Folsyra (folinsyra)
Folsyra är den syntetiska, oxiderade formen av folat och ges peroralt vid konstaterad folatbrist, som skydd vid behandling med folathämmare som metotrexat och som profylax mot neuralrörsdefekter hos kvinnor som planerar graviditet. Vid metanolförgiftning är det i stället folinsyra (kalciumfolinat, 5-formyltetrahydrofolat) som ges intravenöst: den ökar den folatberoende nedbrytningen av myrsyra till koldioxid och är ett tillägg till fomepizol och dialys, aldrig ett substitut. Den viktigaste fallgropen är B12-brist, där folat förbättrar blodbilden medan den irreversibla nervskadan fortskrider. Folsyra tablett kan inte heller ersätta folinsyra när dihydrofolatreduktas är blockerat, till exempel vid metotrexat- eller trimetoprimtoxicitet.
Ge inte folsyra ensamt vid B12-brist eller makrocytär anemi av oklar orsak: blodbilden bättras medan den subakuta, ofta bestående nervskadan fortsätter, så B12-status ska vara känt före behandling. Detsamma gäller kalciumfolinat, som enligt produktresumén är kontraindicerat vid perniciös anemi och annan B12-brist (utom i den akuta indikationen metanolförgiftning, där nyttan vägs mot risken). Kalciumfolinat får endast ges intravenöst eller intramuskulärt och aldrig intratekalt, eftersom dödsfall rapporterats när folinsyra getts intratekalt vid intratekal metotrexatöverdos.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Metanolförgiftning, folinsyra (kalciumfolinat) iv | 1 mg/kg (högst 50 mg) iv var 4:e timme (Alrashed 2024) | Tillägg till fomepizol (eller etanol), bikarbonat vid acidos och vid behov hemodialys, aldrig ett substitut. Amerikanska toxikologiska sällskapets riktlinje (AACT 2002) rekommenderar intravenös folinsyra men anger ingen dos i sammanfattningen. Behandlingen fortsätter under dialys (EXTRIP 2015). Dosen bygger på primatdata (Noker 1980: 5-formyltetrahydrofolat 2 mg/kg vid 0, 4, 8, 12 och 18 timmar) och expertkonsensus, inte på jämförande humana studier. Svensk lokal dos och doseringsintervall ska bekräftas med Giftinformationscentralen eller lokalt PM |
| Metanolförgiftning, folsyra iv om folinsyra saknas | Samma dos som för folinsyra (1 mg/kg, högst 50 mg, var 4:e timme) enligt Alrashed 2024 | Reservväg när folinsyra inte finns tillgänglig. Folinsyra är förstahandsvalet eftersom det är den aktiva, redan reducerade formen; kontakta Giftinformationscentralen. Injektionsberedning av folsyra beskrivs inte bland preparaten i denna monografi |
| Konstaterad folatbrist och megaloblastanemi vid folatbrist, peroral behandling | 5 mg dagligen, upp till 15 mg dagligen vid malabsorption. Behandlingstiden vid megaloblastanemi är vanligen cirka 4 månader (brittisk produktresumé för 5 mg-tablett) | Dos, styrka och behandlingstid följer produktresumén för det preparat som skrivs ut. Remission av blodbilden kommer tidigare än de fyra månaderna, men full behandlingstid behövs för att fylla på förråden. Orsaken ska utredas och åtgärdas (alkohol, malabsorption, läkemedel, ökat behov). Ge först efter att B12-brist uteslutits, eller ge B12 samtidigt (hydroxokobalamin). Underhållsbehandling avgörs av orsak och blodprover |
| Profylax vid läkemedelsorsakad folatbrist (metotrexat m.fl.) | 5 mg en gång i veckan, på annan dag än metotrexatet (enligt en produktresumé 24 timmar efter dosen), eller 1-5 mg dagligen | Folsyra är ett skydd mot biverkningar vid vanlig lågdos-metotrexat, inte behandling av metotrexatförgiftning |
| Primärprevention av neuralrörsdefekt, normal risk | 400 μg (0,4 mg) dagligen från det graviditet planeras och till och med graviditetsvecka 12 | Råd från Livsmedelsverket (400 μg till kvinnor som kan bli gravida eller är gravida); receptfritt kosttillskott räcker. Cochrane 2015: folsyra minskar neuralrörsdefekter, RR 0,31 (95 % KI 0,17-0,58) |
| Profylax vid förhöjd risk för neuralrörsdefekt (tidigare drabbad graviditet, egen neuralrörsdefekt, diabetes, antiepileptika eller BMI över 30) | 5 mg dagligen från före konception och under hela första trimestern, till och med graviditetsvecka 12 (brittisk produktresumé för 5 mg-tablett; dosen för det svenska preparatet följer dess produktresumé) | MRC-studien (1991) gav 4 mg dagligen till kvinnor med tidigare drabbad graviditet och visade 72 % skydd (RR 0,28; 95 % KI 0,12-0,71). I Storbritannien rekommenderas 5 mg dagligen även vid diabetes, antiepileptikabehandling (till exempel valproat och karbamazepin) och BMI över 30. Svensk nationell dosrekommendation för dessa grupper anges inte här: dosen beslutas av mödrahälsovård eller behandlande specialist |
