Metotrexat vid reumatiska sjukdomar: dosering, biverkningar och kontroller

Sammanfattning

Metotrexat är basläkemedlet vid reumatoid artrit och ett förstahandsval vid perifer psoriasisartrit [2,3,26]. Det används också som steroidsparande behandling vid bland annat polymyalgia rheumatica och jättecellsarterit [1,25]. Dosen vid reumatiska sjukdomar är låg, vanligen 15 till 25 mg (Svensk Reumatologisk Förenings riktlinje anger upp till 20 till 30 mg [29]), och tas en gång i veckan, inte dagligen. Att dosen ska tas en gång i veckan är den enskilt viktigaste säkerhetsfrågan: produktresumén beskriver dödsfall efter att patienter av misstag tagit läkemedlet varje dag [27]. Alla receptblanketter, journaltexter och läkemedelslistor ska därför ange veckodag och antal tabletter per vecka.

De allvarliga biverkningarna är benmärgspåverkan (cytopeni, i värsta fall pancytopeni), leverpåverkan, pneumonit och slemhinne- och hudskador. Risken ökar vid nedsatt njurfunktion, hög ålder, låg albuminhalt, samtidig infektion och interaktioner, framför allt med trimetoprim-sulfametoxazol [15,16,17,18]. Folsyra minskar gastrointestinala biverkningar och transaminasstegring och ges som rutin till alla [1,4,8,29]. Metotrexat ger sällan kliniskt allvarlig levertoxicitet vid låg dos hos patienter utan andra leverriskfaktorer, men transaminaser ska följas [1,9,11].

Blodstatus, kreatinin eller eGFR, ALAT och albumin kontrolleras tätt vid start och dosökning och därefter minst var tredje månad [1,4,27]. Brittiska riktlinjen anger åtgärdsgränser: leukocyter under 3,5, neutrofila under 1,6, trombocyter under 140, ALAT eller ASAT över 100 U/L, oförklarligt albumin under 30 g/L, MCV över 105 fL, eGFR under 60 mL/min eller kreatininstegring över 30 procent på ett år [4]. Vid sådana fynd kontaktas reumatolog och metotrexat pausas i väntan på bedömning. Vid feber, munsår, ny hosta eller andfåddhet bedöms patienten akut.

I primärvården är de vanligaste problemen förskrivning av antibiotika (trimetoprim och trimetoprim-sulfametoxazol bör undvikas), feber och infektion hos patient som står på läkemedlet, vaccinationer, och att känna igen toxicitet tidigt. Kontraindikationer är graviditet, kreatininclearance under 30 mL/min, alkoholmissbruk, allvarlig infektion och levande vacciner [27].

Bakgrund och användning

Metotrexat är en folatantagonist som i låga veckodoser verkar antiinflammatoriskt och immunmodulerande. Detaljerna i verkningsmekanismen är inte avgörande för förskrivningen. Det som har betydelse är att läkemedlet utsöndras via njurarna, att effekten kommer långsamt (svar förväntas efter cirka 4 till 8 veckor [27]) och att toxiciteten delvis kan motverkas av folat.

Indikationer

Artiklarna om reumatoid artrit, läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit, psoriasisartrit, polymyalgia rheumatica, jättecellsarterit och systemisk lupus erythematosus beskriver diagnostik och hela behandlingsstrategin. Här behandlas själva läkemedlet. Biologiska läkemedel och JAK-hämmare som läggs till metotrexat finns i artikeln om biologiska läkemedel och JAK-hämmare.

Plats i behandlingsstrategin

EULAR 2022 rekommenderar metotrexat, tillsammans med kortvarig glukokortikoidbehandling, som första steg vid reumatoid artrit. Nås inte målet efter tre till sex månader avgör prognostiska faktorer fortsättningen: finns ogynnsamma faktorer läggs ett biologiskt DMARD eller en JAK-hämmare till, saknas de kan ett annat konventionellt syntetiskt DMARD tillföras [2]. Svensk Reumatologisk Förening (SRF) rekommenderar metotrexat i stigande dos upp till 20 till 30 mg per vecka inom 4 till 8 veckor, i första hand peroralt, och utvärdering efter 3 månader med tolerabel maxdos [29].

