Hepatisk encefalopati (leverencefalopati): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Hepatisk encefalopati (leverencefalopati, HE) är en reversibel störning av hjärnfunktionen vid leversvikt eller portosystemisk shuntning, och den vanligaste formen drabbar patienter med cirros [1,2]. Spektrumet sträcker sig från covert (dold) HE, där bara testfynd eller subtila förändringar i uppmärksamhet och reaktionstid finns, till manifest HE med desorientering, asterixis, somnolens och koma. Efter första manifesta episoden är överlevnaden dålig: i en klassisk kohort levde 42 procent efter ett år [3], och i en dansk kohort med alkoholcirros var ettårsdödligheten 64 procent när HE fanns redan vid diagnos [4]. Manifest HE ska därför ses som en dekompensation som motiverar bedömning för levertransplantation.

Diagnosen är klinisk och ställs hos en patient med känd eller sannolik leversjukdom efter att andra orsaker till förvirring har uteslutits. Ammoniak behövs sällan för att ställa diagnosen, och ett normalt värde hos en patient med typisk bild ska få en att ompröva diagnosen [2,5]. Det mest givande steget är att leta efter den utlösande faktorn: infektion inklusive spontan bakteriell peritonit, gastrointestinal blödning, vätske- och elektrolytrubbning, njurpåverkan, förstoppning och sederande läkemedel [2,6]. Att behandla utlösaren är lika viktigt som själva HE-behandlingen.

Laktulos är förstahandsbehandling vid manifest HE och för att förebygga återfall, med dos som titreras mot två till tre mjuka avföringar per dygn [1,7,8]. Rifaximin 550 mg två gånger dagligen ska läggas till laktulos efter återfall trots laktulos och minskar både nya episoder och inläggningar [9,10]. Rifaximin ensamt är inte bättre än laktulos, men tillsammans med laktulos minskar det dödligheten i metaanalys [11]. Proteinrestriktion ska undvikas, nutritionen ska stärkas och sena kvällsmål rekommenderas [12].

I primärvården handlar det om att tänka på HE hos patienter med cirros som blir sömniga, förvirrade eller förändrade i beteende eller sömnrytm, att söka utlösare, att sätta in laktulos i väntan på akut bedömning vid manifest HE och att följa upp laktulosbehandlingen hos dem som har haft en episod. Patienter med manifest HE grad 3 eller 4 hör hemma på sjukhus med möjlighet till övervakning. Manifest HE hos patient med cirros bör också föranleda kontakt med leverenhet.

Bakgrund och epidemiologi

Terminologi och definition

Hepatisk encefalopati (engelska hepatic encephalopathy) är en bred benämning på ett neuropsykiatriskt syndrom vid nedsatt leverfunktion eller portosystemisk shuntning. I svenskt språkbruk används både hepatisk encefalopati och leverencefalopati. ICD-10-SE och Xifaxan-resumén skriver leverencefalopati [10], Duphalac-resumén hepatisk encefalopati [8]; den här artikeln använder båda och förkortningen HE. Begreppet "minimal HE" avser patienter utan kliniska symtom men med avvikande neuropsykologiska eller neurofysiologiska test. Det internationella samförståndet (ISHEN) samlar minimal HE och West Haven grad 1 under beteckningen covert (dold) HE, medan grad 2 till 4 kallas manifest (overt) [2,13]. Detta är den indelning som används i resten av texten.

Patogenesen är multifaktoriell. Ammoniak från tarmen passerar levern otillräckligt omsatt, når hjärnan och ger astrocytsvullnad och störd neurotransmission, och inflammation och infektion förstärker effekten [14]. Artikeln om ammoniak i plasma beskriver provtagning och tolkning.

Förekomst och prognos

HE är en av de vanligaste dekompensationerna vid cirros. I en dansk populationsbaserad kohort med 466 patienter med alkoholcirros hade 11 procent HE vid diagnostillfället; bland patienter utan komplikationer vid diagnos var HE den första komplikationen hos 4 procent inom ett år [4]. Ungefär 40 procent av alla med cirros upptäcks i samband med en komplikation som HE eller ascites, och mediantiden för överlevnad efter debut av HE har i en översikt angetts till 0,92 år [6].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 210,
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Inga komplikationer", "procent": 17},
      {"grupp": "Varixblödning", "procent": 20},
      {"grupp": "Ascites", "procent": 29},
      {"grupp": "Ascites och varixblödning", "procent": 49},
      {"grupp": "Hepatisk encefalopati", "procent": 64}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "datum.procent + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Inga komplikationer", "Varixblödning", "Ascites", "Ascites och varixblödning", "Hepatisk encefalopati"], "axis": {"labelFontSize": 12}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Dödlighet inom ett år (%)", "scale": {"domain": [0, 100]}, "axis": {"values": [0, 25, 50, 75, 100]}},
    "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"range": ["#7d8095", "#7d8095", "#7d8095", "#2b2d38", "#0e7490"]}, "legend": null},
    "tooltip": [
      {"field": "grupp", "title": "Initial komplikation"},
      {"field": "etikett", "title": "Ettårsdödlighet"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar"}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 1. Ettårsdödlighet i relation till vilken komplikation patienten hade när alkoholcirros diagnostiserades, dansk kohort med 466 patienter 1993 till 2005. HE vid diagnos hade högst dödlighet [4].

