Feber av oklart ursprung (FUO) hos vuxna: utredning och handläggning

Sammanfattning

Feber av oklart ursprung (FUO) betecknar långvarig feber som förblir oförklarad efter en definierad basutredning. Den ursprungliga klassiska definitionen från Petersdorf och Beeson 1961 krävde temperatur över 38,3 °C vid flera tillfällen, minst tre veckors duration och oklar diagnos efter en veckas sjukhusutredning [2, 3]. Durack och Street reviderade den 1991 (tre öppenvårdsbesök eller tre vårddygn) och införde fyra undergrupper: klassisk, nosokomial, neutropen och hivassocierad FUO [3]. En internationell Delphipanel föreslog 2024 en modern variant för immunkompetenta vuxna: minst tre veckors oförklarad feber (minst 38,3 °C vid fler än tre tillfällen) efter en standardiserad minimiutredning, helst med datortomografi (DT) av thorax, buk och bäcken som bildkomponent [1].

Orsakerna fördelas på fem kategorier: infektioner, icke-infektiösa inflammatoriska sjukdomar, maligniteter, övriga tillstånd och oklar diagnos [1]. I flera västerländska och japanska serier är icke-infektiösa inflammatoriska sjukdomar (särskilt Stills sjukdom hos vuxna, jättecellsarterit och systemisk lupus erythematosus, SLE) den största diagnosgruppen, medan infektioner dominerar i många regioner med lägre inkomst [5, 7, 8, 10]. Oförklarade fall utgör ungefär en femtedel i prospektiva material men varierar från under 10 till drygt 50 procent mellan studier, beroende på definition, region och utredningsdjup [3, 8, 9].

Utredningen är stegvis. Den börjar med verifierad feber, en noggrann upprepad anamnes och undersökning, och en minimiutredning med bland annat blododlingar, inflammationsmarkörer (C-reaktivt protein, CRP, och sänkningsreaktion, SR), ferritin, autoantikroppar, hiv och interferon-gamma-frisättningstest (IGRA) samt DT. Därefter är positronemissionstomografi med fluorodeoxiglukos kombinerad med datortomografi (FDG-PET/DT) den viktigaste andrahandsundersökningen när ingen ledtråd finns, med känslighet kring 86 till 93 procent men låg specificitet (35 till 52 procent) [16, 20]. Biopsi riktas mot fynd; temporalisbiopsi eller artärultraljud är aktuellt hos äldre med misstänkt jättecellsarterit, där behandling inte får fördröjas [2, 26].

Empirisk behandling (glukokortikoider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID], antibiotika) ska i stabila fall hållas tillbaka tills utredningen är uttömd, eftersom behandling kan dölja lymfom och andra diagnoser. Undantagen är misstänkt jättecellsarterit, hemodynamisk instabilitet, neutropeni eller ny immunbrist och, i tuberkulosendemiska miljöer, hög tuberkulosmisstanke som inte kan bekräftas [2]. Prognosen styrs av grundsjukdomen. Maligniteter, särskilt non-Hodgkin-lymfom, svarade för 60 procent av dödsfallen i en stor kohort, medan alla patienter som utskrevs utan diagnos överlevde [13]. Spontan remission förekommer hos nära hälften av dem som förblir oförklarade [14].

Definitioner och begrepp

Klassisk FUO och moderna kriterier

Definitionerna har förändrats i takt med diagnostiken. Tabellen jämför de viktigaste.

Delphipanelen (26 experter) rekommenderade också att geografisk hemvist och resanamnes vägs in i utredningen och att PET/DT används tidigt efter minimiutredningen, särskilt när ledtrådar saknas [1]. Treveckorskravet motiveras av behovet att utesluta självläkande virusinfektioner, men varaktigheten är i viss mån godtycklig och ingen studie har jämfört två och tre veckor direkt [1].

Febergränsen bygger på historisk konvention. Normal medeltemperatur (oralt) har i en noggrann studie uppmätts till 36,8 °C med övre normalgräns 37,7 °C, och genomsnittstemperaturen har sjunkit med omkring 0,03 °C per födelsedekad sedan 1890-talet [3]. Därför har en gräns på 38,0 °C föreslagits, men panelen nådde inte konsensus [1]. Tolkning: mätplats, instrument och använd gräns bör anges vid dokumentation.

Inflammation av oklart ursprung (IUO)

Vid IUO saknas feber över 38,3 °C, men inflammationsmarkörerna är förhöjda under minst tre veckor: CRP över 30 mg/L och/eller SR över ålder/2 hos män respektive (ålder + 10)/2 hos kvinnor, vid fler än tre tillfällen och utan diagnos efter minst tre öppenvårdsbesök eller tre vårddygn [2]. En metaanalys av 8 studier (466 IUO- och 986 FUO-patienter) fann att IUO utgör ungefär en tredjedel av materialen (median 32 procent), att infektion är mindre sannolik (oddskvot [OR] 0,59, 95 procents konfidensintervall 0,36 till 0,95), autoinflammatoriska sjukdomar mindre sannolika (OR 0,17, 0,05 till 0,58) och att vaskulit (OR 2,04, 1,23 till 3,38) samt reumatoid artrit och spondylartrit (OR 3,52, 1,16 till 10,69) är vanligare [11]. Slutsatsen är att samma initiala utredning kan användas, vilket också följer av Delphikonsensus [1, 11].

Fyra former av FUO

Minsta tidskrav enligt Durack och Streets fyra undergrupper. Staplarnas längd anger den kortaste tid som krävs för respektive definition [3].

Den kliniska nyttan av uppdelningen är att handläggningen skiljer sig kraftigt. Vid nosokomial, neutropen och hivassocierad FUO är infektioner och läkemedelsorsaker vanliga [3] och tidsfönstret för att agera är kort; grupperna behandlas översiktligt under Särskilda situationer. Delphipanelen definierade immunkompromitterad patient som den som haft neutropeni (under 0,5 × 10⁹/L) i minst en vecka inom tre månader före febern, som får immunsuppression efter organ- eller stamcellstransplantation, har känd hypogammaglobulinemi, har fått prednison motsvarande minst 10 mg i minst två veckor inom tre månader, har okontrollerad hiv med CD4 under 200/µL eller behandlas med biologiska läkemedel (till exempel hämmare av tumörnekrosfaktor [TNF] eller monoklonala antikroppar) [1].

