Getingstick och bistick: bedömning och behandling

Sammanfattning

Stick av getingar, bin, humlor och bålgetingar ger i de flesta fall en normal lokal reaktion som kräver minimal behandling. Kliniskt viktiga reaktionstyper är den stora lokala reaktionen (svullnad över 10 cm som kvarstår över 24 timmar), den systemiska allergiska reaktionen (anafylaxi), den toxiska reaktionen efter många stick och stick i mun och svalg med risk för luftvägsobstruktion trots enbart lokal svullnad [1]. Omkring 3 procent av befolkningen i europeiska och amerikanska enkätstudier rapporterar en systemisk reaktion efter stick, och i enskilda populationer anges upp till 7,5 procent hos vuxna [1,2]. Sensibilisering mot gaddsteklarnas gift är mycket vanligare än verklig allergi, och därför ska allergitester bara göras efter en förenlig anafylaktisk anamnes [1].

Anafylaxi behandlas enligt gängse anafylaxiriktlinjer: adrenalin intramuskulärt direkt, liggande läge med benen höjda, syrgas och kristalloid vid cirkulatorisk påverkan, upprepad adrenalindos efter 5-15 minuter vid kvarstående symtom (tidigast efter 5 minuter enligt brittiska riktlinjer, 5-15 minuter enligt svenska produktresuméer [29]). Antihistamin och glukokortikoid är endast tilläggsbehandling för kvarstående hudsymtom respektive utvalda situationer och får aldrig fördröja adrenalin [3,4]. Vid massiva stick är kliniken i stället rabdomyolys, hemolys och akut njurskada, och handläggningen är understödjande med tidig vätskebehandling, tät laboratorieuppföljning och njurmedicinsk kontakt [18,20,22].

Efter varje systemisk reaktion med cirkulations- eller andningspåverkan (grad II eller högre) ska basalt serumtryptas och venomspecifikt IgE tas, adrenalinpenna förskrivas efter individuell bedömning och patienten remitteras till allergologisk mottagning [1,2]. Venomimmunterapi är den enda behandling som förebygger nya systemiska reaktioner. I randomiserade studier minskade den andelen med systemisk reaktion vid stick från 39,8 till 2,7 procent (relativ risk 0,10) [12]. Behandlingen ges vanligen i 3 till 5 år, och livslång eller förlängd behandling övervägs vid mastocytos, förhöjt basaltryptas, tidigare hjärt- eller andningsstillestånd och vid behandlingssvikt [1,5,16]. Förhöjt basaltryptas är den starkaste kända riskfaktorn för svår anafylaxi efter stick [1,7].

Bakgrund och epidemiologi

Insekterna och deras gift

Getingar, bin och humlor tillhör steklarna (Hymenoptera), närmare bestämt gaddsteklarna (Aculeata). Endast honorna har gadd. I Centraleuropa orsakas de flesta kliniskt betydelsefulla stickreaktioner av honungsbiet (Apis mellifera) och av sociala getingar av släktet Vespula (framför allt Vespula vulgaris och Vespula germanica). Mer sällan är orsaken Dolichovespula, pappersgetingar (Polistes, främst i Medelhavsområdet), bålgetingar (Vespa) eller humlor (Bombus). Myror är enstaka orsaker i Europa, och eldmyror (Solenopsis invicta) har ännu inte etablerat stabila populationer här [1].

Biologin har direkt klinisk betydelse. Honungsbiet lämnar kvar gadd och giftblåsa i huden och kan därför bara sticka en gång, och giftet fortsätter att tömmas så länge gadden sitter kvar. I en experimentell studie bedömdes giftdosen utifrån kvaddelns storlek, och den ökade med varje sekund som gadden satt kvar, utan skillnad mellan att skrapa och att nypa bort gadden så länge det gjordes snabbt [19]. Getingar och humlor har en slät gadd som inte fastnar i huden och kan sticka upprepade gånger, vilket gör att en enda insekt kan ge flera stick. Massiva stickangrepp orsakas av getingsvärmar eller av ett aggressivt bisvärm [18].

Giftet innehåller enzymer, peptider och biogena aminer. Bigift domineras av fosfolipas A2 (Api m 1), hyaluronidas (Api m 2), melittin (Api m 4) och flera andra allergen, medan getinggiftet innehåller fosfolipas A1 (Ves v 1), hyaluronidas och antigen 5 (Ves v 5). Antigen 5 finns bara hos getingar och inte hos bin, vilket utnyttjas i komponentdiagnostiken [1,20]. Hyaluronidas är det mest konserverade allergenet inom ordningen och ger korsreaktivitet mellan arterna [1,20].

Förekomst

Uppgifter om förekomst varierar kraftigt med population och metod. Omkring 3 procent av befolkningen i USA och Europa rapporterar en systemisk allergisk reaktion efter stick, och biodlare och deras familjer rapporterar betydligt oftare reaktioner [1]. European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) anger att systemiska reaktioner rapporterats hos upp till 7,5 procent av vuxna och upp till 3,4 procent av barn [2]. Stora lokala reaktioner har rapporterats hos 2,4 till 26,4 procent i allmänbefolkningen och hos upp till 38 procent av biodlare, med lägre frekvenser (4,6 till 4,8 procent) i nyare tyska och österrikiska material [1]. Hos barn ligger stora lokala reaktioner på 5 till 9 procent [1].

I tyskspråkiga länder är gaddsteksstick den vanligaste utlösaren av anafylaxi hos vuxna men har mindre betydelse hos barn [1]. Bland vuxna med systemisk reaktion är i genomsnitt var fjärde reaktion (18 till 42 procent) svår, grad III eller IV [1]. I en europeisk multicenterstudie med 962 patienter med bi- eller getinggiftsallergi hade 206 (21,4 procent) haft svår anafylaxi efter ett fältstick [7]. Svenska populationsdata är begränsade. Siffrorna ovan kommer från central- och sydeuropeiska samt nordamerikanska material och bör tolkas med det i åtanke.

Sensibilisering är långt vanligare än sjukdom. Venomspecifikt IgE finns hos cirka 40 procent av befolkningen och hos upp till 50 procent av barn, där endast en liten del har haft en verklig allergisk reaktion, och hos cirka 85 procent av dem med stor lokal reaktion [1]. Siffran beror på metod och population: i en representativ tysk population (DEGS) hade cirka 23 procent venomspecifikt IgE mot bi- och/eller Vespula-gift [1]. Det har två konsekvenser: ett positivt test utan förenlig anamnes är i regel utan klinisk betydelse, och patienter med uttalad sensibilisering kan sakna kliniska symtom [1,10].