Bustamante och medarbetare följde 111 patienter med cirros efter första episoden av akut HE. Överlevnaden var 42 procent efter ett år och 23 procent efter tre år, lägre än den man då förväntade sig efter levertransplantation, vilket är grunden för rekommendationen att överväga transplantation efter första episoden [3]. Siffrorna kommer från 1990-talets material och dagens behandling kan ge något bättre utfall, men budskapet är detsamma.

Riskfaktorer

Tidigare manifest HE är den starkaste förutsägaren för nya episoder. Därutöver har följande samband visats i kohortstudier och sekundäranalyser av randomiserade studier:

• Hyponatremi. I en prospektiv studie av 61 patienter med cirros var natrium under 130 mmol/L, tidigare HE, högt bilirubin och högt kreatinin oberoende prediktorer för manifest HE [15].
• Protonpumpshämmare. Bland 865 patienter med cirros och ascites var PPI-användning kopplad till högre risk för HE (justerad HR 1,36) och spontan bakteriell peritonit (HR 1,72). Sambandet kan delvis spegla bakteriell translokation [16].
• Diabetes. Hos patienter med cirros och ascites var kumulativ ettårsrisk för första manifesta HE 26,0 procent vid diabetes mot 15,8 procent utan, justerad HR 1,86 [17].
• Sarkopeni. I en italiensk studie av 300 inlagda patienter med cirros var muskelförlust en oberoende riskfaktor för både manifest och minimal HE, troligen därför att muskulaturen är en alternativ plats för ammoniakomsättning [18].
• Portosystemisk shunt, kirurgisk, TIPS eller spontan, se avsnittet om särskilda situationer.

Klassificering och gradering

Klassificeringen har tre axlar [2]:

• Underliggande sjukdom: typ A vid akut leversvikt, typ B vid portosystemisk shunt utan egentlig leversjukdom, typ C vid cirros och portal hypertension. Artikeln handlar främst om typ C; typ A beskrivs i akut leversvikt hos vuxna.
• Svårighetsgrad: West Haven-kriterierna, kompletterade med ISHEN-indelningen i covert och manifest HE.
• Förlopp: episodisk, återkommande (minst två episoder inom sex månader) eller ihållande, samt utlöst eller spontan.

West Haven-graderna beskrevs ursprungligen i en studie av laktulos mot neomycin [19] och har sedan kompletterats av ISHEN [2,13]. Gradering är en klinisk bedömning och bör upprepas vid varje kontakt. Kalkylatorn för West Haven samlar kriterierna.

flowchart TD
A["Ingen HE"] --> B["Minimal HE (covert)<br>Normal klinisk bild, avvikande testresultat"]
B --> C["Grad 1 (covert)<br>Kort uppmärksamhet, rubbad sömnrytm, lätt personlighetsförändring"]
C --> D["Grad 2 (manifest)<br>Letargi, desorientering till tid, asterixis"]
D --> E["Grad 3 (manifest)<br>Somnolens till semistupor, förvirring, bisarrt beteende"]
E --> F["Grad 4 (manifest)<br>Koma"]

Figur 2. Spektrum av hepatisk encefalopati enligt ISHEN och West Haven, schematisk [2,13].

Klinisk bild

Tidiga tecken är omvänd sömnrytm, trötthet, irritabilitet, minskad initiativförmåga och långsamt tänkande. Anhöriga ser ofta förändringen före läkaren. Vid grad 2 tillkommer desorientering, olämpligt beteende, tal som blir sluddrigt och asterixis, en flaxande tremor av dorsalflekterade händer vid utsträckta armar. Foetor hepaticus kan förekomma. Vid grad 3 och 4 sjunker vakenheten och patienten kan få hyperreflexi, Babinskis tecken och rigiditet. Fokala neurologiska bortfall är ovanliga och ska leda till att man söker annan orsak [2].