Bakgrund och epidemiologi

Incidensen är osäker. I två retrospektiva kohorter från Japan och Italien (totalt 9 830 inneliggande patienter) angavs prevalensen till 2,0 till 2,9 procent, och en äldre systematisk översikt anger 2,9 procent av inneliggande patienter [2, 6]. Tolkning: eftersom många utreds i öppenvård underskattar sjukhusbaserade siffror sannolikt problemets storlek.

Fördelningen av orsaker beror på tidsperiod, region, ålder, definition och utredningsintensitet [2, 3, 9]. De klassiska amerikanska serierna dominerades av infektioner och maligniteter [3]. I industrialiserade länder har andelen infektioner och diverse övriga orsaker minskat jämfört med för 70 år sedan, medan andelen oförklarade fall har ökat [3].

{
  "description": "Fördelning av diagnoskategorier vid klassisk FUO i sex publicerade serier (Wright och Auwaerter 2020, tabell 2).",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Petersdorf 1961", "kategori": "Infektion", "procent": 36},
      {"studie": "Petersdorf 1961", "kategori": "Malignitet", "procent": 19},
      {"studie": "Petersdorf 1961", "kategori": "Icke-infektiös inflammation", "procent": 19},
      {"studie": "Petersdorf 1961", "kategori": "Övrigt", "procent": 19},
      {"studie": "Petersdorf 1961", "kategori": "Oförklarad", "procent": 7},
      {"studie": "Bleeker-Rovers 2007", "kategori": "Infektion", "procent": 16},
      {"studie": "Bleeker-Rovers 2007", "kategori": "Malignitet", "procent": 7},
      {"studie": "Bleeker-Rovers 2007", "kategori": "Icke-infektiös inflammation", "procent": 22},
      {"studie": "Bleeker-Rovers 2007", "kategori": "Övrigt", "procent": 4},
      {"studie": "Bleeker-Rovers 2007", "kategori": "Oförklarad", "procent": 51},
      {"studie": "Colpan 2007", "kategori": "Infektion", "procent": 45.1},
      {"studie": "Colpan 2007", "kategori": "Malignitet", "procent": 14.1},
      {"studie": "Colpan 2007", "kategori": "Icke-infektiös inflammation", "procent": 26.8},
      {"studie": "Colpan 2007", "kategori": "Övrigt", "procent": 5.6},
      {"studie": "Colpan 2007", "kategori": "Oförklarad", "procent": 8.5},
      {"studie": "Mansueto 2008", "kategori": "Infektion", "procent": 31.8},
      {"studie": "Mansueto 2008", "kategori": "Malignitet", "procent": 14.2},
      {"studie": "Mansueto 2008", "kategori": "Icke-infektiös inflammation", "procent": 12},
      {"studie": "Mansueto 2008", "kategori": "Övrigt", "procent": 9.8},
      {"studie": "Mansueto 2008", "kategori": "Oförklarad", "procent": 31.8},
      {"studie": "Bandyopadhyay 2011", "kategori": "Infektion", "procent": 55},
      {"studie": "Bandyopadhyay 2011", "kategori": "Malignitet", "procent": 22},
      {"studie": "Bandyopadhyay 2011", "kategori": "Icke-infektiös inflammation", "procent": 11},
      {"studie": "Bandyopadhyay 2011", "kategori": "Övrigt", "procent": 3.5},
      {"studie": "Bandyopadhyay 2011", "kategori": "Oförklarad", "procent": 8.5},
      {"studie": "Naito 2019", "kategori": "Infektion", "procent": 17},
      {"studie": "Naito 2019", "kategori": "Malignitet", "procent": 15.6},
      {"studie": "Naito 2019", "kategori": "Icke-infektiös inflammation", "procent": 34},
      {"studie": "Naito 2019", "kategori": "Övrigt", "procent": 12.1},
      {"studie": "Naito 2019", "kategori": "Oförklarad", "procent": 21.3}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar"},
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": ["Petersdorf 1961", "Bleeker-Rovers 2007", "Colpan 2007", "Mansueto 2008", "Bandyopadhyay 2011", "Naito 2019"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "stack": "zero", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Andel av patienterna (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
    "color": {
      "field": "kategori",
      "type": "nominal",
      "sort": ["Infektion", "Malignitet", "Icke-infektiös inflammation", "Övrigt", "Oförklarad"],
      "scale": {"domain": ["Infektion", "Malignitet", "Icke-infektiös inflammation", "Övrigt", "Oförklarad"], "range": ["#0e7490", "#b0442c", "#149e61", "#b9bac4", "#6a6a7a"]},
      "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 12}
    },
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Serie"},
      {"field": "kategori", "type": "nominal", "title": "Kategori"},
      {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
    ]
  }
}

Diagnoskategorier vid klassisk FUO i sex serier ur Wright och Auwaerters översikt. Infektioner varierar mellan 16 och 55 procent, oförklarade fall mellan 7 och 51 procent, vilket speglar skillnader i definition, region, tidsperiod och utredningsdjup [3].

Metaanalytiska data

Prospektiva material har sammanvägts i flera metaanalyser av Wright och medarbetare:

• I 19 prospektiva studier (2 627 patienter) gav strukturerat diagnostiskt protokoll inte högre diagnostisk träffsäkerhet än icke-strukturerat (OR 0,98, 0,65 till 1,49), och diagnosandelen skilde sig mellan WHO:s regioner. Infektioner var vanligast i Sydostasien (49 procent), icke-infektiösa inflammatoriska sjukdomar i Västra Stillahavsregionen (34 procent) och maligniteter i Östra Medelhavsregionen (24 procent). Västeuropeiska studier hade lägst andel ställda diagnoser [7].
• För icke-infektiösa orsaker (19 studier, 2 667 patienter) var de poolade andelarna: icke-infektiös inflammation 20 procent (17 till 23), oförklarad sjukdom 20 procent (14 till 26), cancer 15 procent (12 till 18) och övriga tillstånd 6 procent (4 till 8). Lymfom var vanligaste maligna diagnosen [8].
• Kriterievalet påverkar resultatet: studier med kvalitativa kriterier (basundersökningar) hade 15,3 procentenheter fler oförklarade fall än studier med kvantitativa kriterier (vårdtid), medan de senare hade 19,7 procentenheter fler infektioner [9].

Tolkning: skillnaderna mellan regioner och definitioner innebär att litteraturens siffror inte kan översättas direkt till en enskild svensk patient. Prevalensen av tuberkulos, brucellos, tyfoid och andra regionala infektioner avgör hur högt infektionsspåret ska prioriteras [1, 3]. Delphipanelen betonar därför hemvist och resanamnes [1].