Dödlighet och riskfaktorer

Dödliga stickreaktioner är sällsynta men har inte försvunnit. Hos personer med känd gift- eller födoämnesallergi utgör fatal anafylaxi mindre än 1 procent av den totala mortalitetsrisken [11]. I Tyskland registrerades 16 till 29 dödsfall per år av bi-, geting- eller bålgetingstick mellan 2015 och 2019, nästan uteslutande hos vuxna och oftast män, och den verkliga siffran bedöms vara högre eftersom anafylaxi lätt förbises vid plötslig död [1]. I USA har dödsfallen ökat med 50 procent på 30 år trots oförändrad prevalens [5]. Ungefär hälften av dem som dör har ingen dokumenterad tidigare systemisk reaktion [9,10].

Riskfaktorer för svår eller fatal reaktion framgår av tabellen.

Betablockerare och ACE-hämmare diskuteras vidare i avsnittet om särskilda situationer.

Patofysiologi

Den systemiska allergiska reaktionen är IgE-medierad. Venomspecifikt IgE på mastceller och basofiler korsbinds av giftets allergen, vilket utlöser degranulering med frisättning av histamin, tryptas, prostaglandiner och leukotriener. Reaktionen kan utlösas av ett enda stick [1]. Stora lokala reaktioner är IgE-medierade senfasreaktioner och är förenade med en låg framtida risk för anafylaxi (under 5 procent) [6].

Toxiska reaktioner är dosberoende och oberoende av allergi. Fosfolipas A och mastoparan i getinggift skadar cellmembran i skelettmuskel, erytrocyter och njurtubuli och ger rabdomyolys, intravasal hemolys och direkt njurtoxicitet. Myoglobin och fritt hemoglobin orsakar renal vasokonstriktion, tubulär obstruktion med pigmentcylindrar och oxidativ skada, och allergiska komponenter kan dessutom ge interstitiell nefrit. Njurbiopsier vid getingrelaterad njurskada visar oftast akut tubulär nekros, ibland med interstitiell nefrit [20,22,23]. Trots olika giftsammansättning kan både bi- och getinggift ge hemolys, rabdomyolys och akut njursvikt vid massiv exponering [18].

Dubbelpositivitet för bi- och getinggift beror antingen på verklig dubbelsensibilisering, på klinisk irrelevant IgE mot korsreagerande kolhydratdeterminanter (CCD) eller på korsreaktivitet mot homologa allergen som hyaluronidas, dipeptidylpeptidas IV och vitellogenin. Korsreaktiviteten mellan bi- och humlegift är endast partiell, liksom mellan olika getingarter och bålgeting [1].

ACE-hämmare hämmar även kininas och därmed nedbrytningen av bradykinin, vilket ger en farmakologisk förklaring till att läkemedlet kan förvärra anafylaxi, något som visats i djurstudier [1]. Betablockerare dämpar adrenalinets effekt och kan göra anafylaxin adrenalinrefraktär.

Klinisk bild

Reaktionstyper

Systemisk allergisk reaktion

Symtomen börjar vanligen inom minuter. Typiska subjektiva varningstecken är klåda i handflator, fotsulor, hårbotten och genitalier samt en uppåtstigande värmekänsla och tryckkänsla över öronen. Objektiva tecken är rodnad, generaliserad urtikaria och angioödem på avstånd från stickstället [1]. Svårighetsgraden klassificeras enligt Ring och Messmer, och motsvarande klassificering enligt Mueller förekommer i engelskspråkig litteratur [1].

Svårighetsgradering av systemiska stickreaktioner enligt Ring och Messmer, återgiven efter den tyska och österrikiska riktlinjen [1].

Vid svår anafylaxi hos vuxna kan hudsymtomen helt saknas, och cirkulationssvikten är då det enda tecknet. Differentiering mot primär kardiovaskulär sjukdom kan vara svår i akutskedet [1,8]. Dödsfall hos vuxna orsakas oftast av cirkulationssvikt, medan fatalt utfall hos barn är mycket ovanligt och då oftast beror på nedre luftvägspåverkan [1]. En kort tid mellan stick och reaktion samt avsaknad av urtikaria eller angioödem har i en tysk kohort på 500 patienter associerats med svår reaktion, tillsammans med hög ålder, manligt kön, förhöjt basaltryptas och systemisk mastocytos [8].

Risken för att reagera på nästa stick är individuell. Ett tolererat stick utesluter inte en svår reaktion vid nästa: hos vuxna med tidigare anafylaktisk stickreaktion som tolererade en första stickprovokation gav ett nytt stick åter systemisk reaktion hos cirka 20 procent, och nästan hälften av dessa reaktioner var svåra [1]. Enligt en amerikansk uppdatering ligger risken för anafylaxi vid nästa stick på 30 till 70 procent hos högriskpatienter men på 3 till 10 procent hos dem som endast haft hudreaktioner [5]. Hos barn är prognosen betydligt bättre. I en amerikansk uppföljning över 10 till 20 år fick 17 procent (19 av 111) av de obehandlade barn som stacks igen en systemisk reaktion [14].

Stor lokal reaktion

Den stora lokala reaktionen kan vara dramatisk, särskilt vid stick nära leder eller i väl genomblödda områden som ansiktet. Den får inte förväxlas med systemisk reaktion, eftersom specifika omedelbara allergiska symtom saknas [1]. Hos barn kan en icke-infektiös systemisk inflammatorisk reaktion med frossa, sjukdomskänsla och lymfangit uppträda under första eller andra dygnet [1]. Vid oklar bild kan inflammatoriska markörer (procalcitonin, differentialräkning) hjälpa att utesluta bakteriell mjukdelsinfektion [1]. Antibiotika är inte indicerat vid icke-infektiös lymfangit eller lymfadenopati. Hymenopterastick överför, till skillnad från myggstick, inte patogener av betydelse [1]. Differentialdiagnostiken mot erysipelas och cellulit beskrivs i erysipelas och cellulit.

Golden anger att chansen till anafylaxi vid framtida stick efter en stor lokal reaktion är under 5 procent, och att venomimmunterapi därför i regel inte rekommenderas. Den kan däremot ges med säker och god effekt till personer med oundviklig exponering som behöver behandling nästan varje år för sina lokala reaktioner [6].

Toxisk reaktion vid massiva stick

Det finns ingen skarp gräns för antalet stick som orsakar toxisk reaktion. De flesta dödsfall och kliniskt betydelsefulla händelser efter bi- eller getingstick involverar färre än tio stick och anafylaxi, men massiva angrepp kan vara livshotande genom giftets direkta effekter [18]. Med understödjande behandling bedöms de flesta vuxna kunna överleva hundratals getingstick eller cirka 1 000 bistick [18], och den tysk-österrikiska riktlinjen anger att hundratals stick kan överlevas utan men om symtomatisk behandling sätts in i tid [1]. Små barn är särskilt sårbara [1].