ACR 2021 rekommenderar starkt metotrexat framför hydroxiklorokin och sulfasalazin vid måttlig till hög sjukdomsaktivitet och villkorat framför leflunomid. Metotrexat som monoterapi föredras villkorat framför kombinationer av konventionella DMARD eller metotrexat plus TNF-hämmare, och starkt framför metotrexat plus ett biologiskt DMARD som inte är TNF-hämmare, hos patienter som inte tidigare fått DMARD. Vid låg sjukdomsaktivitet kan hydroxiklorokin eller sulfasalazin vara förstahandsval [3].

I en nätverksmetaanalys av 158 studier var sannolikheten för ACR50-svar 41 procent med peroralt metotrexat hos patienter som inte tidigare fått metotrexat, jämfört med 56 till 67 procent med trippelbehandling (metotrexat, sulfasalazin och hydroxiklorokin) eller med metotrexat plus de flesta biologiska läkemedel [23]. Metotrexat är alltså inte det mest potenta alternativet, men det är väl dokumenterat, billigt och går att kombinera. Som långtidsbehandling har det god uthållighet: 88 studier om minst två års monoterapi visade att utsättning på grund av toxicitet var mindre vanlig än för sulfasalazin, guld och D-penicillamin och mer vanlig än för hydroxiklorokin [9].

Dosering och administration

Doseringsrekommendationerna skiljer sig något mellan källor. Produktresumén anger startdos 7,5 mg en gång i veckan, gradvis ökning i steg om 2,5 mg och en högsta veckodos på 25 mg [27]. Internationella rekommendationer förordar snabbare upptrappning: 3E-initiativet rekommenderar start på 10 till 15 mg med ökning med 5 mg var 2:a till 4:e vecka upp till 20 till 30 mg, beroende på effekt och tolerans [1]. ACR 2021 rekommenderar villkorat att veckodosen nås upp till minst 15 mg inom 4 till 6 veckor, vilket inte hindrar fortsatt ökning [3]. En systematisk översikt fann att snabb upptrappning gav högre effektstorlek men fler gastrointestinala biverkningar än långsam [5]. Patientens ålder, njurfunktion och tolerans styr valet i vardagen. SRF:s riktlinje anger stigande dos upp till 20 till 30 mg per vecka inom 4 till 8 veckor, vilket överstiger produktresuméns högsta dos (25 mg) [29]. Doser över 20 mg per vecka ger enligt produktresumén påtagligt ökad toxicitet, särskilt benmärgspåverkan [27].

Peroral eller subkutan beredning

Subkutan administration är effektivare vid lika dos. I en randomiserad dubbelblind studie på 15 mg per vecka hos patienter med aktiv reumatoid artrit som inte tidigare fått metotrexat var ACR20 78 procent efter subkutan administration mot 70 procent efter peroral, och ACR70 41 mot 33 procent, utan skillnad i tolerabilitet [6]. En crossover-studie visade att den systemiska exponeringen för peroralt metotrexat planar ut vid doser från 15 mg per vecka, medan den fortsatte öka linjärt med subkutan dos [7]. ACR 2021 rekommenderar ändå peroral beredning vid start, eftersom biotillgängligheten är lika vid vanliga startdoser och tabletter är enklare, med byte till subkutan administration vid otillräcklig effekt eller gastrointestinal intolerans [3]. 3E-initiativet och SRF rekommenderar likaså peroral beredning först och parenteral administration vid otillräckligt svar eller intolerans [1,29].

Folsyra

Folsyra minskar biverkningarna utan att påtagligt minska effekten. I Cochrane-översikten (sex studier, 624 patienter) minskade folat risken för gastrointestinala biverkningar med 26 procent (RR 0,74), för transaminasstegring med 77 procent (RR 0,23) och för utsättning av alla orsaker med 61 procent (RR 0,39). Effekten på stomatit var inte statistiskt säkerställd (RR 0,72; 95 procents konfidensintervall 0,49 till 1,06), och effekten på hematologiska biverkningar kunde inte bedömas [8]. Folsyra är därför rutin vid metotrexatbehandling [1,4]. Före folsyratillskott rekommenderar produktresumén att B12 mäts [27]; se B12- och folatbrist.