Covert HE ger nedsatt uppmärksamhet, reaktionstid och visuomotorisk förmåga utan uppenbara symtom i samtal. Den är kliniskt viktig eftersom den försämrar livskvalitet och körförmåga. I en tysk studie med standardiserat körprov (cirka 35 km) var körförmågan hos patienter med minimal HE sämre än hos patienter med cirros utan HE, och instruktören behövde ingripa hos 5 av 14 [20]. I en indisk studie hade 41 procent av 284 lämpliga patienter med cirros minimal HE [21].

Utlösande faktorer

De flesta manifesta episoder har en utlösare. När den identifieras och åtgärdas kan HE ofta klinga av snabbt. Går en episod inte att förklara bör möjligheten av ett stort portosystemiskt shuntflöde, ny leverskada, portavenstrombos eller levercancer övervägas [2].

Utredning och diagnostik

Klinisk bedömning

Diagnosen ställs på sambandet mellan leversjukdom (eller känd shunt) och typiska neuropsykiatriska fynd, efter att alternativa förklaringar har uteslutits [2]. Dokumentera West Haven-grad, vakenhet, orientering, asterixis och fokala tecken. Mät glukos direkt på alla med förändrat medvetande. Vid grad 3 och 4 bedöms luftvägsskydd, och patienten bör övervakas på sjukhus.

Laboratorieprov och bilddiagnostik

Basal utredning: blodstatus, CRP, natrium, kalium, kalcium, kreatinin, urea, glukos, leverstatus, PK(INR), albumin, blodgas och laktat samt blododling och urinodling. Diagnostisk ascitespunktion görs hos alla med ascites som läggs in akut [22]. Datortomografi av hjärnan görs vid fokala bortfall, trauma, antikoagulantiabehandling, alkoholism med fall eller utebliven förbättring på HE-behandling. Läkemedelsscreening och alkoholnivå tillkommer vid misstänkt intoxikation.

Ammoniak

Ammoniak i blod korrelerar med HE-graden. I en studie av 121 patienter med cirros var Spearmans r 0,61 för arteriellt och 0,56 för venöst ammoniak mot West Haven-grad, och venöst prov räckte [5]. Ändå är värdet inte nödvändigt för diagnosen hos en patient med typisk bild. Däremot ska ett normalt värde (med korrekt provhantering på is) hos en patient som misstänks ha HE få en att fråga sig om diagnosen stämmer [2]. Upprepade mätningar för att följa behandlingen tillför lite. Se ammoniak för preanalytik.

Test för covert HE

Test för covert HE är aktuella hos patienter med cirros som har haft HE, som kör bil eller har riskyrke, eller som har symtom som anhöriga eller patienten själv uppger. Ingen enskild metod är allmänt införd som rutin; följande verktyg har publicerade gränsvärden:

Differentialdiagnoser

Cirrospatienter kan ha flera orsaker till förvirring samtidigt, och HE kan ligga ovanpå. Uteslut andra orsaker aktivt, även när bilden verkar typisk.

Behandling

Behandlingen vilar på fyra delar: stödjande vård, åtgärd av utlösare, läkemedel som minskar ammoniakbelastningen från tarmen och förebyggande behandling mot återfall [1,2].

flowchart TD
A["Patient med cirros och förvirring, sänkt vakenhet eller asterixis"] --> B["Kontrollera glukos och vitalparametrar. Gradera enligt West Haven"]
B --> C["Grad 3 eller 4: luftvägsskydd och övervakning, kontakt med intensivvård"]
B --> D["Uteslut annan orsak: DT hjärna vid fokala tecken, trauma eller antikoagulantia. Blodgas, elektrolyter, infektionsprover"]
D --> E["Leta och behandla utlösare: infektion och ascitespunktion, blödning, njurpåverkan, elektrolyter, förstoppning, läkemedel"]
E --> F["Laktulos peroralt eller via sond, lavemang om ingetdera går"]
F --> G["Titrera till två till tre mjuka avföringar per dygn. Stödjande vård och nutrition"]
G --> H["Förbättring inom 24 till 48 timmar: fortsätt laktulos, planera sekundärprofylax och uppföljning"]
G --> I["Ingen förbättring: ompröva diagnosen, sök kvarstående utlösare, lägg till rifaximin, överväg PEG, kontakta leverenhet"]

Figur 3. Handläggning av manifest hepatisk encefalopati, schematisk. Flödet följer EASL och AASLD [1,2,6].

Akut behandling av manifest HE

Åtgärd av utlösare. Det som oftast förklarar en episod är infektion, blödning, njurpåverkan och elektrolytrubbning. Sök dem systematiskt (tabellen ovan). Ta bort sederande läkemedel. Uttorkning orsakad av diuretika eller för hög laktulosdos korrigeras samtidigt. Patienter med grad 3 till 4 ska vårdas på sjukhus med övervakning.