Patofysiologi

Feber är en reglerad höjning av temperaturinställningen (set point) i hypotalamus, förmedlad av prostaglandin E2. Exogena pyrogener (till exempel bakteriell lipopolysackarid, endotoxin) och endogena pyrogener (interleukin [IL]-1, IL-6, TNF och interferoner) från aktiverade immunceller transporteras via blodet till den preoptiska regionen, där prostaglandin E2-bildning leder till noradrenalinfrisättning, vasokonstriktion och termogenes i brun fettvävnad [3]. Maligna tumörer kan ge feber direkt genom cytokinproduktion (till exempel vissa lymfom), indirekt via tumörnekros eller genom sekundära infektioner [3]. Vänstersidigt förmaksmyxom kan ge konstitutionella symtom, inklusive feber, genom IL-6-utsöndring [37]. Proinflammatoriska cytokiner, bland annat IL-1, IL-6 och IL-18, har en central roll vid Stills sjukdom [29].

En viktig klinisk poäng från Petersdorf och Beeson, som senare data bekräftar, är att majoriteten av patienterna inte har ovanliga sjukdomar utan atypiska presentationer av vanliga sjukdomar [3].

Orsaker

Indelningen i fem kategorier rekommenderas av Delphipanelen för både klinik och forskning [1].

Infektioner

Infektioner svarade för 16 till 55 procent i moderna serier [3]. Hos äldre över 65 år är infektioner mindre vanliga och hamnar ofta på andra eller tredje plats [3].

Uppdelningen bygger på Wright och Auwaerters sammanställning [3]. I serier från utvecklade länder var urinvägsinfektion, osteomyelit, tuberkulos och bartonellos vanliga infektionsdiagnoser, medan brucellos, tuberkulos, tyfoid och urinvägsinfektion var vanligare i utvecklingsländer [3]. Tularemi förekommer i geografiskt avgränsade endemiska områden och bör övervägas vid långvarig feber med lymfadenopati och exponering för harar, gnagare eller insektsbett [42]. Tuberkulos är i alla regioner en viktig differentialdiagnos; miliär tuberkulos och intraabdominella infektioner är de infektioner där försenad diagnos mest försämrar prognosen [2].

Icke-infektiösa inflammatoriska sjukdomar

Reumatiska sjukdomar förklarade 22,2 procent (95 procents konfidensintervall 19,6 till 25,0) av FUO- och IUO-fallen i en metaanalys av 16 884 patienter. Andelen var högre i höginkomstländer (25,9 procent) än i medelinkomstländer (19,5 procent) och högre i prospektiva (27,0 procent) än i retrospektiva studier (20,6 procent). Bland de reumatiska diagnoserna dominerade vuxen-Stills sjukdom (22,8 procent), jättecellsarterit (11,4 procent) och SLE (11,1 procent) [10].

I Wrights översikt förtecknas därutöver reumatoid artrit, sarkoidos, polyarteritis nodosa, granulomatös polyangit och Kawasakis sjukdom som mindre vanliga inflammatoriska orsaker [3].

Vuxen-Stills sjukdom kräver särskild uppmärksamhet. Yamaguchikriterierna kräver minst fem kriterier varav minst två huvudkriterier. Huvudkriterier är feber på minst 39 °C i minst en vecka, artralgi i minst två veckor, typiskt utslag och leukocytos på minst 10 × 10⁹/L med minst 80 procent granulocyter; bikriterier är halsont, lymfadenopati och/eller splenomegali, leverpåverkan samt avsaknad av reumatoid faktor (RF) och ANA [27, 41]. Kriterierna gav sensitivitet 96,2 procent och specificitet 92,1 procent i ursprungsmaterialet (90 patienter och 267 kontroller); författarna betonade att en exklusionsprocess krävs eftersom sjukdomen är sällsynt [27]. I en fransk kohort om 57 patienter hade 72 procent leukocytos på minst 10 × 10⁹/L, 98 procent förhöjt CRP, 82 procent förhöjt ferritin och 76 procent av dem som testades en glykosylerad ferritinandel på högst 20 procent. Reaktivt hemofagocytiskt syndrom förekom hos 8 av 57, och FDG-PET visade främst hypermetabolism i lymfkörtlar och körtlar, vilket kan förväxlas med lymfom [30]. Den kombinerade tolkningen av ferritin över övre normalgräns och glykosylerad andel högst 20 procent gav sensitivitet 70,5 procent och specificitet 83,2 procent; med ferritin över fem gånger normalvärdet blev specificiteten 92,9 procent men sensitiviteten 43,2 procent [28]. Makrofagaktiveringssyndrom förekommer hos upp till 23 procent och är den allvarligaste komplikationen [29]. Fautrelkriterierna är ett alternativ: de kräver minst fyra huvudkriterier, eller tre huvudkriterier och två bikriterier. Huvudkriterier är toppande feber på minst 39 °C, artralgi, övergående erytem, faryngit, minst 80 procent polymorfonukleära celler och låg glykosylerad ferritinandel; bikriterier är makulopapulöst utslag och leukocytos på minst 10 × 10⁹/L [41]. Se även HScore vid misstänkt reaktivt hemofagocytiskt syndrom.

Maligniteter

Maligniteter svarade för ungefär 15 procent i den poolade analysen [8], men för 60 procent av dödsfallen i en stor kohort [13]. Vanligast är lymfom (Hodgkin och non-Hodgkin, inklusive Castlemans sjukdom), leukemi och myelodysplastiskt syndrom, multipelt myelom, njurcellscancer och gastrointestinala cancrar (främst kolorektala) [3, 8].

Hos patienter med cancer kan neoplastisk feber (tumörrelaterad cytokinfeber) förekomma och är en uteslutningsdiagnos; naproxentestet beskrivs nedan [32, 33].

Läkemedelsfeber och övriga orsaker

Läkemedelsfeber är ett febersvar som sammanfaller i tid med läkemedelsintag och går tillbaka efter utsättning. Hos en icke-sensibiliserad patient uppträder den oftast 7 till 10 dagar efter start, och förnyad exponering kan ge återfall inom några timmar, men provokation är kontroversiell och ska göras med stor försiktighet eftersom allvarligare reaktioner kan uppstå [31]. Läkemedelsklasser som oftast nämns är antimikrobiella medel, antikolinergika, allopurinol (se allopurinol), NSAID, antiarytmika, äldre antiepileptika och antidepressiva [3]. Hos patienter med leukemi eller lymfom var läkemedelsfeber vanligare bland neutropena (13 procent) än bland icke-neutropena [3]. Diagnosen ställs retrospektivt: feber som försvinner inom dagar efter utsättning och som inte har annan förklaring. Misstänkt läkemedelsbiverkan rapporteras enligt gängse rutin till Läkemedelsverket.