Veckodosfällan

Dagligt intag av metotrexat i stället för veckovis är en välkänd orsak till dödlig toxicitet [27,28]. Av 114 fall av metotrexatrelaterad hudulceration i en systematisk översikt hade 30 procent tagit för hög dos av misstag, och 12 procent dog; dödligheten var högre hos dem som saknade folsyra, hade pancytopeni eller njurfunktionsnedsättning [24]. Åtgärder som minskar risken:

• Förskriv i första hand tabletter om 2,5 mg och skriv "X tabletter en gång i veckan på [veckodag]". Förskriv inte flera tablettstyrkor samtidigt.
• Skriv veckodagen i doseringsanvisningen och i journalens läkemedelslista, och för in "en gång per vecka" i läkemedelslistan vid inskrivning på sjukhus.
• Kontrollera vid varje besök att patienten, och eventuell hemtjänst eller anhörig, vet vilken dag dosen tas.
• Fråga vid upptrappning och efter sjukhusvistelse hur patienten faktiskt tar dosen.
• Ge samma säkerhetsinformation vid byte mellan tablett och injektion.

Figur 1. Schematiskt exempel på veckoschema med metotrexat en gång i veckan och folsyra på en annan dag. Doseringen en gång per vecka och folsyra utan samtidigt intag följer produktresumén [27]. Folsyradagen kan väljas fritt bland dagar utan metotrexat.

Före behandlingsstart

Läkemedlet sätts in av eller i samråd med reumatolog. Inför start rekommenderar 3E-initiativet en riskbedömning (inklusive alkoholintag), patientinformation, ASAT, ALAT, albumin, blodstatus, kreatinin och lungröntgen från det senaste året. Serologi för hiv och hepatit B och C, fasteglukos, lipider och graviditetstest övervägs [1]. Produktresumén listar blodstatus, leverenzymer, bilirubin, albumin, lungröntgen och njurfunktion [27]. Brittiska riktlinjen kräver som baslinje blodstatus, beräknad GFR, ALAT eller ASAT och albumin samt längd och vikt [4].

3E-initiativet pekar ut flera grupper med hög risk för allvarlig toxicitet: uppskattad kreatininclearance under 79 mL/min ökar svår (pulmonell) toxicitet, hypoalbuminemi är kopplat till trombocytopeni samt lever- och lungtoxicitet, och lungförändringar på röntgen förutsäger pneumonit. Obesitas, diabetes och viral eller alkoholorsakad hepatit ökar risken för försämrad leversjukdom [1].

Kontroller under behandling

Provtagning och symtomfrågor är grunden för säker behandling. Fokus ligger på blodstatus, njurfunktion och leverprov, eftersom de fångar de allvarligaste biverkningarna [1,4].

Schemat startar om vid varje dosökning [1,4]. Lokala rutiner avgör var proverna tas. Ansvaret för att någon aktivt granskar varje provsvar måste vara tydligt fördelat mellan reumatologmottagning och primärvård. Vid varje besök bedöms riskfaktorer och biverkningssymtom: munsår, svalgont, feber, hosta eller andfåddhet, blåmärken, illamående, hudutslag [1,27].

Åtgärdsgränser

Gränserna är hämtade från en brittisk riktlinje och lokala rutiner kan skilja sig. De är ändå ett användbart ramverk för att bestämma när en avvikelse motiverar kontakt med reumatolog. Vid fall där transaminaserna ligger mellan normalgräns och cirka tre gånger övre normalgräns (ULN) kan dosen justeras, och metotrexat sätts ut vid bekräftad stegring över tre gånger ULN, med möjlighet till återinsättning i lägre dos efter normalisering [1].

flowchart TD
A["Provsvar eller symtom hos patient på metotrexat"] --> B["Alla värden inom gränserna och inga symtom"]
B --> C["Fortsätt oförändrad dos och nästa kontroll enligt schema"]
A --> D["ALAT över normalgräns men under cirka 3 gånger gränsen"]
D --> E["Sök annan orsak, upprepa provet och överväg lägre dos"]
A --> F["Värde över åtgärdsgräns för blodstatus, ALAT, MCV, albumin eller njurfunktion"]
F --> G["Kontakta reumatologmottagningen samma dag, pausa nästa dos i väntan på svar"]
A --> H["Feber, munsår, svalgont, ny hosta eller andfåddhet, blåmärken"]
H --> I["Akut bedömning med blodstatus, kreatinin, CRP och lungröntgen, pausa metotrexat"]

Figur 2. Handläggning vid avvikande provsvar eller symtom hos patient på metotrexat, sammanställd efter 3E-initiativet, BSR/BHPR 2017 och produktresumén [1,4,27]. Schematisk.