Laktulos. Laktulos är en osmotiskt verkande disackarid som bryts ned i kolon till syror, sänker pH och minskar ammoniakupptaget. I en systematisk översikt av 38 randomiserade studier (1 828 patienter) minskade icke absorberbara disackarider (laktulos och laktitol) risken för kvarstående HE med RR 0,63 (NNT 4) och dödligheten vid manifest HE med RR 0,36 (NNT 20). En äldre Cochrane-översikt från 2004 hade funnit otillräcklig evidens [7]. I Duphalacs produktresumé (667 mg laktulos per ml) anges akut HE: 50 ml varannan timme tills två avföringar har kommit, därefter en dos som ger två till tre halvfasta avföringar per dygn, ofta 100 till 150 ml dagligen. Vid kronisk HE ges inledningsvis 30 ml tre gånger dagligen [8]. Patienten ska kunna svälja; annars ges laktulos via nasogastrisk sond. Går varken peroral behandling eller sond att använda kan lavemang ges (i HELP-studien 200 g laktulos rektalt, motsvarande cirka 300 ml Duphalac) [29].

Kontraindikationer är galaktosintolerans samt obstruktion eller perforation i mag-tarmkanalen. Överdosering ger diarré, uttorkning och elektrolytrubbning, vilket i sig kan utlösa nya HE-episoder. Dosen vid HE är mycket högre än vid förstoppning, vilket bör beaktas hos patienter med diabetes [8]. Meteorism och buksmärta är vanliga; vid kvarstående buksmärta bör annan orsak utredas.

Rifaximin som tillägg. Rifaximin är ett icke absorberbart rifamycinderivat. I en randomiserad dubbelblind studie av 120 patienter med manifest HE grad 2 till 4 gav rifaximin 1 200 mg per dygn plus laktulos fullständig upphävning av HE hos 76 procent mot 50,8 procent med laktulos ensamt, lägre dödlighet (23,8 mot 49,1 procent) och kortare vårdtid (5,8 mot 8,2 dagar). Studien var enkelcentrum, patienterna var unga (medelålder 39 år) och överlevnadsvinsten drevs av färre sepsisdödsfall, så resultaten bör tolkas varsamt [30]. En Cochrane-översikt av 41 studier fann att rifaximin plus laktulos jämfört med laktulos ensamt sannolikt minskar dödligheten (RR 0,69; NNTB 22; måttlig tillförlitlighet) och kan minska HE (RR 0,58; låg tillförlitlighet), medan tillförlitligheten för övriga utfall varierade från mycket låg till måttlig [11].

Polyetylenglykol (PEG). I HELP-studien (50 patienter, enkelcentrum) förbättrades 91 procent av dem som fick 4 liter PEG 3350 med elektrolyter över fyra timmar med minst en HE-grad efter 24 timmar mot 52 procent med standardlaktulos, och mediantiden till upphävd HE var en dag mot två [29]. Studien är liten och kontrollbehandlingen varierade, så PEG är ett alternativ vid otillräckligt svar på laktulos snarare än förstahandsval. Användningen vid HE är utanför godkänd indikation.

Albumin. I en randomiserad studie av 120 patienter gav laktulos plus albumin högre andel med fullständig upphävning av HE (75 mot 53,3 procent) och lägre dödlighet (18,3 mot 31,6 procent) än laktulos ensamt. Studien är enkelcentrum [31]. Albumin ges redan vid spontan bakteriell peritonit, stor paracentes och hepatorenalt syndrom [22].

L-ornitin L-aspartat (LOLA). Intravenös LOLA 30 g per dygn i fem dygn som tillägg till laktulos och ceftriaxon förbättrade HE-graden dag 1 till 4 men inte dag 5 i en indisk studie av 193 patienter [32]. I Cochrane-översikten var evidensen för LOLA av mycket låg tillförlitlighet, och effekten försvann i studier med låg risk för bias [33]. Substansen är inte en del av standardbehandlingen.

Flumazenil. En Cochrane-översikt (12 studier, 842 patienter) fann låg tillförlitlighet i kortvarig förbättring av HE men ingen effekt på dödlighet [34]. Flumazenil kan vara motiverat enbart när en bensodiazepineffekt misstänks.

Grenade aminosyror (BCAA). En uppdaterad Cochrane-översikt (18 studier, 934 patienter) visade att BCAA minskar HE (RR 0,79; låg tillförlitlighet) men sannolikt inte dödligheten (mycket låg tillförlitlighet) [35]. EASL:s nutritionsriktlinje anger att BCAA kan övervägas för att nå rekommenderat kväveintag [12].