Kliniskt ses utöver smärta och lokal svullnad tecken på rabdomyolys (muskelsmärta, myoglobinuri, CK- och myoglobinstegring), hemolys (stegring av laktatdehydrogenas, LD) och njurpåverkan med oliguri, och förloppet kan vara snabbt [20,23]. I asiatiska sjukhusmaterial utvecklar 30 till 50 procent av patienter med getingstick akut njurskada och dödligheten vid njurskada anges till 5,6 till 50 procent, men dessa siffror gäller selekterade, inlagda patienter med flera stick och kan inte överföras till europeiska förhållanden [20]. I en retrospektiv kohort med 112 patienter dog ingen utan akut njurskada [21]. Fördröjd ankomst till sjukhus är en oberoende riskfaktor för njurskada [20].

Stick i mun och svalg

Ett stick i luftvägen kan ge obstruktion och vara livshotande även när svullnaden bara är lokal, alltså utan systemisk allergisk reaktion [1]. Varje stick i munhåla, tunga eller svalg ska därför bedömas som ett potentiellt luftvägshot. Varningstecken är tilltagande heshet, stridor, salivering, sväljningssvårigheter och tungsvullnad. Hereditärt angioödem och läkemedelsutlöst angioödem utgör differentialdiagnoser vid svullnad utan känt stick, se hereditärt angioödem.

Utredning och diagnostik

Akut bedömning

I akutskedet bygger diagnosen på kliniken. Fokus är luftväg, andning, cirkulation, hudtecken och tidsförlopp. Akut tryptas bör tas om anafylaxi misstänks, så tidigt som möjligt [3]. Se anafylaxi och akuta allergiska reaktioner för provtagningsschema och tolkning av ökningen jämfört med basalvärdet.

Vid misstänkt toxisk reaktion tas följande prover.

En kohort med 112 patienter identifierade leukocyter över 10 x 10^9/L, myoglobin över 1 200 ng/mL (justerad oddskvot 18,5, 95 procent konfidensintervall 1,5 till 132) och förhöjt urinärt monocytkemoattraktant protein 1 (MCP-1) som oberoende riskfaktorer för akut njurskada. Konfidensintervallet är mycket brett och siffrorna ska läsas som riktningsgivande [21].

Anamnes

Anamnesen ska omfatta antal stick, symtom, tid från stick till symtom, situationen, vilken insekt patienten uppger (med foto som stöd, eftersom allmänheten sällan skiljer säkert mellan bin och getingar), tidigare tolererade stick, behandlingen som gavs och individuella riskfaktorer [1]. Fråga särskilt om läkemedel (ACE-hämmare, betablockerare), samsjuklighet, yrke och fritid med exponering och om hudförändringar som kan tala för mastocytos [1].

Patienter kan i regel uppge att en geting eller ett bi stack, men skillnaden mellan bin och getingar är ofta opålitlig, och språk utan separata ord för de olika grupperna försvårar bilden ytterligare. Fotografier av insekterna kan användas som stöd. Humlestick är vanliga hos personer som arbetar i växthus där humlor används för pollinering. Diagnostiken bygger därför på testresultat tillsammans med anamnesen [1].

Basaltryptas och mastcellssjukdom

Basaltryptas ska bestämmas hos alla vuxna och barn med systemisk reaktion som sträcker sig utöver huden (grad II eller högre). Övre normalvärde är 95:e percentilen, 11,4 µg/L (motsvarar ng/mL) [1]. Tryptas över 20 µg/L är ett minorkriterium för systemisk mastocytos, tillsammans med bland annat KIT D816V-mutation (se kalkylatorn diagnostiska kriterier för systemisk mastocytos enligt ICC). Mastocytos kan inte uteslutas vid värden under 20 µg/L eller ens under 11,4 µg/L, och förhöjt basaltryptas kan även bero på hereditär alfa-tryptasemi, njursvikt och andra hematologiska sjukdomar [1,17]. Cirka 5 procent av vuxna som utreds för stickallergi har indolent systemisk mastocytos, och 25 procent av patienter med mastocytos uppger gaddstekallergi [1]. Se mastocytos för utredning av KIT D816V, benmärgsbiopsi och diagnoskriterier. Tryptasgenotypning och analys av KIT D816V i perifert blod nämns som kompletterande metoder i en nyligen publicerad amerikansk översikt [5].

Basaltryptas ska tas när patienten är symtomfri, så att ett akutvärde inte misstas för basalnivån. Jämförelse mellan akutprov och basalprov är värdefull vid misstänkt anafylaxi [3].

Allergidiagnostik

Allergitest ska göras efter systemisk reaktion med förenlig anamnes, men inte hos patienter utan sådan anamnes, inte efter intoxikation av många stick och som regel inte efter enbart lokal reaktion [1]. Undantag är stora lokala reaktioner när identifiering av insekten behövs för att planera förebyggande åtgärder [1]. Se även allergidiagnostik.

• Venomspecifikt IgE mot helgift (bi och Vespula) tas vid första besöket, även kort efter sticket. Är svaret negativt under de första 2 veckorna efter sticket upprepas provet minst 4-6 veckor efter sticket, eftersom nivån stiger efter exponering och sedan faller, ibland under detektionsgränsen [1].
• Komponentdiagnostik rekommenderas särskilt vid dubbelpositivitet. IgE mot Api m 1, Api m 2, Api m 3, Api m 4 eller Api m 10 talar för primär sensibilisering för bi, och IgE mot Ves v 1 eller Ves v 5 för primär sensibilisering för Vespula. Rekombinanta komponenter saknar CCD-sidokedjor som kan ge falskt positiva svar [1].
• Hudtest (prick och intradermalt) görs vid negativt IgE-test eller diskrepans mellan anamnes och in vitro-fynd. Intradermaltest är känsligare men mer smärtsamt, och höga koncentrationer kan ge falskt positiva svar [1].
• Basofilaktiveringstest är det bäst utvärderade cellulära testet. Det är resurskrävande och förbehållet specialiserade centra [1].
• Venomspecifikt IgG har ingen roll för indikation av immunterapi och är en epifenomen av exponering [1].
• Stickprovokation är ingen diagnostisk standard. Den kan erbjudas på specialistcentra under tolererad underhållsbehandling med venomimmunterapi men aldrig före eller efter avslutad behandling. En enstaka tolererad provokation är inte ett bevis på permanent skydd [1].

Det finns ingen korrelation mellan graden av sensibilisering vid diagnos och svårighetsgraden av tidigare reaktioner [1]. Trots noggrann testning går det inte alltid att identifiera det orsakande giftet, och då bör behandling med båda giftkällorna övervägas hos högriskpatienter [1].

