disease: an open, randomized, multicenter study. J Rheumatol 2012. PMID: 22859346
24. Kaneko Y m.fl. Tocilizumab in patients with adult-onset Still's disease refractory to glucocorticoid treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Rheum Dis 2018. PMID: 30279267
25. Kedor C m.fl. Canakinumab for treatment of adult-onset Still's disease to achieve reduction of arthritic manifestation (CONSIDER): phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, investigator-initiated trial. Ann Rheum Dis 2020. PMID: 32404342
26. Kilic B m.fl. Efficacy and safety of biologic drugs in Still's disease: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford) 2025. PMID: 38775654
27. Liao J m.fl. The efficacy and safety of JAK inhibitors in patients with adult-onset Still's disease: a meta-analysis and systematic review. Int Immunopharmacol 2024. PMID: 38870881
28. Gerfaud-Valentin M m.fl. Adult-onset Still's disease and pregnancy: about ten cases and review of the literature. Rheumatol Int 2014. PMID: 23624554
29. Wang Z m.fl. Pregnancy outcomes in patients with adult-onset Still's disease: a cohort study from China. Front Med (Lausanne) 2020. PMID: 33364243
30. Gomes C m.fl. Case report: flagellate eruption of adult-onset Still disease in an Afro-Caribbean woman: highlighting atypical cutaneous disease in richly pigmented skin. Front Immunol 2026. PMID: 41853279
31. European Medicines Agency. Kineret (anakinra): produktresumé, avsnitt 4.1, 4.2 och 4.4. Hämtad 2026-11-09.
32. European Medicines Agency. Ilaris (kanakinumab): produktresumé, avsnitt 4.1, 4.2 och 4.4. Hämtad 2026-11-09.
33. European Medicines Agency. RoActemra (tocilizumab): produktresumé, avsnitt 4.1. Hämtad 2026-11-09.
34. European Medicines Agency. Gamifant (emapalumab): refusal of the marketing authorisation, EPAR. 2021.