Äldre behandling med neomycin och metronidazol har ersatts av rifaximin på grund av toxicitet vid långtidsbruk. Neomycin jämfördes med laktulos redan på 1970-talet [19].

Sekundärprofylax

Efter en första manifest episod minskade laktulos återfall från 46,8 till 19,6 procent under median 14 månader i en öppen randomiserad studie [27], och i metaanalys 25,5 mot 46,8 procent [6]. Laktulos är därför standard efter första episoden. Rifaximin läggs till vid återfall trots laktulos: i en dubbelblind studie av 299 patienter i remission från återkommande HE, varav över 90 procent använde laktulos, minskade rifaximin 550 mg två gånger dagligen risken för ny episod (HR 0,42; 22,1 mot 45,9 procent över sex månader) och inläggning för HE (13,6 mot 22,6 procent) [9]. Produktresumén anger indikationen att minska återkomst av manifest HE hos vuxna [10].

Rifaximin ensamt är inte bättre än laktulos, medan kombinationen är bättre än laktulos ensamt [11]. Rifaximin 1 200 mg per dygn tillsammans med simvastatin 20 mg minskade inte förekomsten av akut-på-kronisk leversvikt, död eller transplantation eller komplikationer hos 237 patienter med dekompenserad cirros, vilket talar mot generell användning utan HE-indikation [37].

Behandlingstid: profylaxen pågår normalt livslångt eller tills leverfunktionen förbättrats genom behandling av grundsjukdomen eller tills transplantation har gjorts. Där en enda klart reversibel utlösare förklarar episoden kan man avsluta efter utläkning, men tröskeln för att fortsätta bör vara låg vid cirros.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Laktulos efter episod (median 14 mån)", "grupp": "Aktiv behandling", "procent": 19.6},
      {"studie": "Laktulos efter episod (median 14 mån)", "grupp": "Kontroll", "procent": 46.8},
      {"studie": "Rifaximin efter episoder (6 mån)", "grupp": "Aktiv behandling", "procent": 22.1},
      {"studie": "Rifaximin efter episoder (6 mån)", "grupp": "Kontroll", "procent": 45.9},
      {"studie": "Laktulos efter varixblödning (120 tim)", "grupp": "Aktiv behandling", "procent": 14},
      {"studie": "Laktulos efter varixblödning (120 tim)", "grupp": "Kontroll", "procent": 40},
      {"studie": "Rifaximin kring TIPS (168 dygn)", "grupp": "Aktiv behandling", "procent": 34},
      {"studie": "Rifaximin kring TIPS (168 dygn)", "grupp": "Kontroll", "procent": 53}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "datum.procent + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Laktulos efter episod (median 14 mån)", "Rifaximin efter episoder (6 mån)", "Laktulos efter varixblödning (120 tim)", "Rifaximin kring TIPS (168 dygn)"], "axis": {"labelFontSize": 11, "labelLimit": 220}},
    "yOffset": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Aktiv behandling", "Kontroll"]},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Manifest HE under uppföljningen (%)", "scale": {"domain": [0, 70]}},
    "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Aktiv behandling", "Kontroll"], "range": ["#0e7490", "#7d8095"]}, "legend": {"orient": "bottom", "title": null}},
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "title": "Studie"},
      {"field": "grupp", "title": "Grupp"},
      {"field": "etikett", "title": "Manifest HE"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar"}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 3, "fontSize": 11}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 4. Andel patienter med manifest HE i fyra randomiserade studier av förebyggande behandling. Uppföljningstiderna skiljer sig och studierna är inte direkt jämförbara. Laktulosstudien efter episod var öppen, rifaximinstudierna dubbelblinda [9,23,27,36].

Primärprofylax

• Efter akut varixblödning. I en randomiserad studie av 70 patienter fick 14 procent av dem som fick laktulos HE inom 120 timmar mot 40 procent utan [23]. Laktulos är därför rimligt som del av vården efter varixblödning, tillsammans med antibiotikaprofylax och vasoaktiv behandling (se akut gastrointestinal blödning och esofagusvaricer och variceblödning).
• Efter TIPS. Se särskilda situationer.
• Förebygga utlösare. Undvik sederande läkemedel, överdiuresering och förstoppning. Överväg att ompröva PPI-behandling utan tydlig indikation [16].