Faktitisk feber förekom hos 3 av 105 patienter i en äldre serie och hos 32 av 343 (9 procent) i en annan. Typiska drag är temperatur över 41,1 °C, diskrepans mellan samtidiga oral- och rektaltemperaturer, avsaknad av dygnsvariation, snabb avfebring, avsaknad av takykardi, diskrepans mellan status och temperatur samt tidigare faktitiska sjukdomar; ofta unga kvinnor i vårdyrken [3]. Delphiartikelns författare förordar objektiv verifiering av feber hos patienter utan anemi eller förhöjda inflammationsmarkörer; förslaget nådde dock inte panelkonsensus [1].

Klinisk bild och anamnes

Fyndet som oftast avgör utredningens riktning är en potentiell diagnostisk ledtråd (PDC), det vill säga ett symtom, ett statusfynd eller ett provsvar som pekar mot en diagnos. Sutton's law innebär att den mest sannolika undersökningen ska göras först i stället för ett batteri rutinprover [3]. Ledtrådar leder till diagnos i en del fall (62 procent i en holländsk serie), men de är ofta missvisande: i en prospektiv studie noterades i snitt 15 ledtrådar per patient och endast 19 procent bidrog till diagnosen [3]. Prediktorer för att diagnos nås var kontinuerlig feber, symtomduration under 180 dagar, förhöjd SR, CRP eller LD, leukopeni, trombocytos samt avvikande DT thorax eller FDG-PET [4].

Feberkurvan har också värde. I en belgisk serie (290 patienter) var 47,6 procent av patienterna med episodisk feber oförklarade, mot 25,9 procent av dem med kontinuerlig feber [5]. Mer än 12 månaders symtom minskade sannolikheten för diagnos (justerad hazard ratio 0,42; 0,30 till 0,60) [12].

Wright och Auwaerter betonar att information från anamnes och status bör utnyttjas oftare än den görs [3]. Tolkning: upprepa undersökningen och dokumentera varje undersökning med datum, eftersom ett nytt blåsljud, utslag eller en ny lymfkörtel ändrar sannolikheten radikalt.

Utredning och diagnostik

Struktur

Evidensen för strukturerade protokoll är begränsad (se OR 0,98 ovan) [7]. Ändå rekommenderar Delphipanelen en standardiserad minimiutredning för att skapa jämförbara patientgrupper [1], och en nederländsk prospektiv studie visade att en strukturerad strategi med obligatoriska prover, tidig FDG-PET och därefter selekterade undersökningar gav diagnos hos ungefär hälften av patienterna [4]. Utredningen delas här i fyra nivåer.

Nivå 1: verifiera och definiera

Fastställ att patienten verkligen har feber. Dokumentera temperatur med instrument och mätplats; använd feberkurva. Bedöm immunstatus enligt kriterierna ovan [1]. Delphiartikelns författare förordar att febern verifieras objektivt när inflammationsmarkörerna är normala och anemi saknas, så att faktitisk feber inte missas; förslaget nådde inte panelkonsensus [1].

Nivå 2: minimistandard

Delphipanelens minimiutredning för immunkompetent vuxen omfattar följande [1]:

Delphipanelens minimiutredning omfattar varken kreatinkinas (CK), procalcitonin eller ekokardiografi; ekokardiografi är aktuell när kardiella ledtrådar finns [2]. Tolkning: CK kan tillföras vid muskelsymtom, men varken CK eller procalcitonin är etablerade som screeningprov vid FUO. Därutöver rekommenderade Bleeker-Rovers och medarbetare att kryoglobuliner analyseras tidigt, att temporalisbiopsi övervägs hos patienter 55 år eller äldre och eventuellt att benmärgsbiopsi görs, medan övriga prover inte bör användas som screening [4]. Mourad och medarbetares systematiska översikt fann att abdominell DT gav diagnos hos 19 procent, att Duke-kriterierna hade specificitet 99 procent för endokardit vid FUO och att rutinmässiga benmärgsodlingar hade ett diagnostiskt utbyte på bara 0 till 2 procent [6]. Vid misstänkt endokardit, inklusive kulturnegativ, används transesofageal ekokardiografi och Duke-ISCVID 2023. Kulturnegativ endokardit finns bland de vanligare infektionsorsakerna till FUO [3]; se endokardit.

Nivå 3: andrahandsundersökningar och FDG-PET/DT

FDG-PET/DT visar glykolytiskt aktiva celler vid infektion, inflammation och tumör. Delphipanelen betraktar det som ett viktigt tidigt test efter minimiutredningen, särskilt när ledtrådar saknas, men det ska inte ingå i definitionen av FUO [1]. Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) har utfärdat en riktlinje som stödjer FDG-PET/DT hos vuxna och barn med FUO; referens [22] är en kommentar som sammanfattar riktlinjen. Gallium-67 och märkta leukocyter bör reserveras för situationer där PET/DT saknas [1, 22].

Tolkningen är att PET/DT har hög sensitivitet men låg specificitet. Ett negativt fynd talar för spontan remission men utesluter inte sjukdom, medan ett positivt fynd bör verifieras histologiskt eller mikrobiologiskt [16, 20, 21]. Nytta är mindre för icke-neoplastiska orsaker som Stills sjukdom och polymyalgia rheumatica, som lokaliseras sämre [16]. Bharucha och medarbetare påpekade att evidensen vid publiceringen ansågs otillräcklig för att styrka värdet i algoritmer, främst på grund av retrospektiva studier [18]. En översikt från 2024 anser ändå att FDG-PET/DT är föredraget andrahandstest när det finns tillgängligt, med hög diagnostisk träffsäkerhet och sannolik kostnadseffektivitet; även helkroppsundersökning med magnetresonanstomografi (MR) och galliumscintigrafi kan komma ifråga [23].

Praktiska punkter vid FDG-PET/DT [24]:

• Fasta minst 6 timmar före undersökningen. Blodglukos över 7 mmol/L minskar upptaget i vävnad med god insulinreceptortäthet och försämrar bildkvaliteten.
• Glukokortikoider minskar kärlväggsupptaget. Diagnostisk träffsäkerhet vid storkärlsvaskulit kvarstod i tre dygn efter start och minskade därefter. Vid misstänkt jättecellsarterit får behandlingen ändå inte fördröjas.
• Tolkning: om PET planeras bör den göras före glukokortikoidstart när detta kan ske utan risk för patienten.
• Vid misstänkt endokardit eller sarkoidos krävs särskild hjärtförberedelse för att minska det fysiologiska upptaget i myokardiet: fettrik kost utan kolhydrater i 12 till 24 timmar före undersökningen, fasta i 12 till 18 timmar och/eller intravenöst ofraktionerat heparin cirka 15 minuter före FDG-injektionen.