Biverkningar

Illamående, gastrointestinala symtom och stomatit

Illamående, buksmärta, diarré och munsår är de vanligaste biverkningarna och leder ofta till att patienten slutar ta läkemedlet. Folsyra minskar dem [8]. Åtgärder är att kontrollera att dosen tas en gång per vecka, höja folsyradosen, dela veckodosen över 24 timmar eller byta till subkutan injektion innan patienten byter till ett annat läkemedel [3]. Munsår kan också vara första tecknet på begynnande toxicitet och ska föranleda blodstatus och njurfunktion, särskilt hos äldre [27].

Levertoxicitet

Leverprovstegring är vanlig men oftast övergående. I en sammanställning av 2 062 patienter med reumatoid artrit efter i genomsnitt 3,3 år på metotrexat hade 48,9 procent någon gång ALAT eller ASAT över övre normalgräns och 16,8 procent över två till tre gånger övre normalgräns [1]. I en systematisk översikt av långtidsbehandling var förekomsten av leverprov över två gånger övre gräns cirka 13 procent, och 3,7 procent avbröt behandlingen på grund av levertoxicitet. Data om fibros och cirros är motstridiga: en metaanalys fann fibros hos 2,7 procent efter fyra år, medan två studier med upprepade leverbiopsier inte fann tecken på svår skada [9]. Sammanställningen i 3E-initiativet fann efter i genomsnitt 4,1 år mild fibros hos 15,3 procent, svår fibros hos 1,3 procent och cirros hos 0,5 procent av 1 113 patienter, men redan före metotrexat hade 9,1 procent mild fibros och 0,3 procent cirros [1].

I CORRONA-registret hade 22 procent av patienterna med reumatoid artrit på metotrexat, 17 procent på leflunomid, 31 procent på kombinationen och 14 procent utan dessa läkemedel ALAT eller ASAT över övre normalgräns. Stegring över två gånger gränsen sågs hos 1 till 2 procent på monoterapi mot 5 procent på kombinationen. Hos patienter med psoriasisartrit var stegringar 2,76 gånger så vanliga som vid reumatoid artrit [10].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel patienter med reumatoid artrit med ALAT eller ASAT över övre normalgräns efter behandling, CORRONA (Curtis 2010).",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"behandling": "Metotrexat", "andel": 22},
      {"behandling": "Leflunomid", "andel": 17},
      {"behandling": "Metotrexat och leflunomid", "andel": 31},
      {"behandling": "Varken metotrexat eller leflunomid", "andel": 14}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "behandling", "type": "nominal", "sort": ["Metotrexat", "Leflunomid", "Metotrexat och leflunomid", "Varken metotrexat eller leflunomid"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "andel", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 40]}, "title": "Andel med ALAT eller ASAT över övre normalgräns (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 4, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#0e7490"}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 4, "fontSize": 13}, "encoding": {"text": {"field": "andel", "type": "quantitative"}}}
  ]
}

Figur 3. Andel patienter med reumatoid artrit i CORRONA-registret med ALAT eller ASAT över övre normalgräns vid behandling med metotrexat, leflunomid, båda eller ingetdera [10].

Riskfaktorer för leverpåverkan är alkohol, obesitas, diabetes och samtidig leversjukdom, särskilt metabol dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom (MASLD, tidigare NAFLD) och viral hepatit. Patienter med MASLD har förhöjd risk för metotrexatrelaterad levertoxicitet, och metotrexat kan förvärra förloppet. Icke-invasiva fibrostester kan användas vid riskpatienter, och leverbiopsi är aktuell enbart i utvalda fall [11,27]. Läs mer i artikeln om läkemedelsinducerad leverskada. Vid ALAT upp till tre gånger övre gräns justeras dosen; vid bekräftad stegring över tre gånger sätts metotrexat ut, och diagnostik övervägs om värdet kvarstår över tre gånger gränsen efter utsättning. Andra orsaker som NSAID, obesitas och alkohol ska övervägas [1].

Benmärgspåverkan

Leukopeni, trombocytopeni, makrocytos och pancytopeni kan uppstå när som helst under behandlingen. I fem prospektiva långtidsstudier med 511 patienter var förekomsten av pancytopeni 1,4 procent. Bland 70 beskrivna fall av metotrexatrelaterad pancytopeni avled 12 patienter (17 procent). De flesta hade nedsatt njurfunktion, hypoalbuminemi, samtidig infektion eller behandling med mer än fem läkemedel [15]. Faktorer som återkommer är alltså njursvikt, hög ålder, låg albuminhalt, folatbrist, doseringsfel och interaktioner [15,24]. Muanda och medarbetare jämförde 2 309 äldre patienter (66 år och äldre) med eGFR under 60 som började låg dos metotrexat med lika många som började hydroxiklorokin. Sammansatt allvarlig biverkan inom 90 dagar (myelosuppression, sepsis, pneumotoxicitet eller levertoxicitet) sågs hos 3,55 procent mot 1,73 procent (RR 2,05), och risken var störst vid eGFR under 45 (RR 2,79) och vid veckodoser på 15 till 35 mg [18].