Differentialdiagnoser

Behandling

Handläggningsöversikt

flowchart TD
A["Stick av geting, bi,<br>humla eller bålgeting"] --> B["Tecken på anafylaxi eller<br>luftvägshot (stridor,<br>heshet, andnings- eller<br>cirkulationspåverkan)?"]
B -->|Ja| C["Adrenalin im direkt,<br>larma, ABCDE,<br>liggande läge"]
B -->|Nej| B2["Stick i mun eller svalg<br>utan sådana symtom?"]
B2 -->|Ja| B3["Profylax: antihistamin och<br>glukokortikoid. Övervakning,<br>tidig anestesiolog. Adrenalin<br>im vid symtomutveckling"]
B2 -->|Nej| D["Många stick eller tecken<br>på toxisk reaktion?"]
C --> E["Syrgas, kristalloid vid<br>chock, upprepa adrenalin<br>efter 5 till 15 minuter"]
E --> F["Observation, tryptas,<br>adrenalinpenna och<br>remiss till allergolog"]
D -->|Ja| G["CK, myoglobin, kreatinin,<br>kalium, LD, urin. Vätska.<br>Kontakt med njurmedicin"]
D -->|Nej| H["Stor lokal reaktion?<br>Över 10 cm och över<br>24 timmar"]
H -->|Ja| I["Kyla, icke sederande<br>antihistamin, överväg<br>kort kur prednisolon"]
H -->|Nej| J["Ta bort gadd, kyla<br>och symtomlindring"]

Handläggning av gaddstekstick. Anafylaxi och luftvägshot prioriteras före alla andra bedömningar. Massiva stick kräver provtagning och njurmedicinsk bedömning. Efter systemisk reaktion av grad II eller högre görs allergologisk utredning.

Första åtgärder på plats

Gadden efter ett bi ska avlägsnas så snabbt som möjligt, och metoden spelar ingen roll. Den tysk-österrikiska riktlinjens patientblad rekommenderar att gadden skrapas bort åt sidan i stället för att kläms [1], men det är hastigheten som är avgörande. Giftdosen ökar med varje sekund gadden sitter kvar, och en randomiserad jämförelse fann ingen skillnad mellan att skrapa och nypa bort gadden efter två sekunder [19]. Gamla råd om att aldrig nypa bort gadden saknar stöd och fördröjer åtgärden. Getingar lämnar normalt ingen gadd. Patienten flyttas ut ur insektens närhet.

Kall, fuktig kompress i cirka 20 minuter, upprepad en till två gånger med några timmars mellanrum, lindrar svullnad. Vid stick på armar och ben kan höjd läge och vila minska svullnaden. Lokala glukokortikoider och antihistaminer används ofta men saknar stöd i jämförande studier, och detsamma gäller värmeapparater som marknadsförs för ändamålet [1]. Ospecifika allmänsymtom kan lindras symtomatiskt, och riktlinjen nämner icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) för ändamålet [1]. Paracetamol är ett säkrare förstahandsval, och NSAID (till exempel ibuprofen) bör undvikas vid många stick (risk för rabdomyolys, hemolys och njurskada), nedsatt njurfunktion, mastocytos och tidigare anafylaxi, eftersom de är njurbelastande och ofta räknas som kofaktor vid anafylaxi. Detta är ett kliniskt försiktighetsråd och inte en riktlinjerekommendation. Psykovegetativa reaktioner som hyperventilation behandlas främst med lugnande bemötande [1]. Antibiotika är inte indicerat vid icke-infektiös svullnad eller lymfangit [1].

Behandling av stor lokal reaktion

Vid stor lokal reaktion, framför allt med funktionsnedsättning i hand eller fot, kan tidig och kortvarig systemisk glukokortikoidbehandling (0,5 till 1 mg prednisolonekvivalent per kg kroppsvikt peroralt) samt ett icke sederande H1-antihistamin peroralt vara motiverat [1]. Riktlinjen definierar inte behandlingstidens längd eller någon maxdos utöver beteckningen kortvarig, så kuren får vara kort (vanligen några dagar) enligt lokal rutin. Hos tunga patienter överstiger 1 mg/kg den övre dosen i riktlinjens akutpåse (100 mg), och en övre gräns bör då anges enligt lokal rutin. Behandlingen är en expertrekommendation utan stöd i jämförande studier. Prednisolon och cetirizin är de preparat som oftast används här. Andra glukokortikoider kan ges i motsvarande prednisolonekvivalenter, till exempel betametason peroralt eller hydrokortison intravenöst när peroral tillförsel inte är möjlig, med dosering enligt respektive monografi. Patienter som tidigare haft stora lokala reaktioner kan få förskrivet en egenbehandling bestående av topikal glukokortikoid, antihistamin och vid behov systemisk glukokortikoid, med skriftlig instruktion om hur den ska tas vid nytt stick [1].

Återkommande stora lokala reaktioner talar inte för venomimmunterapi per automatik. Indikationen finns om exponeringen är oundviklig och behandlingsbehovet årligen återkommande [6].

Behandling av stick i mun och svalg

Hos patienter som stuckits i övre luftväg rekommenderas profylaktisk systemisk allergibehandling (H1-antihistamin och systemisk glukokortikoid) och medicinsk uppföljning, eftersom kraftig svullnad kan ge potentiellt livshotande luftvägsobstruktion [1]. Riktlinjen anger ingen specifik glukokortikoiddos för just denna situation. Dosen 50-100 mg prednisolonekvivalent i riktlinjens akutpåse för patientens egenbehandling [1] är en rimlig referens, och för lokal svullnad används annars 0,5-1 mg/kg prednisolonekvivalent som vid stor lokal reaktion [1]. Antihistamin och glukokortikoid verkar långsamt och är profylax mot tilltagande svullnad, inte behandling av ett pågående luftvägshot. Vid stridor, heshet, andnings- eller cirkulationspåverkan, eller generaliserade allergiska symtom, ges adrenalin 0,5 mg intramuskulärt direkt enligt anafylaxiriktlinjerna, och riktlinjen för egenbehandling anger adrenalin även vid svullnad i mun och svalg tillsammans med andnings- eller cirkulationsproblem [1,3]. Patienten ska övervakas på akutmottagning med beredskap för luftvägshantering. Tillkalla anestesiolog tidigt vid stridor, heshet, tungsvullnad, salivering eller sväljningssvårigheter. Tidig kontrollerad intubation är säkrare än akut sen, se endotrakeal intubation och larynxmask och svår luftväg. Observationstidens längd får bestämmas av kliniskt förlopp, eftersom evidens för en fast tid saknas.

Behandling av anafylaxi

Anafylaxi efter gaddstekstick handläggs som anafylaxi av annan orsak. Adrenalin intramuskulärt är förstahandsbehandling, den intravenösa vägen är inte rekommenderad initialt utanför hjärtstopp och särskilda perioperativa situationer, och antihistaminer och glukokortikoider har ingen plats i den initiala behandlingen [3,4]. Fullständig beskrivning av vätskebehandling, refraktär anafylaxi, observationstider och bifasisk reaktion finns i anafylaxi och akuta allergiska reaktioner och som lathund i anafylaxi: lathund för akut handläggning. Vid hjärtstopp, se hjärtstopp vid anafylaxi.