Tillgång till PET/DT och lokala remissrutiner bör kontrolleras lokalt. Litteraturen betonar multidisciplinär handläggning [2, 10]; i praktiken innebär det tidig samverkan mellan internmedicin, infektion, reumatologi, nuklearmedicin och hematologi.

Nivå 4: biopsier och invasiva åtgärder

I ett retrospektivt material om 100 patienter utfördes invasiva åtgärder hos 79 procent och gav diagnostisk nytta i 49 procent av fallen; biopsier, den vanligaste åtgärden, gav diagnos i 42 procent [3].

Molekylär diagnostik med polymeraskedjereaktion (PCR; till exempel 16S-rRNA-PCR och bred svamp-PCR) bör användas riktat och sent, när infektion misstänks men odlingar är negativa, eller vid granulomatös histologi; det är Delphiartikelns författares ståndpunkt och uttrycktes inte som panelkonsensus [1]. Sekvensering är inte förstahandsmetod och reserveras enligt den senaste översikten för patienter med oförklarad feber och misstänkt infektion trots specialistutredning [2]. Genetisk testning reserveras för återkommande eller periodisk feber och misstänkt autoinflammation [1].

Algoritm

flowchart TD
A["Långvarig feber utan förklaring<br>(minst 38,3 °C, minst 3 veckor)"] --> B["Verifiera feber<br>med mätning och feberkurva"]
B --> C["Bedöm immunstatus"]
C -->|Immunsupprimerad| D["Följ separat handläggning<br>för neutropen, hivassocierad<br>eller transplantationsrelaterad feber"]
C -->|Immunkompetent| E["Upprepa anamnes och status<br>(resor, djur, läkemedel,<br>härkomst, exponering)"]
E --> F["Minimistandard: blododlingar,<br>CRP, SR, blodstatus, ferritin,<br>LD, lever, TSH, hiv, IGRA,<br>ANA, ANCA, RF och DT"]
F -->|Ledtråd finns| G["Riktad utredning<br>och riktad behandling"]
F -->|Misstänkt jättecellsarterit| K["Artärultraljud eller biopsi,<br>starta prednisolon vid hög misstanke"]
F -->|Ingen ledtråd| H["FDG-PET/DT"]
H -->|Fokus hittas| I["Biopsi eller odling<br>från fokus"]
H -->|Normal undersökning| J["Observera, upprepa status<br>och remittera till<br>specialistenhet vid behov"]
I --> L["Diagnos och riktad behandling"]

Diagnostisk algoritm vid FUO hos immunkompetent vuxen. Vid fynd som tyder på specifik sjukdom styrs fortsatt utredning av fyndet. Vid normal PET/DT och stabil patient är observation och tät uppföljning ofta rimligt [1, 2, 21].

Differentialdiagnoser och ledtrådar

Behandling

Principer

En grundregel är att behandling hålls tillbaka tills orsaken är känd, så att den kan riktas, eftersom ospecifik behandling sällan botar FUO och riskerar att försena rätt diagnos [3]. Delphipanelen rekommenderar att empiriska försök (antimikrobiella medel, glukokortikoider, antiinflammatoriska medel) reserveras för få patienter där all utredning är uttömd eller som är så sjuka att behandling inte kan undanhållas under fortsatt observation [1]. Undantag där behandling inte ska skjutas upp är misstänkt jättecellsarterit (risk för blindhet och stroke), hemodynamiskt instabil immunkompetent patient, feber hos nydiagnostiserade immunsupprimerade eller neutropena patienter samt hög misstanke om tuberkulos i högendemisk miljö som inte kan bekräftas efter adekvata prover [2]. Tolkning: empirisk antibiotikabehandling bör föregås av diskussion med infektionsläkare, och en väsentligen opåverkad patient kan remitteras till ett centrum med särskild kompetens i stället för att behandlas empiriskt; i en expertcentrumserie nåddes diagnos och behandlingsutlöst feberfrihet hos 68,2 procent [2].

Evidensen för att tidig steroidbehandling försämrar prognosen är indirekt. I en nederländsk uppföljning av 37 patienter försvann febern spontant hos 21 efter median 12 månader, trots eller med empirisk NSAID- eller kortikosteroidbehandling [2]. I ett expertcenter (131 oförklarade patienter, 99 uppföljda i median 60 månader) hade empirisk behandling av en expert effekt hos 66,7 procent men författarna rekommenderar att den undviks tills alla diagnostiska möjligheter uttömts [14]. En klinisk översikt avråder från glukokortikoider utan diagnos, särskilt tidigt [15]. Tolkning: risken är främst att lymfom, vaskulit eller infektion maskeras och att en senare biopsi blir icke-diagnostisk.

flowchart TD
A["FUO utan fastställd diagnos"] --> B["Hemodynamiskt instabil,<br>neutropen eller nyupptäckt<br>immunbrist?"]
B -->|Ja| C["Odlingar och empirisk<br>antibiotika direkt"]
B -->|Nej| D["Misstänkt jättecellsarterit<br>(ålder över 50, huvudvärk,<br>synsymtom, PMR)?"]
D -->|Ja| E["Prednisolon direkt,<br>dokumentera sedan med<br>ultraljud, PET eller biopsi"]
D -->|Nej| F["Hög tuberkulosmisstanke<br>som inte kan bekräftas<br>i endemisk miljö?"]
F -->|Ja| G["Överväg tuberkulosbehandling<br>efter provtagning"]
F -->|Nej| H["Avvakta behandling<br>och lindra symtom"]
H --> I["Utredningen uttömd och<br>patienten funktionsnedsatt<br>eller i viktnedgång?"]
I -->|Ja| J["Tidsbegränsat försök med NSAID<br>eller glukokortikoid på<br>specialistnivå med uppföljningsplan"]
I -->|Nej| K["Fortsatt observation<br>och regelbunden uppföljning"]

Beslutsstöd för empirisk behandling vid FUO. Behandlingsförsök ska ha en definierad utvärdering och tidpunkt för utsättning [1, 2, 14].