Vid fall av cytopeni gäller: avbryt metotrexat, sök efter utlösande faktorer (läkemedelsinteraktion, dosfel, njurfunktionsförsämring, infektion, folatbrist), kontrollera blodstatus tätt och kontakta reumatolog och hematolog vid uttalad pancytopeni. Specifik behandling med kalciumfolinat är aktuell vid överdosering (se Överdosering). Se artikeln om neutropeni.

Pneumonit och lungpåverkan

Metotrexatpneumonit är sällsynt men potentiellt dödlig och kan uppstå när som helst under behandlingen, även vid låga doser [27]. I en metaanalys av 22 randomiserade studier (8 584 deltagare) hade metotrexat en liten ökning av alla andningsrelaterade biverkningar (RR 1,10) och luftvägsinfektioner (RR 1,11), men ingen ökad risk för icke-infektiösa andningshändelser (RR 1,02) eller död på grund av lungsjukdom. I delgruppen studier som rapporterade pneumonit var risken ökad (RR 7,81; 95 procents konfidensintervall 1,76 till 34,72) [12].

I en flercentrumstudie av 29 patienter med metotrexatrelaterad lungskada var andfåddhet vanligast (93 procent), följt av hosta (83 procent) och feber (69 procent). Förloppet var subakut med symtom i flera veckor före diagnos, ungefär hälften diagnostiserades inom 32 veckor, och dödligheten var 17 procent. Fyra av sex återbehandlade patienter fick ny lungtoxicitet, med två dödsfall, och slutsatsen var att patienter som tillfrisknat inte ska behandlas med metotrexat igen [14]. Produktresumén anger omedelbart utsättande och kortikosteroider vid misstänkt metotrexatorsakad lungsjukdom [27].

Diagnostiken är klinisk och bygger på subakut hosta, andfåddhet och feber hos metotrexatbehandlad patient, med högupplöst DT för att bedöma lungförändringarna. Differentialdiagnoser som ska övervägas samtidigt är infektion (däribland pneumocystispneumoni, som produktresumén nämner som allvarlig biverkan [27]), lunginfektion med vanliga patogener, hjärtsvikt, lungemboli och reumatoid artrit-associerad interstitiell lungsjukdom. Remittera akut om patienten är påverkad eller har syrebrist. Se även interstitiell lungsjukdom.

Metotrexat är inte kontraindicerat vid reumatoid artrit-associerad interstitiell lungsjukdom enbart på grund av diagnosen. I en fall-kontrollstudie av 410 patienter med reumatoid artrit-ILD och 673 patienter med reumatoid artrit utan ILD, alla undersökta med högupplöst DT, var tidigare användning av metotrexat förknippad med lägre risk för ILD (justerad OR 0,43; 95 procents konfidensintervall 0,26 till 0,69), och ILD upptäcktes senare hos dem som använt metotrexat [13]. Designen ger inga orsaksbevis, men den talar emot att läkemedlet orsakar fibrotisk ILD. Beslutet vid etablerad lungsjukdom fattas ändå tillsammans med reumatolog och lungläkare.

Hud, slemhinnor och övriga reaktioner

Metotrexat kan ge ljuskänslighet och i sällsynta fall allvarliga hudreaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys) och reaktioner i tidigare strålbehandlat område (radiation recall) [27]. Kutan ulceration, särskilt av psoriasisplack, är ett varningstecken: i en systematisk översikt av 114 fall hade 89 procent otillräcklig folsyraanvändning, 38 procent nedsatt njurfunktion och 28 procent samtidig NSAID-behandling. Pancytopeni och njursvikt ökade dödligheten [24].

Infektioner och maligniteter

Långvarig behandling med metotrexat ökar inte risken för allvarliga infektioner (HR 0,91) eller herpes zoster (HR 1,0) i de studier som sammanställdes av 3E-initiativet [1]. Produktresumén listar ändå pneumocystispneumoni och reaktivering av herpes zoster som allvarliga biverkningar [27]. Under allvarlig infektion ska metotrexat pausas tillfälligt tills patienten tillfrisknat [4].