Några gaddstekspecifika aspekter bör betonas:

• Patienten ska läggas ned med benen höjda. Upprätt ställning har beskrivits vid fatal venomanafylaxi [11].
• Kardiovaskulär sjukdom är inget skäl att avstå från adrenalin, men motiverar noggrann övervakning. Patienter med mastocytos eller förhöjt basaltryptas har störst risk för svårt förlopp [1].
• Betablockerade patienter kan vara adrenalinrefraktära. Glukagon kan övervägas på specialistindikation vid refraktär anafylaxi hos betablockerade patienter, men underlaget är litet: en genomgång av bästa tillgängliga evidens identifierade bara två relevanta studier [27]. Dosering enligt läkemedelsmonografin och lokal rutin.
• Bifasiska reaktioner förekommer även efter gaddstekstick [9]. I en systematisk översikt med 27 studier var andelen bifasiska reaktioner cirka 5 procent, utan att adrenalinbehandling minskade förekomsten [4].
• Observationstid, vårdnivå och uppföljning bestäms utifrån svårighetsgrad, antal doser och risk för fortsatt exponering, se anafylaxiartikeln.

Riktlinjerna skiljer sig något åt när det gäller glukokortikoid. Den tysk-österrikiska riktlinjen inkluderar 50 till 100 mg prednisolonekvivalent i patientens egenbehandlingspåse för alla [1], medan den brittiska evidensgenomgången avråder från rutinmässig användning vid anafylaxi, med motivering att glukokortikoid inte visats förebygga bifasiska reaktioner och i ett kanadensiskt registermaterial associerades med fler inläggningar [4]. Glukokortikoid kan däremot vara motiverad vid refraktär anafylaxi och vid samtidig dåligt kontrollerad astma [4]. Praktiskt bör glukokortikoiden aldrig fördröja adrenalin, vätska eller luftvägsåtgärder.

Behandling av massiva stick

Vid massiv exponering finns inget specifikt motgift, och behandlingen är understödjande. Giftinformationscentralen (010-456 67 19 för sjukvården, 010-456 67 00 för allmänheten, dygnet runt) kan konsulteras, och barn ska alltid diskuteras med barnläkare och Giftinformationscentralen. Åtgärderna sammanfattas så här:

1. Behandla en eventuell samtidig anafylaxi enligt ovan. Allergisk och toxisk reaktion kan förekomma samtidigt.
2. Ta bort kvarsittande bigaddar.
3. Övervaka kontinuerligt med EKG, blodtryck, saturation och timdiures. Tidig inläggning rekommenderas eftersom fördröjt omhändertagande är en oberoende riskfaktor för njurskada [20].
4. Ge tidig kristalloidvätska enligt rabdomyolysprinciper och titrera efter urinproduktion och cirkulation. Evidensen för specifika volymer och mål är låg, och bikarbonat, mannitol och loopdiuretika har endast stöd i djurstudier, retrospektiva studier och fallserier [24]. Se rabdomyolys för detaljerad vätskestrategi, elektrolyter och kompartmentsyndrom.
5. Följ kalium, kreatinin, CK, LD, bilirubin, koagulation och syra-bas upprepat. Behandla hyperkalemi enligt hyperkalemi: lathund.
6. Njurersättningsbehandling ges på sedvanliga indikationer (hyperkalemi, acidos, volymöverbelastning, uremi), se akut njurskada och hemodialys. I översikter förefaller kontinuerlig njurersättningsbehandling ge fördelar jämfört med intermittent hemodialys [22]. Kombinationen plasmautbyte och kontinuerlig njurersättningsbehandling har föreslagits som föredragen strategi vid getinggiftsorsakad njurskada, men underlaget är observationellt och randomiserade data saknas [20].
7. Överväg njurbiopsi vid utebliven respons på understödjande behandling, eftersom interstitiell nefrit kan förekomma och då motiverar glukokortikoid. I en serie med 11 patienter fick de två med interstitiell nefrit steroid, och vid medeluppföljning på 24 månader hade nio av elva normal njurfunktion [23].
8. Substanser som cilastatin och varespladib har skyddat njuren i djurmodeller men har ingen klinisk användning [20].

Intensivvård eller tät övervakning bör övervägas vid cirkulationspåverkan, oliguri, uttalad stegring av CK, kreatinin eller kalium och vid hög ålder eller samsjuklighet. Någon validerad gräns för antal stick finns inte.

Adrenalinpenna

Adrenalinpenna ska ges som egenbehandling till patienter med risk för ny systemisk reaktion utanför sjukvården, och EAACI rekommenderar att adrenalinautoinjektorer finns tillgängliga för riskpatienter i samhället samt strukturerad utbildning [3]. Den tysk-österrikiska riktlinjen anger indikationerna så här [1].

Två autoinjektorer bör förskrivas vid tidigare särskilt svår anafylaxi, kroppsvikt över 100 kg, okontrollerad astma, svår tillgänglighet till akutvård, särskilt hög risk (vuxna med mastocytos) och för skola eller förskola [1]. Vid kraftigt ökad risk för biverkningar av adrenalin, till exempel svår kardiovaskulär sjukdom, bör indikationen diskuteras med kardiolog [1]. Adrenalinpenna kan sättas ut efter framgångsrik venomimmunterapi hos vissa patienter som endast haft måttlig reaktion (grad I till II) utan ytterligare riskfaktorer, men ska behållas under insektssäsongen vid grad III till IV eller riskfaktorer för terapisvikt [1].

Korrekt användning är ofta bristfällig, och praktisk träning med övningspenna ska ingå. Mer detaljer om instruktion och uppföljning finns i anafylaxiartikeln. Tillgängliga svenska preparat och eventuella leveransproblem ska kontrolleras vid förskrivning.

Venomimmunterapi: översikt

Venomimmunterapi är den enda behandling som förebygger nya systemiska reaktioner. Det är en subkutan immunterapi med renade bi- eller getinggiftsextrakt [2]. Evidensen är begränsad i volym men samstämmig. Några få randomiserade studier finns, och effekten är dosberoende och venomspecifik i observationella material [1]. Behandlingen ges vid specialistmottagning med beredskap för anafylaxi.

Venomimmunterapi: indikationer

Enligt EAACI och den tysk-österrikiska riktlinjen är venomimmunterapi indicerad hos vuxna med:

• systemisk reaktion grad II eller högre på bi- eller getingstick,
• grad I med riskfaktorer eller nedsatt livskvalitet på grund av allergin,
• påvisad IgE-medierad sensibilisering mot det orsakande giftet [1,2].