Läkemedel och doser

Njur- och leverfunktion avgör NSAID-valet, och äldre samt patienter med hjärt-kärlsjukdom eller nedsatt njurfunktion har ökad risk för NSAID-biverkningar; se respektive läkemedelsmonografi.

Naproxentestet

Naproxen har beskrivits som ett differentialdiagnostiskt verktyg hos cancerpatienter med feber av oklart ursprung: i en studie på 22 patienter med cancer och oförklarad feber fick 14 av 15 med neoplastisk feber avfebring inom 24 timmar, medan ingen av fem patienter med infektiös feber svarade; två patienter med bindvävssjukdom fick partiell avfebring [32]. I en senare serie om 21 patienter med neoplastisk feber nåddes avfebring inom 12 timmar hos 20 patienter vid adekvat dos, och feber återkom hos sju av tio som slutade [33]. Dosen anges inte i sammanfattningarna av dessa studier, och en enskild fallrapport från 2025 beskriver avfebring efter 500 mg som suppositorium [34]. Urvalen är små, testet har inte validerats prospektivt i större material och specificiteten är oklar. Den senaste översikten bedömer dessutom att naproxentestet för att skilja neoplastisk från icke-neoplastisk feber saknar diagnostiskt värde [2]. Slutsats: ett positivt svar får aldrig ensamt styra beslut eller utesluta infektion, och testet bör i så fall ses som ett stöd i en uteslutningsprocess hos patienter med känd malignitet.

Behandling vid fastställd orsak

Behandlingen följer specifik diagnos och beskrivs i respektive artikel: jättecellsarterit, polymyalgia rheumatica, SLE, endokardit, tuberkulos, lymfom och andra. Vid Stills sjukdom ges NSAID och glukokortikoider först, därefter syntetiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) och biologiska läkemedel vid refraktär sjukdom [29]; i en fransk kohort kontrollerade NSAID sjukdomen hos bara 18 procent [30].

Särskilda situationer

Äldre

Hos patienter över 65 år är infektioner mindre vanliga som orsak, medan jättecellsarterit och polymyalgia rheumatica är vanligare; i en serie var infektion orsak hos 25 procent, inflammatoriska sjukdomar 31 procent och malignitet 12 procent, medan 8 procent förblev oförklarade [3]. Temporalisbiopsi bör övervägas hos patienter 55 år eller äldre [4], och FDG-PET/DT bidrar mer vid IUO där jättecellsarterit och polymyalgia rheumatica är vanligare [20]. Se även polymyalgia rheumatica och jättecellsarterit och PMR-kriterier.

Immunsupprimerade och neutropena

Hos patienter med leukemi eller lymfom orsakades 67 procent av febertillfällena av infektioner (luftvägar 28,8 procent, sekundär bakteriemi med gramnegativa stavar 15,7 procent, urogenitala 12,9 procent), och 23 procent hade icke-infektiösa orsaker (malignitet, metastaser, läkemedelsfeber) [3]. Febril neutropeni handläggs som akut tillstånd; se neutropen feber och den tyska riktlinjen från AGIHO (infektionsarbetsgruppen inom Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie), som bygger på riskstratifiering, snabb empirisk antibiotika och senare empirisk antimykotisk behandling [38]. Invasiva svampinfektioner bör övervägas hos neutropena patienter som förblir febrila [3, 38]. Hos immunsupprimerade i tickendemiska områden ska neoehrlichios övervägas. I en europeisk serie (11 patienter, flera från Sverige) hade samtliga feber, flertalet muskel- och ledsmärta, och sex hade kärl- och tromboemboliska händelser; tio av elva hade pågående eller nyligen avslutad immunsuppression och åtta av elva hade splenektomi, tiden till diagnos var median två månader och alla tillfrisknade på doxycyklin [35]. Svåra fall har beskrivits hos patienter med hematologisk malignitet och systemisk reumatisk sjukdom [36, 40]; ett svenskt fall rapporterades hos en patient med multipel skleros som behandlades med rituximab [40]. Diagnosen är PCR-baserad eftersom bakterien inte upptäcks med rutinodling [36].

Hivassocierad FUO

Hos hivpositiva dominerar opportunistiska infektioner när antiretroviral behandling saknas eller virusnivån inte är undertryckt. Incidensen av FUO-episoder var 2,57 till 3,66 per 100 patientår före och 0,84 till 1,24 efter att kraftfull antiretroviral behandling infördes [3]. I en liten studie med FDG-PET/DT hittades orsaken hos 17 av 20: tuberkulos (8), lymfom (3), atypiska mykobakterier (3) och enstaka övriga [3]. Se opportunistiska infektioner vid hiv och hiv: klinisk bild och diagnostik.

Nosokomial FUO

Vanliga orsaker är läkemedelsfeber, postoperativa komplikationer (abscess), septisk tromboflebit, återkommande lungembolier, hjärtinfarkt eller Dresslers syndrom, stroke, transfusionsreaktioner och Clostridioides difficile-kolit [3]. Feber de första postoperativa dagarna (dag 1 till 5) efter större ledprotesoperation är ofta en normal inflammatorisk reaktion [3].

Återkommande och periodisk feber

Familjär medelhavsfeber är den vanligaste monogena autoinflammatoriska sjukdomen [39]. Genetisk testning bör göras sent och riktat vid återkommande eller periodisk feber och misstänkt autoinflammatorisk sjukdom [1]. Se familjär medelhavsfeber.

Resenärer

Bland febersjuka resenärer är malaria den vanligaste diagnosen, följd av dengue och andra virus [3]. Se feber efter tropikresa.

Graviditet och amning, nedsatt njurfunktion och diabetes

Graviditet och amning: utredningen bör ske i samråd med infektionsläkare och obstetriker (tolkning). Ultraljud och magnetresonanstomografi är enligt American College of Obstetricians and Gynecologists förstahandsmetoder under graviditet och bör användas när de kan besvara frågan. Stråldosen vid datortomografi och nuklearmedicinska undersökningar ligger med få undantag långt under nivån för fosterskada, och sådana undersökningar bör inte undanhållas om de behövs för diagnosen; amning behöver inte avbrytas efter gadolinium [47]. Tolkning: FDG-PET/DT kräver ändå en noggrann nytta-risk-bedömning tillsammans med nuklearmedicin och obstetriker. Val av antipyretika och antibiotika sker enligt gängse graviditetsrekommendationer, se respektive läkemedelsmonografi.