Patienter med reumatoid artrit har ökad risk för lymfom oberoende av läkemedlen, och metotrexats egen roll är oklar. Fem fallrapporter kopplar metotrexat till EBV-relaterade lymfoproliferativa sjukdomar som regredierat efter utsättning [1]. Produktresumén anger att malignt lymfom kan uppträda under lågdosbehandling och ska leda till utsättning av metotrexat [27]. Nytillkomna lymfkörtlar, B-symtom eller extranodala tumörer hos metotrexatbehandlad patient bör därför utredas, och metotrexat pausas i väntan på histologi.

Interaktioner

Metotrexat har få kliniskt betydande interaktioner, men de som finns kan vara dödliga. En systematisk översikt (67 artiklar, främst farmakokinetiska studier och fallrapporter) fann att de flesta läkemedel inte påverkar metotrexat nämnvärt, med undantag för trimetoprim-sulfametoxazol och högdos acetylsalicylsyra. Den kliniska betydelsen är inte belagd i stora studier [16].

Allmänna principer om att kontrollera interaktioner finns i artikeln om läkemedelsinteraktioner.

Urinvägsinfektion och antibiotika i primärvården

Urinvägsinfektion är en vanlig orsak till att trimetoprim eller trimetoprim-sulfametoxazol förskrivs, och det är ett typiskt tillfälle för förskrivningsmisstag. Hos patienter på metotrexat undviks båda. Enligt artikeln om nedre urinvägsinfektion och akut cystit är nitrofurantoin eller pivmecillinam vanliga förstahandsalternativ i svensk praxis, och valet anpassas efter njurfunktion och lokal rekommendation. Nitrofurantoin är mindre lämpligt vid nedsatt njurfunktion, som är vanlig hos de patienter som har störst risk för metotrexattoxicitet. Pivmecillinam är ett penicillin, och penicilliner kan enligt produktresumén minska utsöndringen av metotrexat, vilket motiverar att njurfunktionen först kontrolleras och att proverna följs vid längre kurer [27]. Vid tveksamhet diskuteras valet med reumatolog eller klinisk farmakolog.

Särskilda situationer

Njurfunktion

Metotrexat utsöndras via njurarna. Produktresumén anger halv dos vid kreatininclearance 30 till 59 mL/min och kontraindikation under 30 mL/min [27]. BSR/BHPR rekommenderar kontakt med reumatolog vid eGFR under 60 [4]. Studien av äldre patienter med njursjukdom talar för att även måttligt nedsatt eGFR medför dubblerad risk för allvarliga biverkningar jämfört med hydroxiklorokin [18]. Använd samma eGFR-metod konsekvent och kontrollera njurfunktionen vid interkurrent sjukdom med uttorkning. Se läkemedelsdosering vid njursvikt.

Äldre

Patienter från 65 år behöver lägre dos på grund av minskad lever- och njurfunktion. Patienter med pleuravätska eller ascites kan ha kraftigt förlängd elimination och behöver dosreduktion [27].

Infektion och feber

Hos patient på metotrexat med feber eller tecken på infektion bör blodstatus, CRP och njurfunktion kontrolleras. Metotrexat pausas vid allvarlig infektion tills patienten tillfrisknat [4]. Neutropeni ska uteslutas innan feber tillskrivs enbart infektion.

Kirurgi

3E-initiativet konstaterar att metotrexat kan fortsätta runt elektiv ortopedisk kirurgi vid reumatoid artrit. Underlaget bestod av fyra studier: en randomiserad studie visade ingen skillnad i postoperativa komplikationer, en annan färre skov när läkemedlet fortsatte, och en kohortstudie ingen ökning av sårkomplikationer. I en annan, prospektiv kohortstudie sågs däremot postoperativa infektioner hos 30 procent av dem som fortsatte och hos ingen som slutat. Underlag saknas för icke-ortopedisk kirurgi [1]. ACR och American Association of Hip and Knee Surgeons ger i sin riktlinje från 2017 villkorade rekommendationer om hur antireumatiska läkemedel hanteras vid elektiv höft- och knäplastik, och rekommenderar bland annat att metotrexat fortsätter [20]. Patienter med nedsatt njurfunktion, akut infektion eller multiorgansjukdom bedöms individuellt.