EAACI anger dessutom att venomimmunterapi är rekommenderad till vuxna med enbart generaliserade hudreaktioner eftersom behandlingen förbättrar livskvaliteten jämfört med att bära adrenalinpenna [2]. Enligt en amerikansk uppdatering är venomimmunterapi indicerad vid högrisk (30 till 70 procent risk för anafylaxi) men inte nödvändig vid enbart kutana reaktioner (3 till 10 procent) [5]. Behandlingen är inte indicerad vid stora lokala reaktioner (utom vid oundviklig exponering och årligt behandlingsbehov [6]), efter intoxikation av många stick eller vid psykovegetativa reaktioner [1].

Utan påvisad sensibilisering ska behandling inte ges, med undantag för patienter med hög risk (mastocytos, hjärt- eller andningsstillestånd), där båda gifterna kan övervägas [1].

För barn är venomimmunterapi absolut kontraindicerad under 2 års ålder och relativt kontraindicerad mellan 2 och 5 år på grund av otillräcklig data. Hos barn med grad I-reaktioner (enbart hud) utvecklade färre än 20 procent en ny, lindrig reaktion utan behandling, så behandling kan vara onödig [1].

Venomimmunterapi: effekt

I Cochraneöversikten (6 randomiserade och 1 kvasirandomiserad studie, 392 deltagare) fick 3 av 113 behandlade (2,7 procent) och 37 av 93 obehandlade (39,8 procent) en systemisk reaktion vid stick, relativ risk 0,10 (95 procent konfidensintervall 0,03 till 0,28). Stora lokala reaktioner minskade (relativ risk 0,41, 0,24 till 0,69) och livskvaliteten förbättrades [12]. En senare metaanalys fann oddskvot 0,08 (0,03 till 0,26) för efterföljande svåra systemreaktioner [13]. Poolade data från stickprovokationer vid underhållsdos 100 till 200 µg visar skydd hos 82 till 95 procent vid behandling med bigift och 96 till 99 procent vid behandling med Vespula-gift [1]. Effekten är alltså något lägre vid bigift än vid getinggift, och intervallen bygger på observationsmaterial.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med systemisk reaktion vid stick med och utan venomimmunterapi i två studier.",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"stapel": "Cochrane: venomimmunterapi", "studie": "Cochraneöversikten, vuxna och barn", "behandling": "Venomimmunterapi", "n": "3 av 113", "procent": 2.7},
      {"stapel": "Cochrane: ingen behandling", "studie": "Cochraneöversikten, vuxna och barn", "behandling": "Ingen behandling", "n": "37 av 93", "procent": 39.8},
      {"stapel": "Barn: venomimmunterapi", "studie": "Golden 2004, barn, 18 års uppföljning", "behandling": "Venomimmunterapi", "n": "2 av 64", "procent": 3},
      {"stapel": "Barn: ingen behandling", "studie": "Golden 2004, barn, 18 års uppföljning", "behandling": "Ingen behandling", "n": "19 av 111", "procent": 17}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "stapel", "type": "nominal", "sort": ["Cochrane: venomimmunterapi", "Cochrane: ingen behandling", "Barn: venomimmunterapi", "Barn: ingen behandling"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 50]}, "title": "Systemisk reaktion vid stick (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
    "color": {
      "field": "behandling",
      "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Venomimmunterapi", "Ingen behandling"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]},
      "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
    },
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
      {"field": "behandling", "type": "nominal", "title": "Behandling"},
      {"field": "n", "type": "nominal", "title": "Antal"},
      {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3}
}

Systemiska reaktioner vid stick med och utan venomimmunterapi. Studierna är inte direkt jämförbara: Cochraneöversikten bygger på randomiserade studier med både spontana stick och stickprovokation, medan Golden 2004 är en observationsstudie av barn med spontana stick 10 till 20 år efter diagnos [12,14].

Långtidsskyddet efter avslutad behandling är gott men inte absolut. I en schweizisk uppföljning av 200 patienter återkom systemisk reaktion vid nytt stick hos 12,5 procent efter avslutad behandling (15,8 procent efter bivenom, 7,5 procent efter Vespula-venom), och återfallen var vanligare hos dem som behandlats kortare tid (i genomsnitt 43 mot 55 månader) [15]. Enligt den tysk-österrikiska riktlinjen går skyddet förlorat hos upp till 20 procent inom 5 till 10 år [1]. Hos barn kvarstod den skyddande effekten 10 till 20 år efter avslutad behandling, och den var större än hos vuxna [14].

Venomimmunterapi vid mastocytos är säker och effektiv. I en prospektiv studie med 84 patienter (81 procent grad IV-reaktion, 91 procent indolent systemisk mastocytos) var 43 av 50 omstuckna patienter (86 procent) helt skyddade, och hos de sju som reagerade kunde underhållsdosen säkert höjas till 200 µg. Inga biverkningar under uppdosering krävde adrenalin eller sjukhusvård [16].

Venomimmunterapi: regim

Systemiska biverkningar under terapin förekommer hos allt från 3,1 till 50 procent beroende på definition, men svåra reaktioner är mycket sällsynta [1]. I Cochraneöversikten hade 14 av 150 behandlade (9,3 procent) och 1 av 135 kontroller (0,7 procent) en systemisk reaktion, och observationsmaterial visade att bivenom gav systemiska biverkningar hos 14,2 procent mot 2,8 procent vid getinggift [12]. Biverkningar är vanligare under uppdosering, vid bigift, vid mastocytos eller förhöjt tryptas [1].

Venomimmunterapi: val av gift

Om patienten reagerat på både bi och Vespula, eller om dubbelpositivitet inte kan tolkas, bör båda gifterna ges, särskilt vid hög risk [1]. Vid humlestick bedöms bigift kunna användas, men humlegift föredras om det finns. Motsvarande gäller bålgeting. Tillgängligheten av preparat varierar mellan länder, och den tysk-österrikiska riktlinjen noterar att varken humle- eller bålgetinggift var godkänt i tysktalande länder [1]. Hänvisa i sådana fall till allergicentrum.

Venomimmunterapi: behandlingstid

Underhållsbehandling ges i minst 3 och vanligen 5 år hos vuxna. Hos barn med grad I eller II kan behandlingen avslutas efter 3 år [1]. Den amerikanska uppdateringen anger att de flesta kan avsluta efter 5 år, medan förlängd eller livslång behandling, ofta med 12 veckors intervall, rekommenderas vid kända riskfaktorer eller kraftigt nedsatt livskvalitet vid utsättning [5]. Förlängd behandling övervägs vid:

• mastocytos eller förhöjt basaltryptas över 20 µg/L,
• tidigare hjärt- eller andningsstillestånd,
• hereditär alfa-tryptasemi och andra mycket starka riskfaktorer,
• kvarstående särskild exponering (till exempel biodlare, där behandlingen fortsätter till 6 månader efter sista sticket),
• återkommande biverkningar eller systemisk reaktion vid fältstick under underhållsbehandling [1].