Nedsatt njurfunktion: risken för kontrastutlöst akut njurskada vid intravenös jodkontrast har enligt konsensus från American College of Radiology och National Kidney Foundation överdrivits. Profylax med intravenös koksaltlösning är indicerad vid akut njurskada eller eGFR under 30 ml/min/1,73 m² hos patient utan underhållsdialys och kan övervägas vid eGFR 30 till 44 ml/min/1,73 m² i högriskfall [48]. NSAID kräver försiktighet vid nedsatt njurfunktion (se monografin för respektive preparat), och kolkicindosen ska justeras (se tabellen ovan).

Diabetes: blodglukos under 7 mmol/L är att föredra inför FDG-PET/DT, eftersom högre nivåer minskar upptaget [24]. Anpassning av fasta och diabetesläkemedel inför undersökningen sker enligt nuklearmedicinska enhetens rutin.

Barn

Sjukdomsspektrumet hos barn skiljer sig (infektioner utgör omkring hälften i en sammanställning) och barn med långvarig feber ska handläggas i samråd med barnläkare [3].

Uppföljning och prognos

Prognosen avgörs av grundsjukdomen; den sämsta ses hos äldre och patienter med malignitet, och diagnostisk fördröjning försämrar utfallet särskilt vid intraabdominella infektioner och miliär tuberkulos [2].

Andelen som förblir utan diagnos ligger i prospektiva metaanalyser kring 20 procent (14 till 26) men var över 50 procent i en nederländsk studie [4, 8]. Tolkning: andelen oförklarade fall är omkring 20 procent i poolade prospektiva material, 34 procent i Leuvenserien [5] och över 50 procent i den nederländska studien [4], och siffran är starkt definitionsberoende [9].

Noggrann klinisk uppföljning behövs hos den som förblir oförklarad, och patienten ska informeras om att prognosen oftast är god och om eventuella biverkningar av empirisk behandling [2]. I en kohort med 29 patienter som skrevs ut utan diagnos (uppföljning 48 månader) dog fyra av tidigare oupptäckta neoplastiska sjukdomar [2]. Tolkning: planera täta kontroller i början med upprepad klinisk undersökning samt kontroll av vikt, blodstatus, CRP, ferritin och LD, och gör förnyad bilddiagnostik vid nya symtom eller förändrade prover. Instruera patienten om alarmsymtom som bör föranleda förnyad kontakt, till exempel nya neurologiska eller synsymtom, viktnedgång och nattsvettningar.

Vanliga fallgropar

• Att acceptera anamnestisk feber utan mätning. Objektivera hos patienter utan inflammationstecken [1].
• Att jaga varje ledtråd. I en serie var 81 procent av ledtrådarna missvisande; prioritera de mest sannolika och upprepa status [3].
• Att ge glukokortikoider eller antibiotika som test. Risken är maskerat lymfom, försenad diagnos och biverkningar [3, 14, 15]. Undantag: misstänkt jättecellsarterit [2, 26].
• Att fördröja prednisolon vid misstänkt jättecellsarterit i väntan på biopsi eller PET. Diagnostisk träffsäkerhet av PET minskar efter tre dygn på glukokortikoider, men synhot har företräde [24, 26].
• Att tolka positiv PET/DT som bevis. Specificiteten är 35 till 52 procent; verifiera med biopsi [16, 20].
• Att tolka negativ PET/DT som friskhet. Den talar för spontan remission men utesluter inte sjukdom [21].
• Att glömma läkemedelsfeber. Gå igenom alla läkemedel och överväg utsättning [31].
• Att tolka mycket högt ferritin som enbart Stills sjukdom. Differentialdiagnoser är HLH, infektion och malignitet [28, 30].
• Att missa neoehrlichios hos B-cellsdepleterade eller splenektomerade [35, 36].
• Att behandla IUO annorlunda än FUO. Samma utredning gäller [1, 11].
• Att förbise lång symtomduration: över 12 månaders symtom minskar sannolikheten för fynd [12].
• Att tolka positivt naproxentest som diagnos. Testet har små underlag [32, 33] och bedöms i den senaste översikten sakna diagnostiskt värde [2].