Covert HE

Behandling övervägs när covert HE påverkar vardagsfunktion, arbete, körning eller livskvalitet. I en randomiserad, icke-blindad studie av 61 patienter med minimal HE minskade laktulos i tre månader antalet avvikande neuropsykologiska test (2,74 till 0,75) och förbättrade livskvalitet [28]. I en dubbelblind pilotstudie (94 patienter) gav rifaximin 1 200 mg per dygn i åtta veckor vändning av minimal HE hos 75,5 procent mot 20 procent med placebo [21]. Studierna är små och båda från Indien. Cochrane-översikten bedömer att rifaximin sannolikt förbättrar livskvaliteten vid minimal HE [11]. Rifaximin är inte godkänt för covert HE. Behandling av covert HE bör ske i samråd med leverenhet.

Nutrition

Proteinrestriktion ska undvikas. I en randomiserad studie av 30 inlagda patienter med episodisk HE var utfallet med normalt proteinintag inte sämre än med lågt, och nedbrytningen av kroppsprotein var större i gruppen med lågt intag [38]. EASL:s nutritionsriktlinje rekommenderar vid cirros minst 35 kcal/kg och 1,2 till 1,5 g protein/kg kroppsvikt per dygn, frukost och ett sent kvällsmål med protein samt att långa fastor undviks. För HE gäller dessutom att proteinrestriktion ska undvikas, att vegetabiliskt protein och mejeriprotein uppmuntras och att nutrition ges via nasogastrisk sond (vid skyddade luftvägar) eller parenteralt vid grad 3 till 4 när patienten inte kan äta [12]. ISHEN:s konsensus anger att små måltider jämnt fördelade över dygnet och ett sent kvällsmål minskar proteinförbrukningen, att kortvarig multivitamintillförsel kan övervägas hos inlagda patienter med dekompenserad cirros och att probiotikas nytta är oklar [24]. Läs mer i malnutrition hos vuxna.

Behandlingar med begränsat stöd

• Fekal mikrobiotatransplantation (FMT, avföringstransplantation). I en öppen studie av 20 män med återkommande HE gav FMT efter antibiotikaförbehandling färre återfall (0 mot 5 deltagare) och bättre kognition [39]. I den dubbelblinda fas II-studien THEMATIC (60 patienter med HE trots laktulos och rifaximin) var FMT säker, och i en post hoc-analys återföll 9 procent efter FMT mot 40 procent med enbart placebo; primärt utfall var säkerhet [42]. Metoden är experimentell och hör hemma i studier.
• Probiotika. Evidensen är otillräcklig [24].

Särskilda situationer

TIPS och spontana portosystemiska shuntar. HE förekommer hos en tredjedel till hälften efter TIPS. I Riggios studie av 75 patienter var tidigare HE och patologiskt trail-making-test före ingreppet prediktorer för post-TIPS-HE, medan lactitol eller rifaximin 1 200 mg per dygn inte minskade HE under första månaden [40]. I en senare fransk dubbelblind studie av 197 patienter, mest med alkoholcirros, gav rifaximin 600 mg två gånger dagligen från 14 dagar före TIPS och i 168 dagar efter lägre förekomst av manifest HE (34 mot 53 procent; OR 0,48) [36]. Rifaximin kan därför övervägas vid hög risk, men indikationen ligger utanför godkänd användning och studiedosen svarar inte mot Xifaxans registrerade tablettstyrka [10]. Vid refraktär HE kan stora spontana shuntar embolisera: i en europeisk serie av 37 patienter var 59,4 procent fria från HE inom 100 dagar och 48,6 procent under 697 dagar i genomsnitt; MELD över 11 var den starkaste prediktorn för återfall [41].

Alkoholcirros och alkoholhepatit. Samtidig abstinens, Wernicke och HE är vanligt och svårt att skilja åt. Behandla alla komponenter.

Sedering och agitation. Bensodiazepiner och opioider förvärrar HE. Icke farmakologiska åtgärder, hjälp att orientera sig och behandling av utlösaren är första steget. Vid alkoholabstinens ges bensodiazepiner efter vanliga abstinensrutiner, med kort verkningstid och noggrann övervakning.

Njursvikt och hepatorenalt syndrom. Njurpåverkan är både en vanlig utlösare och en följd av HE-behandlingen när laktulos ger diarré. Undvik överdiuresering och laktulosdiarré, och följ AASLD:s schema för akut njurskada och hepatorenalt syndrom vid cirros [22].

Intensivvård. Grad 3 och 4 kräver övervakning, och intubation övervägs vid grad 4 eller hög aspirationsrisk. Hos patient utan känd leversjukdom ska akut leversvikt övervägas.

Bilkörning. Manifest HE innebär att patienten inte ska köra. Även covert HE kan försämra körförmågan [20]. Diskutera körning och dokumentera rådgivningen.