Förlängda intervall (till exempel 12 veckor) kan avvika från produktresumén och bör beslutas av specialist. Data är motstridiga: en studie fann att 25 procent förlorade skyddet vid injektioner endast var sjätte månad med bigift, medan andra studier tyder på att förlängda intervall kan vara säkra [1].

Venomimmunterapi: behandlingssvikt

Systemisk reaktion vid fältstick eller stickprovokation under pågående behandling är terapisvikt. Riskfaktorer är bivenom, mastcellssjukdom och upprepade systemiska reaktioner under behandlingen. Underhållsdosen höjs till 200 µg, ibland 300 till 400 µg, och skyddet kan kontrolleras med ny stickprovokation. ACE-hämmare har i en retrospektiv studie associerats med terapisvikt men inte i en prospektiv, och utsättning kan övervägas vid utebliven effekt [1]. Vid mycket sällsynt vidare svikt rekommenderas anti-IgE-behandling under insektssäsongen som off-label [1].

Venomimmunterapi: kontraindikationer och försiktighet

Tillfälliga kontraindikationer gäller som vid annan allergen immunterapi (till exempel akuta infektioner, vaccination i nära anslutning). Okontrollerad astma, aktiv malign sjukdom (individuell bedömning i samråd med onkolog), svår aktiv systemisk autoimmun sjukdom eller allvarlig immunbrist, aktiv hiv-infektion och bristande följsamhet anges som kontraindikationer av riktlinjen. Organspecifika autoimmuna sjukdomar utgör inte kontraindikation. Graviditet utgör kontraindikation för att starta behandling, men behandling som tolererats före graviditeten kan fortsätta [1]. Tillverkarnas produktresuméer innehåller längre listor än riktlinjerna. Patienten ska informeras och ge skriftligt samtycke [1].

Särskilda situationer

Betablockerare och ACE-hämmare

Data om sambandet mellan betablockerare eller ACE-hämmare och svår reaktion är motstridiga. Vissa grupper har funnit ökad risk, andra inte, och det är svårt att särskilja läkemedlets effekt från den underliggande hjärt-kärlsjukdomens [1,7,8]. I den europeiska multicenterstudien var ACE-hämmare en riskfaktor för svår reaktion vid fältstick [7], medan en prospektiv multicenterstudie inte fann att läkemedlen ökade biverkningar av venomimmunterapi [1]. Den amerikanska uppdateringen betraktar risken som relativt låg och anger att läkemedlen inte är kontraindicerade under venomimmunterapi [5].

Praktiska råd som följer av detta:

• Hjärt-kärlsjukdomen är viktigare än den sällsynta stickreaktionen, och adekvat behandling ska inte avbrytas av rädsla.
• ACE-hämmare vid hypertoni kan oftast bytas mot annan klass, till exempel angiotensinreceptorblockerare, se hypertoni. Vid hjärtsvikt fortsätter enalapril eller ramipril i regel, eftersom de minskar mortaliteten, se farmakologisk behandling vid hjärtsvikt [1].
• Vid terapisvikt under ACE-hämmare övervägs utsättning [1].
• Patienter med betablockad som får anafylaxi kan vara adrenalinrefraktära, se avsnittet om anafylaxi.
• Patienten bör informeras om att betablockerare kan dämpa adrenalinets effekt, och informationen ska dokumenteras innan immunterapi påbörjas [1].

Mastocytos och förhöjt basaltryptas

Dessa patienter har störst risk för svår och fatal reaktion och bör ha adrenalinpenna (två vid mastocytos hos vuxna) även under pågående venomimmunterapi [1]. Uppdosering görs helst på sjukhus med särskild försiktighet, ofta med högre underhållsdos, och behandlingen är i regel livslång eller mycket långvarig [1,16]. Normalt basaltryptas utesluter inte mastocytos, och utredningen bör genomföras enligt mastocytos. Hereditär alfa-tryptasemi förekommer hos uppskattningsvis 3 till 5 procent i västerländska populationer, ger förhöjt basaltryptas och modifierar svårighetsgraden vid venomanafylaxi [17].

Barn

Barn har bättre prognos än vuxna. Fatal utgång är mycket sällsynt, och risken för svår reaktion vid nästa stick är låg även utan behandling [1]. Barn som initialt haft svår reaktion löper större risk för återfall både under och efter behandling [1]. Adrenalindosering hos barn följer vikt, och ytterligare handläggning ska ske i samråd med barnläkare, se andningshinder hos barn. Små barn är sårbara för toxiska reaktioner [1].

Graviditet

Anafylaxi under graviditet behandlas med samma adrenalindos, vänster sidolutning och tidig kontakt med obstetriker, se anafylaxi och akuta allergiska reaktioner och hjärtstopp under graviditet. Venomimmunterapi påbörjas inte under graviditet men kan fortsätta om den tolererats tidigare, och kvinnor i fertil ålder bör helst påbörja behandlingen före en planerad graviditet [1].

Äldre och multisjuka

Högre ålder är en riskfaktor för svår reaktion [1,7]. Samtidig kardiovaskulär sjukdom gör behandlingen mer komplicerad, men ökar risken för svårare förlopp vid fältstick utan skydd snarare än risken för biverkningar av behandlingen [1]. Tidig remiss är därför motiverad.

Biodlare och yrkesexponering

Biodlare och deras familjer har ofta frekventa stick och mer lokala och systemiska reaktioner (stora lokala reaktioner upp till 38 procent) [1]. De bör få venomimmunterapi med bigift och en högre underhållsdos (200 µg) från början och behandling till sex månader efter sista sticket [1]. Vid stor yrkesexponering kan arbetsflytt under insektssäsongen vara aktuellt tills behandlingen har gett skydd [1]. Arbetsskadeaspekter bör bedömas enligt gällande svenska regler.

Samtidig immunmodulerande behandling

Minskad effekt av venomimmunterapi kan förväntas vid medfödd eller förvärvad immunbrist och vid behandling över 15 till 20 mg prednisolonekvivalent. Studier saknas, men vaccinationsdata talar för att behandling kan utföras vid daglig dos under 20 mg prednisolon. Omalizumab kan minska risken för anafylaktiska biverkningar [1].

Uppföljning och prognos

Före utskrivning

Alla patienter som haft systemisk reaktion ska innan de lämnar vården få:

• information om diagnos och trolig utlösare,
• skriftlig akutplan och adrenalinpenna efter individuell bedömning, med praktisk träning,
• instruktion om att söka akut hjälp efter nytt stick,
• planerad allergologisk bedömning, vilket bör initieras redan på akutmottagningen [1,3].

Epidemiologiska studier visar att endast cirka en tredjedel av patienterna fick förskrivning av adrenalinpenna och formell remiss till allergolog efter utskrivning, vilket leder till utebliven eller sen immunterapi [10]. Förskrivning och remiss bör därför initieras redan vid akutbesöket.