Källor

1. Wright WF, Stelmash L, Betrains A m.fl. Recommendations for Updating Fever and Inflammation of Unknown Origin From a Modified Delphi Consensus Panel. Open Forum Infect Dis 2024. PMID: 38966848
2. Wright WF, Betrains A, Schoenau V m.fl. State-of-the-Art Review: Contemporary Ambulatory Approach to Adult Fever of Unknown Origin. Clin Infect Dis 2026. PMID: 42414860
3. Wright WF, Auwaerter PG. Fever and Fever of Unknown Origin: Review, Recent Advances, and Lingering Dogma. Open Forum Infect Dis 2020. PMID: 32462043
4. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EMHA m.fl. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007. PMID: 17220753
5. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T m.fl. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med 2003. PMID: 12742800
6. Mourad O, Palda V, Detsky AS. A comprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin. Arch Intern Med 2003. PMID: 12622601
7. Wright WF, Betz JF, Auwaerter PG. Prospective Studies Comparing Structured vs Nonstructured Diagnostic Protocol Evaluations Among Patients With Fever of Unknown Origin: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open 2022. PMID: 35653154
8. Wright WF, Yenokyan G, Auwaerter PG. Geographic Influence Upon Noninfectious Diseases Accounting for Fever of Unknown Origin: A Systematic Review and Meta-Analysis. Open Forum Infect Dis 2022. PMID: 36004312
9. Wright WF, Wang J, Auwaerter PG. Fever of Unknown Origin (FUO) Criteria Influences Diagnostic Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med 2024. PMID: 39069200
10. Betrains A, Moreel L, De Langhe E m.fl. Rheumatic disorders among patients with fever of unknown origin: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2022. PMID: 35868032
11. Betrains A, Moreel L, Mulders-Manders CM m.fl. Comparison of diagnostic spectrum between inflammation of unknown origin and fever of unknown origin: A systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med 2024. PMID: 38431500
12. Betrains A, Wright WF, Moreel L m.fl. Etiological spectrum and outcome of fever and inflammation of unknown origin. Does symptom duration matter? Eur J Intern Med 2022. PMID: 36261311
13. Vanderschueren S, Eyckmans T, De Munter P, Knockaert D. Mortality in patients presenting with fever of unknown origin. Acta Clin Belg 2014. PMID: 24635393
14. Mulders-Manders CM, Engwerda C, Simon A m.fl. Long-term prognosis, treatment, and outcome of patients with fever of unknown origin in whom no diagnosis was made despite extensive investigation: A questionnaire based study. Medicine (Baltimore) 2018. PMID: 29924054
15. Mulders-Manders C, Simon A, Bleeker-Rovers C. Fever of unknown origin. Clin Med (Lond) 2015. PMID: 26031980
16. Takeuchi M, Dahabreh IJ, Nihashi T m.fl. Nuclear Imaging for Classic Fever of Unknown Origin: Meta-Analysis. J Nucl Med 2016. PMID: 27339873
17. Besson FL, Chaumet-Riffaud P, Playe M m.fl. Contribution of (18)F-FDG PET in the diagnostic assessment of fever of unknown origin (FUO): a stratification-based meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016. PMID: 27037917
18. Bharucha T, Rutherford A, Skeoch S m.fl. Diagnostic yield of FDG-PET/CT in fever of unknown origin: a systematic review, meta-analysis, and Delphi exercise. Clin Radiol 2017. PMID: 28600002
19. Buchrits S, McNeil R, Avni T m.fl. The Contribution of 18F FDG PET-CT for the Investigation of Fever of Unknown Origin and Inflammation of Unknown Origin. Am J Med 2024. PMID: 38499136
20. Betrains A, Boeckxstaens L, Moreel L m.fl. Higher diagnostic yield of 18F-FDG PET in inflammation of unknown origin compared to fever of unknown origin. Eur J Intern Med 2023. PMID: 36739216
21. Takeuchi M, Nihashi T, Gafter-Gvili A m.fl. Association of 18F-FDG PET or PET/CT results with spontaneous remission in classic fever of unknown origin: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018. PMID: 30412093
22. Wright WF, Kandiah S, Brady R m.fl. Nuclear Medicine Imaging Tools in Fever of Unknown Origin: Time for a Revisit and Appropriate Use Criteria. Clin Infect Dis 2024. PMID: 38441140
23. Betrains A, Mulders-Manders CM, Aarntzen EH m.fl. Update on imaging in fever and inflammation of unknown origin: focus on infectious disorders. Clin Microbiol Infect 2024. PMID: 37597617
24. Slart RHJA m.fl. FDG-PET/CT(A) imaging in large vessel vasculitis and polymyalgia rheumatica: joint procedural recommendation of the EANM, SNMMI, and the PET Interest Group (PIG), and endorsed by the ASNC. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018. PMID: 29637252
25. Dejaco C, Ramiro S, Bond M m.fl. EULAR recommendations for the use of imaging in large vessel vasculitis in clinical practice: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 37550004
26. Hellmich B, Agueda A, Monti S m.fl. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2020. PMID: 31270110
27. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T m.fl. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 1992. PMID: 1578458
28. Fautrel B, Le Moël G, Saint-Marcoux B m.fl. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still's disease. J Rheumatol 2001. PMID: 11246670
29. Efthimiou P, Kontzias A, Hur P m.fl. Adult-onset Still's disease in focus: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and unmet needs in the era of targeted therapies. Semin Arthritis Rheum 2021. PMID: 34175791
30. Gerfaud-Valentin M, Maucort-Boulch D, Hot A m.fl. Adult-onset still disease: manifestations, treatment, outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore) 2014. PMID: 24646465
31. Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy 2010. PMID: 20030474
32. Chang JC, Gross HM. Utility of naproxen in the differential diagnosis of fever of undetermined origin in patients with cancer. Am J Med 1984. PMID: 6711574
33. Chang JC, Gross HM. Neoplastic fever responds to the treatment of an adequate dose of naproxen. J Clin Oncol 1985. PMID: 3981226
34. Li R, Chen Y, Deng C, Li Y. Naproxen in High-Temperature Neoplastic Fever: A Case Report Highlighting Its Distinctive Profile among Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Case Rep Oncol 2025. PMID: 40726810
35. Grankvist A, Andersson PO, Mattsson M m.fl. Infections with the tick-borne bacterium "Candidatus Neoehrlichia mikurensis" mimic noninfectious conditions in patients with B cell malignancies or autoimmune diseases. Clin Infect Dis 2014. PMID: 24647019
36. Wennerås C. Infections with the tick-borne bacterium Candidatus Neoehrlichia mikurensis. Clin Microbiol Infect 2015. PMID: 25770773
37. Pinede L, Duhaut P, Loire R. Clinical presentation of left atrial cardiac myxoma. A series of 112 consecutive cases. Medicine (Baltimore) 2001. PMID: 11388092
38. Sandherr M, Stemler J, Schalk E m.fl. 2024 update of the AGIHO guideline on diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies. Lancet Reg Health Eur 2025. PMID: 39973942
39. Ozen S, Sağ E, Oton T m.fl. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis 2025. PMID: 40234174
40. Dadgar A, Grankvist A, Wernbro L, Wennerås C. Fever of unknown origin in a multiple sclerosis patient on immunomodulatory therapy was due to neoehrlichiosis. Läkartidningen 2017. PMID: 28926079
41. Kontzias A, Petryna O, Nakasato P, Efthimiou P. Diagnosing and Treating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis and Adult-Onset Still's Disease as Part of the Still's Disease Continuum. Mediterr J Rheumatol 2024. PMID: 38756937
42. Tärnvik A, Berglund L. Tularaemia. Eur Respir J 2003. PMID: 12608453
43. Dolmans RAV, Boel CHE, Lacle MM, Kusters JG. Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections. Clin Microbiol Rev 2017. PMID: 28298472
44. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L m.fl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol 2013. PMID: 23855313
45. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005. PMID: 15784664
46. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 2007. PMID: 17541044
47. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 723: Guidelines for Diagnostic Imaging During Pregnancy and Lactation. Obstet Gynecol 2017. PMID: 28937575
48. Davenport MS, Perazella MA, Yee J m.fl. Use of Intravenous Iodinated Contrast Media in Patients with Kidney Disease: Consensus Statements from the American College of Radiology and the National Kidney Foundation. Radiology 2020. PMID: 31961246
49. Paulson M, Wennerås C, Quarsten H m.fl. Neoehrlichiosis Causing Hemolytic Anemia in Patients Treated with Rituximab, Norway, 2024-2025. Emerg Infect Dis 2026. PMID: 42660584
50. Läkemedelsverket. Kolkicin Tiofarma 500 mikrogram tabletter, produktresumé (avsnitt 4.2 Dosering och 4.3 Kontraindikationer).
51. Mackie SL, Dejaco C, Appenzeller S m.fl. British Society for Rheumatology guideline on diagnosis and treatment of giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford) 2020. PMID: 31970405