Levertransplantation. Första manifesta episoden innebär dålig prognos och motiverar kontakt med leverenhet för transplantationsbedömning [3]. HE ingår inte i MELD, så poängen speglar inte sjukdomsbördan vid HE, och ACG:s riktlinje från 2026 lyfter att utvecklingen från covert till manifest HE inte fullt ut avspeglas i gällande kriterier för transplantationslistning [43]. Beslutet tas utifrån helhetsbilden; vid hög MELD- eller Child-Pugh-poäng stärks indikationen; se Child-Pugh och MELD-Na samt levercirros och cirroskomplikationer.

Uppföljning och prognos

Efter en episod ska patienten följas upp inom några veckor. Kontrollera avföringsmönster och laktulosdos (mål två till tre halvfasta avföringar, undvik diarré), läkemedelslistan, nutrition och muskelmassa, natrium, kalium och kreatinin, alkoholabstinens och körförmåga. Rifaximin kräver kontroll av bieffekter (perifert ödem 15 procent mot 8,2 procent, yrsel 12,9 mot 8,2 procent i pivotalstudien) och av interaktioner (warfarin, ciklosporin) [10]. Rifaximin är kontraindicerat vid tarmobstruktion, rekommenderas inte under graviditet och kan i sällsynta fall ge allvarliga hudreaktioner som kräver att behandlingen avbryts [10]. Anhöriga bör få muntlig information om tidiga tecken (omvänd dygnsrytm, förvirring) och uppmanas söka tidigt.

Prognosen beror främst på leverfunktionen, utlösaren och om grundsjukdomen kan behandlas. Efter första episoden var ettårsöverlevnaden 42 procent i den äldre kohorten [3]. Återfallsrisken utan laktulos var 46,8 procent över i median 14 månader [27], och 45,9 procent över sex månader trots laktulos hos patienter med tidigare återkommande episoder [9]. Mediantiden för överlevnad efter HE-debut anges i översikten till 0,92 år [6].

När remittera

• Manifest HE grad 2 eller högre hos patient med cirros: sjukhusvård, särskilt om utlösaren inte kan åtgärdas direkt. Grad 3 till 4 akut.
• Första manifesta HE-episod hos patient med cirros: kontakt med leverenhet för bedömning av transplantation och sekundärprofylax.
• Återfall trots laktulos: lägg till rifaximin i samråd med leverenhet.
• Misstänkt stor portosystemisk shunt, HE efter TIPS eller refraktär HE: leverenhet för shuntutredning, embolisation eller shuntreduktion.
• Oklar etiologi eller atypisk bild med fokala bortfall: akut bilddiagnostik och neurologisk bedömning.

Vanliga frågor

Måste ammoniak mätas för att ställa diagnosen?

Nej. Diagnosen är klinisk. Ammoniak korrelerar med grad av HE men tillför lite hos en patient med typisk bild [5]. Ett normalt värde vid misstänkt HE ska få en att ompröva diagnosen [2].

Hur mycket laktulos ska patienten ta?

Mängden styrs av effekten, inte av ett fast antal ml: mål är två till tre mjuka avföringar per dygn. Vid akut HE ges enligt produktresumén 50 ml varannan timme tills två avföringar har kommit, därefter reduceras dosen; underhåll är ofta 30 ml tre gånger dagligen [8]. Diarré och uttorkning ska undvikas eftersom de kan utlösa ny HE.

Är rifaximin bättre än laktulos?

Nej, inte ensamt. Cochrane-översikten fann ingen skillnad mellan rifaximin och icke absorberbara disackarider för HE eller dödlighet, men kombinationen med laktulos minskade HE och dödlighet jämfört med laktulos ensamt [11]. Rifaximin läggs därför till laktulos efter återfall [9].

Får patienten äta protein?

Ja. Proteinrestriktion är skadlig och rekommenderas inte. Patienter med cirros behöver 1,2 till 1,5 g protein/kg per dygn och ett sent kvällsmål [12,38].

Hur länge ska behandlingen pågå?

Sekundärprofylax med laktulos är i regel långvarig [27]. Efter återfall trots laktulos ges rifaximin som tillägg på obestämd tid [9]. Beslutet att avsluta fattas tillsammans med leverenhet, särskilt om utlösaren var tydligt reversibel eller om leverfunktionen har förbättrats.

Får patienten köra bil?

Inte vid manifest HE. Även covert HE har visats försämra körförmågan [20]. Diskutera frågan med patienten och dokumentera.