| Efter graviditetsvecka 12 | Högdosbehandlingen mot neuralrörsdefekt avslutas vid graviditetsvecka 12 | 5 mg-tabletten är inte avsedd som tillskott till friska gravida, som i stället rekommenderas 400 μg dagligen fram till vecka 12 |
| Metotrexat-räddning (rescue), kalciumfolinat iv | Första dosen 15 mg (6-12 mg/m²) 12-24 timmar efter metotrexatinfusionens start, senast 24 timmar, därefter samma dos var 6:e timme i 72 timmar. Vid metotrexatnivå efter 48 timmar ≥ 0,5 μmol/l höjs dosen: ≥ 0,5 μmol/l 15 mg/m², ≥ 1,0 μmol/l 100 mg/m², ≥ 2,0 μmol/l 200 mg/m² var 6:e timme i 48 timmar eller tills nivån är under 0,05 μmol/l | Folsyra kan inte ersätta folinsyra här. Rescue krävs vid metotrexat över 500 mg/m² och bör övervägas vid 100-500 mg/m². Högst 160 mg kalciumfolinat per minut iv. Alkalisera urinen, bibehåll hög diures och följ kreatinin dagligen |
| Toxicitet av trimetoprim eller pyrimetamin | Kalciumfolinat 3-10 mg/dygn efter utsättning av trimetoprim tills blodvärdena normaliserats. Pyrimetamin: 5-50 mg/dygn samtidigt, styrt av perifera blodvärden | Folsyra är verkningslöst när dihydrofolatreduktas är blockerat, så använd folinsyra |
Ingen dosjustering krävs enligt produktresumé vid nedsatt njurfunktion. Folsyra avlägsnas vid hemodialys, så hos dialyspatienter kan substitution behövas: den brittiska produktresumén anger 5 mg var 1-7:e dag vid kronisk hemolytisk anemi och dialys (svensk produktresumé för aktuellt preparat avgör). Vid metanolförgiftning fortsätter folinsyra under pågående dialys (EXTRIP). Vid metotrexatrescue är nedsatt njurfunktion i sig skäl till högre eller förlängd folinsyradosering.
Ingen dosjustering krävs enligt produktresumé vid nedsatt leverfunktion. Omvandlingen av folsyra till den aktiva 5-metyltetrahydrofolaten sker i levern, men något dosråd saknas.
Peroral folsyra: den brittiska produktresumén för 5 mg-tablett anger 500 μg/kg dagligen under 1 års ålder och vuxendos från 1 år; dosen för svenska tablettstyrkor följer respektive produktresumé. Vid metanolförgiftning bestäms barndosen i samråd med Giftinformationscentralen. Barndosering vid folinsyrarescue följer metotrexatprotokollet.
Ge inte folsyra till patient med makrocytär anemi eller neuropati av oklar orsak innan B12-brist är utesluten: folatet normaliserar blodbilden medan den bestående nervskadan utvecklas, och B12 ska ges samtidigt om bristen finns. Kalciumfolinat är enligt produktresumén kontraindicerat vid perniciös anemi och annan megaloblastanemi orsakad av B12-brist (utom i den akuta indikationen metanolförgiftning, där nyttan vägs mot risken). Den brittiska produktresumén för folsyra 5 mg anger dessutom kontraindikation vid malign sjukdom, utom vid megaloblastanemi orsakad av folatbrist (kontrollera svensk produktresumé). Använd inte folsyra tablett som antidot vid metotrexat-, trimetoprim- eller pyrimetamintoxicitet, där folinsyra krävs eftersom dihydrofolatreduktas är blockerat, och ge aldrig kalciumfolinat intratekalt. Vid metanolförgiftning ska folinsyra inte fördröja eller ersätta fomepizol, bikarbonat och dialys; den är ett tillägg som stöds av primatdata och expertkonsensus. Tablettstyrkor på 5 mg är avsedda för definierad indikation, inte som standardtillskott till friska gravida, som i stället rekommenderas 400 μg. Överdrivet bruk av folinsyra kan försvaga antitumöreffekten av metotrexat, särskilt i CNS-tumörer.
Farmakokinetik
| FOLSYRA, UPPTAG | Snabbt från proximala tunntarmen (duodenum och övre jejunum); kostfolat har lägre biotillgänglighet än kristallin folsyra |
|---|---|
| FOLSYRA, FÖRSTAPASSAGE | Terapeutisk folsyra når portacirkulationen till stor del oförändrad, eftersom den är ett dåligt substrat för dihydrofolatreduktas |
| FOLSYRA, METABOLISM | Reduceras och metyleras i lever och plasma till 5-metyltetrahydrofolat; enterohepatisk cirkulation |
| FOLSYRA, FÖRDELNING | Levern är ett viktigt förråd för folat; passerar blod-hjärnbarriären och placenta |
| FOLSYRA, PROTEINBINDNING | 5-metyltetrahydrofolat är i hög grad bundet till plasmaprotein |
| FOLSYRA, UTSÖNDRING | Renal: metaboliter och överskott av folat ut i urinen; utsöndras i bröstmjölk; avlägsnas vid hemodialys |
| FOLINSYRA iv | Maxkoncentration 10 minuter efter iv; halveringstid 32-35 minuter för aktiv L-form, 352-485 minuter för D-form, cirka 6 timmar för aktiva metaboliter; 80-90 % i urinen, 5-8 % i feces |
| VERKNINGSMEKANISM | Koenzym i överföring av enkolsgrupper och syntes av DNA och RNA; vid metanol bidrar tetrahydrofolat till att myrsyra omsätts via 10-formyltetrahydrofolat till koldioxid |