Vaccinationer

Levande vacciner är kontraindicerade under behandling [27]. ACR 2022 rekommenderar starkt pneumokockvaccination till patienter under 65 år med reumatisk sjukdom som står på immunsuppression, och rekombinant herpes zoster-vaccin till vuxna över 18 år på immunsuppression. Metotrexat bör pausas i två veckor efter influensavaccination om sjukdomsaktiviteten tillåter (villkorad rekommendation), medan andra immunsuppressiva läkemedel fortsätter. Är det oklart om metotrexat ska pausas ges vaccinet hellre än att tillfället missas, och reumatolog kontaktas därefter [19]. Se pneumokockvaccination.

Graviditet, amning och fertilitet

Metotrexat är teratogent och kontraindicerat under graviditet [21,27]. 3E-initiativet rekommenderar att metotrexat inte används under minst tre månader före planerad graviditet, varken av kvinnor eller män, och inte under graviditet eller amning [1]. EULAR 2016 kräver utsättning före konception [21]. Produktresumén kräver effektivt preventivmedel under behandling och i minst sex månader efter avslutad behandling hos kvinnor, och tillförlitlig preventivmetod under och i tre månader efter hos män [27]. EULAR 2024 räknar däremot metotrexat bland de läkemedel som är förenliga med användning hos män [22]. Rådet till män skiljer sig alltså mellan källorna, och patienten hänvisas till reumatolog för individuell rådgivning. Vid oplanerad graviditet sätts metotrexat ut direkt och patienten kontaktar reumatolog och specialistmödravård utan dröjsmål.

Alkohol

Alkoholintag räknas till riskfaktorerna för toxicitet och bedöms före start [1]. Missbruk är en absolut kontraindikation [27].

Överdosering och toxicitet

Misstänkt överdos (dagligt intag, dosfel, nedsatt utsöndring) är ett akut tillstånd. Åtgärder:

1. Sätt ut metotrexat och ta blodstatus, kreatinin, elektrolyter, leverprov och, om möjligt, serumkoncentration av metotrexat.
2. Kontakta Giftinformationscentralen och reumatolog eller medicinjour.
3. Antidot är kalciumfolinat (folinsyra, leukovorin), som enligt produktresumén ges intravenöst eller intramuskulärt inom 1 timme i samma dos som metotrexatdosen eller högre, och fortsätter tills serumkoncentrationen av metotrexat är under 10⁻⁷ mol/L [27].
4. Stödjande vård: vätska, munvård, behandling av infektion och cytopeni enligt vanliga principer.

Behandlingen av ett fullt utvecklat toxicitetssyndrom (mukosit, hudulceration, pancytopeni) bör ske på sjukhus. Vid nedsatt njurfunktion elimineras läkemedlet långsammare, vilket förlänger toxicitetsrisken.

Uppföljning och när kontakta reumatolog

Behandlingsmålen är remission eller låg sjukdomsaktivitet enligt treat-to-target. Metotrexat fortsätter som långtidsbehandling och som grund vid kombination med biologiska läkemedel [2,3]. Vid varaktig remission kan nedtrappning övervägas under reumatologs ledning [2].

Kontakta reumatolog samma dag vid:

• leukocyter under 3,5, neutrofila under 1,6 eller trombocyter under 140 [4]
• ALAT eller ASAT över 100 U/L [4]
• ny hosta, andfåddhet eller feber [14,27]
• munsår, svalgont, blåmärken eller hudulceration [24,27]
• eGFR under 60 mL/min eller kreatininstegring över 30 procent på ett år [4]
• misstänkt dosfel
• graviditet eller planerad graviditet
• allvarlig infektion

Kontakta reumatolog i vanlig ordning vid otillräcklig effekt efter 3 månader på tolerabel maxdos [29] (EULAR anger 3 till 6 månader [2]), vid intolerans, eller när patienten ska byta beredning eller behöver kombinationsbehandling.

Vanliga frågor

Kan metotrexat tas varje dag?

Nej. Doseringen vid reumatiska sjukdomar är en gång per vecka. Dagligt intag har orsakat dödsfall [27]. Vid osäkerhet ska patientens faktiska intag kontrolleras och läkemedelslistan ses över.

Vilket antibiotikum kan ges vid urinvägsinfektion hos patient på metotrexat?