Källor

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2022. PMID: 35724930
2. Vilstrup H m.fl. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014. PMID: 25042402
3. Bustamante J m.fl. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J Hepatol 1999. PMID: 10365817
4. Jepsen P m.fl. Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study. Hepatology 2010. PMID: 20186844
5. Ong JP m.fl. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003. PMID: 12637132
6. Tapper EB, Parikh ND. Diagnosis and management of cirrhosis and its complications: a review. JAMA 2023. PMID: 37159031
7. Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: a systematic review and meta-analysis. Hepatology 2016. PMID: 27081787
8. Läkemedelsverket. Produktresumé Duphalac 670 mg/ml oral lösning (översyn 2025-09-02). docetp.mpa.se
9. Bass NM m.fl. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010. PMID: 20335583
10. Läkemedelsverket. Produktresumé Xifaxan 550 mg filmdragerade tabletter (översyn 2026-04-29). docetp.mpa.se
11. Zacharias HD m.fl. Rifaximin for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2023. PMID: 37467180
12. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease. J Hepatol 2019. PMID: 30144956
13. Bajaj JS, Wade JB, Sanyal AJ. Spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis: implications for the assessment of hepatic encephalopathy. Hepatology 2009. PMID: 19787808
14. Häussinger D m.fl. Hepatic encephalopathy. Nat Rev Dis Primers 2022. PMID: 35739133
15. Guevara M m.fl. Hyponatremia is a risk factor of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a prospective study with time-dependent analysis. Am J Gastroenterol 2009. PMID: 19455124
16. Dam G m.fl. Proton pump inhibitors as a risk factor for hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis with ascites. Hepatology 2016. PMID: 27474889
17. Jepsen P m.fl. Diabetes as a risk factor for hepatic encephalopathy in cirrhosis patients. J Hepatol 2015. PMID: 26206073
18. Merli M m.fl. Muscle depletion increases the risk of overt and minimal hepatic encephalopathy: results of a prospective study. Metab Brain Dis 2013. PMID: 23224378
19. Conn HO m.fl. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterology 1977. PMID: 14049
20. Wein C m.fl. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to drive. Hepatology 2004. PMID: 14999692
21. Sidhu SS m.fl. Rifaximin improves psychometric performance and health-related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (the RIME Trial). Am J Gastroenterol 2011. PMID: 21157444
22. Biggins SW m.fl. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2021. PMID: 33942342
23. Sharma P m.fl. Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed: a randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose. J Gastroenterol Hepatol 2011. PMID: 21129028
24. Amodio P m.fl. The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism Consensus. Hepatology 2013. PMID: 23471642
25. Bajaj JS m.fl. The Stroop smartphone application is a short and valid method to screen for minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2013. PMID: 23389962
26. Campagna F m.fl. The animal naming test: an easy tool for the assessment of hepatic encephalopathy. Hepatology 2017. PMID: 28271528
27. Sharma BC m.fl. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 2009. PMID: 19501587
28. Prasad S m.fl. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007. PMID: 17326150
29. Rahimi RS m.fl. Lactulose vs polyethylene glycol 3350-electrolyte solution for treatment of overt hepatic encephalopathy: the HELP randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2014. PMID: 25243839
30. Sharma BC m.fl. A randomized, double-blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2013. PMID: 23877348
31. Sharma BC m.fl. Randomized controlled trial comparing lactulose plus albumin versus lactulose alone for treatment of hepatic encephalopathy. J Gastroenterol Hepatol 2017. PMID: 27885712
32. Sidhu SS m.fl. L-ornithine L-aspartate in bouts of overt hepatic encephalopathy. Hepatology 2018. PMID: 28749571
33. Goh ET m.fl. L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29762873
34. Goh ET m.fl. Flumazenil versus placebo or no intervention for people with cirrhosis and hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2017. PMID: 28796283
35. Aamann L m.fl. Branched-chain amino acids for people with cirrhosis and hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2026. PMID: 41542879
36. Bureau C m.fl. The use of rifaximin in the prevention of overt hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 2021. PMID: 33524293
37. Pose E m.fl. Simvastatin and rifaximin in decompensated cirrhosis: a randomized clinical trial. JAMA 2025. PMID: 39908052
38. Córdoba J m.fl. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 2004. PMID: 15246205
39. Bajaj JS m.fl. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: a randomized clinical trial. Hepatology 2017. PMID: 28586116
40. Riggio O m.fl. Pharmacological prophylaxis of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a randomized controlled study. J Hepatol 2005. PMID: 15826716
41. Laleman W m.fl. Embolization of large spontaneous portosystemic shunts for refractory hepatic encephalopathy: a multicenter survey on safety and efficacy. Hepatology 2013. PMID: 23401201
42. Bajaj JS m.fl. Microbiota transplant for hepatic encephalopathy in cirrhosis: the THEMATIC trial. J Hepatol 2025. PMID: 39800192
43. Bajaj JS m.fl. ACG Clinical Guideline: Hepatic Encephalopathy. Am J Gastroenterol 2026. PMID: 41773757