Patientråd

Preventionsråden i tabellen bygger på tysk-österrikiska riktlinjen [1].

Patienten bör bära adrenalinpennan under insektssäsongen, kontrollera datum och förvaring regelbundet och veta när den ska användas. Enligt riktlinjen bör personer som bär pennan permanent träffa en allergolog en gång per år för kontroll av hållbarhet, dos och teknik [1].

Remiss till allergolog

Prognos

De flesta patienter med normal eller stor lokal reaktion har en god prognos, och risken för anafylaxi vid framtida stick är låg (under 5 procent efter stor lokal reaktion) [6]. Vid systemisk reaktion är prognosen starkt kopplad till riskfaktorer, och behandlade patienter har en kraftigt minskad risk för ny reaktion. Utan behandling kan risken vara 30 till 70 procent hos högriskpatienter [5]. Trots låg dödlighet är underbehandling ett problem: många patienter får aldrig venomimmunterapi, och minst hälften av stickrelaterade dödsfallen hos patienter med känd tidigare reaktion bedöms ha kunnat undvikas med immunterapi i tid [10,25].

Efter massiv envenomering avgörs prognosen av njurskadan. I en liten serie hade nio av elva normal njurfunktion vid medeluppföljning på 24 månader, medan en patient utvecklade kronisk njursjukdom och en avled inom 48 timmar [23]. I kohorten med 112 patienter dog ingen utan akut njurskada [21]. Utfallen i asiatiska material speglar delvis sen ankomst till sjukhus [20].

Europeiska riktlinjer (EAACI, den tysk-österrikiska riktlinjen från German Society of Allergology and Clinical Immunology, DGAKI, och den brittiska från British Society for Allergy and Clinical Immunology, BSACI) behandlar förhöjt basaltryptas och mastocytos som särskilda frågor [1,2,26]. Det finns ingen nationell svensk riktlinje för insektsgiftallergi som ligger till grund för texten. Innehållet bygger på europeiska och internationella riktlinjer och bör kompletteras med regionens lokala rutiner. Handläggning av bett av giftiga ormar beskrivs i huggormsbett: bedömning och behandling.

Källor

1. Ruëff F, Bauer A, Becker S m.fl. Diagnosis and treatment of Hymenoptera venom allergy: S2k Guideline of the German Society of Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) in collaboration with several societies. Allergologie Select 2023. PMID: 37854067
2. Sturm GJ, Varga EM, Roberts G m.fl. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy 2018. PMID: 28748641
3. Muraro A, Worm M, Alviani C m.fl. EAACI guidelines: Anaphylaxis (2021 update). Allergy 2022. PMID: 34343358
4. Dodd A, Hughes A, Sargant N m.fl. Evidence update for the treatment of anaphylaxis. Resuscitation 2021. PMID: 33895231
5. Golden DBK. Update in stinging insect hypersensitivity. Allergy and Asthma Proceedings 2025. PMID: 40958191
6. Golden DB. Large local reactions to insect stings. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2015. PMID: 25819508
7. Ruëff F, Przybilla B, Biló MB m.fl. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: importance of baseline serum tryptase. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2009. PMID: 19895993
8. Chapsa M, Roensch H, Langner M m.fl. Predictors of severe anaphylaxis in Hymenoptera venom allergy: the importance of absence of urticaria and angioedema. Annals of Allergy, Asthma and Immunology 2020. PMID: 32199978
9. Bilò BM, Bonifazi F. Epidemiology of insect-venom anaphylaxis. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2008. PMID: 18596590
10. Bilò MB, Bonifazi F. The natural history and epidemiology of insect venom allergy: clinical implications. Clinical and Experimental Allergy 2009. PMID: 19622088
11. Turner PJ, Jerschow E, Umasunthar T m.fl. Fatal anaphylaxis: mortality rate and risk factors. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2017. PMID: 28888247
12. Boyle RJ, Elremeli M, Hockenhull J m.fl. Venom immunotherapy for preventing allergic reactions to insect stings. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. PMID: 23076950
13. Dhami S, Zaman H, Varga EM m.fl. Allergen immunotherapy for insect venom allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017. PMID: 28120424
14. Golden DB, Kagey-Sobotka A, Norman PS m.fl. Outcomes of allergy to insect stings in children, with and without venom immunotherapy. New England Journal of Medicine 2004. PMID: 15306668
15. Lerch E, Müller UR. Long-term protection after stopping venom immunotherapy: results of re-stings in 200 patients. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1998. PMID: 9600496
16. Bonadonna P, Gonzalez-de-Olano D, Zanotti R m.fl. Venom immunotherapy in patients with clonal mast cell disorders: efficacy, safety, and practical considerations. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2013. PMID: 24565619
17. O'Connell MP, Lyons JJ. Hymenoptera venom-induced anaphylaxis and hereditary alpha-tryptasemia. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2020. PMID: 32769710
18. Vetter RS, Visscher PK, Camazine S. Mass envenomations by honey bees and wasps. Western Journal of Medicine 1999. PMID: 10344177
19. Visscher PK, Vetter RS, Camazine S. Removing bee stings. Lancet 1996. PMID: 8709689
20. Yu F, Wang L, Yuan H m.fl. Wasp venom-induced acute kidney injury: current progress and prospects. Renal Failure 2023. PMID: 38376456
21. Yuan H, Lu L, Gao Z, Hu F. Risk factors of acute kidney injury induced by multiple wasp stings. Toxicon 2020. PMID: 32387349
22. Gong J, Yuan H, Gao Z, Hu F. Wasp venom and acute kidney injury: the mechanisms and therapeutic role of renal replacement therapy. Toxicon 2019. PMID: 30880185
23. Dhanapriya J, Dineshkumar T, Sakthirajan R m.fl. Wasp sting-induced acute kidney injury. Clinical Kidney Journal 2016. PMID: 26985369
24. Zimmerman JL, Shen MC. Rhabdomyolysis. Chest 2013. PMID: 24008958
25. Bilò MB, Pravettoni V, Bignardi D m.fl. Hymenoptera venom allergy: management of children and adults in clinical practice. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology 2019. PMID: 30183660
26. Krishna MT, Ewan PW, Diwakar L m.fl. Diagnosis and management of hymenoptera venom allergy: British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) guidelines. Clinical and Experimental Allergy 2011. PMID: 21848758
27. Thomas M, Crawford I. Best evidence topic report: glucagon infusion in refractory anaphylactic shock in patients on beta-blockers. Emergency Medicine Journal 2005. PMID: 15788828
28. Alblaihed L, Huis In 't Veld MA. Allergic acute coronary syndrome-Kounis syndrome. Emergency Medicine Clinics of North America 2022. PMID: 34782092
29. Fass. Produktresuméer för Adrenalin Bradex, Jext och EpiPen. Läkemedelsindustriföreningen, läst 2026.