Trimetoprim-sulfametoxazol ska undvikas på grund av risken för allvarlig pancytopeni [16,17]. Trimetoprim ensamt delar den folatantagonistiska mekanismen och undviks av samma skäl. Välj ett annat läkemedel med hänsyn till njurfunktion och lokala rekommendationer.

Hur ofta ska prover tas?

Täta kontroller vid start och efter varje dosökning (varannan vecka till månadsvis), därefter minst var tredje månad vid stabil dos. Provtagning omfattar blodstatus, kreatinin eller eGFR, ALAT och albumin [1,4,27].

Ska metotrexat sättas ut före operation?

Inte rutinmässigt vid elektiv ortopedisk kirurgi vid reumatoid artrit [1]. Individuell bedömning görs vid nedsatt njurfunktion, infektion eller annan omfattande kirurgi.

Får patienten ta levande vacciner?

Nej, levande vacciner är kontraindicerade [27]. Inaktiverade vacciner (influensa, pneumokocker, rekombinant herpes zoster) rekommenderas, och metotrexat bör pausas i två veckor efter influensavaccin om sjukdomsaktiviteten tillåter [19].

Vad är första tecknet på toxicitet?

Munsår, feber, ny hosta eller andfåddhet och blåmärken. Patienten ska informeras om att höra av sig direkt, eftersom kutan ulceration, cytopeni och pneumonit kan utvecklas snabbt [14,15,24].

Källor

1. Visser K m.fl. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009. PMID: 19033291
2. Smolen JS m.fl. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36357155
3. Fraenkel L m.fl. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021. PMID: 34101387
4. Ledingham J m.fl. BSR and BHPR guideline for the prescription and monitoring of non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2017. PMID: 28339817
5. Visser K, van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann Rheum Dis 2009. PMID: 19033290
6. Braun J m.fl. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum 2008. PMID: 18163521
7. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses of 15 mg or more may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis 2014. PMID: 24728329
8. Shea B m.fl. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2013. PMID: 23728635
9. Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann Rheum Dis 2009. PMID: 19060002
10. Curtis JR m.fl. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide. Ann Rheum Dis 2010. PMID: 19147616
11. Di Martino V m.fl. Busting the myth of methotrexate chronic hepatotoxicity. Nat Rev Rheumatol 2023. PMID: 36564450
12. Conway R m.fl. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheumatol 2014. PMID: 24757133
13. Juge PA m.fl. Methotrexate and rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Eur Respir J 2021. PMID: 32646919
14. Kremer JM m.fl. Clinical, laboratory, radiographic, and histopathologic features of methotrexate-associated lung injury in patients with rheumatoid arthritis: a multicenter study with literature review. Arthritis Rheum 1997. PMID: 9336418
15. Gutierrez-Ureña S m.fl. Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996. PMID: 8849378
16. Bourré-Tessier J, Haraoui B. Methotrexate drug interactions in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review. J Rheumatol 2010. PMID: 20436072
17. Al-Quteimat OM, Al-Badaineh MA. Methotrexate and trimethoprim-sulphamethoxazole: extremely serious and life-threatening combination. J Clin Pharm Ther 2013. PMID: 23521709
18. Muanda FT m.fl. Low-dose methotrexate and serious adverse events among older adults with chronic kidney disease. JAMA Netw Open 2023. PMID: 38010652
19. Bass AR m.fl. 2022 American College of Rheumatology Guideline for Vaccinations in Patients With Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2023. PMID: 36597813
20. Goodman SM m.fl. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017. PMID: 28620917
21. Götestam Skorpen C m.fl. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016. PMID: 26888948
22. Rüegg L m.fl. EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update. Ann Rheum Dis 2025. PMID: 40287311
23. Hazlewood GS m.fl. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis: abridged Cochrane systematic review and network meta-analysis. BMJ 2016. PMID: 27102806
24. Berna R m.fl. Methotrexate cutaneous ulceration: a systematic review of cases. Am J Clin Dermatol 2022. PMID: 35486323
25. Dejaco C m.fl. 2015 recommendations for the management of polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2015. PMID: 26359488
26. Gossec L m.fl. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 38499325
27. Läkemedelsverket och FASS. Methotrexate Afortas 2,5 mg tabletter, produktresumé (SmPC), läst 2026-11-09. Fass.se
28. Läkemedelsverket och FASS. Metojectpen injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna, produktresumé (SmPC), läst 2026-11-09. Fass.se
29. Svensk Reumatologisk Förening. Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit. Version 2026. riktlinjer.svenskreumatologi.se