Kvetiapin
Quetiapin Sandoz · Quetiapin Krka · Quetiapin Orion · Quetiapin Hexal · Quetiapin Medical Valley · Quetiapin Stada · Quetiapine Teva · Quetiapine Accord
Atypiskt antipsykotikum som används vid schizofreni och bipolär sjukdom (mani, depression och återfallsprevention), och i depotform även som tillägg vid egentlig depression. Den breda receptorprofilen, med kraftig H₁- och α₁-blockad, ger det kliniska mönstret: sedering och ortostatism i början, viktuppgång och försämrad lipid- och glukosprofil över tid, medan extrapyramidala symtom är ovanliga. Fallgroparna är att dosen för olika indikationer skiljer sig åt med en faktor tio, att CYP3A4-hämmare är kontraindicerade, och att överdosering saknar antidot och ger sedering, takykardi, hypotoni, QT-förlängning och krampanfall. Depotberedningen ger fördröjd och förlängd förgiftningsbild.
Kvetiapin är inte godkänt vid demensrelaterad psykos: i två placebokontrollerade 10-veckorsstudier på äldre med demens var mortaliteten 5,5 % mot 3,2 % med placebo, och cerebrovaskulära händelser förekommer med klassen. Allvarlig neutropeni (neutrofiler under 0,5 x 10⁹/L) förekommer, ibland med dödlig utgång, och behandlingen ska avbrytas vid neutrofiler under 1,0 x 10⁹/L. Samtidig behandling med CYP3A4-hämmare (azolantimykotika, makrolider som erytromycin och klaritromycin, HIV-proteashämmare, nefazodon) är kontraindicerad eftersom kvetiapinexponeringen (AUC) ökade 5-8 gånger tillsammans med ketokonazol.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Schizofreni, omedelbar frisättning, vuxen | Dygnsdos 50 mg dag 1, 100 mg dag 2, 200 mg dag 3 och 300 mg dag 4, fördelat på två doser. Därefter titrering till vanlig effektiv dos 300-450 mg/dygn; justering inom 150-750 mg/dygn | Ges två gånger dagligen, med eller utan föda. Effekt har visats i dosintervallet 150-750 mg, och högre doser än 800 mg/dygn är inte utvärderade |
| Måttlig till svår mani vid bipolär sjukdom, omedelbar frisättning | Dygnsdos 100 mg dag 1, 200 mg dag 2, 300 mg dag 3 och 400 mg dag 4, fördelat på två doser. Vidare höjning med högst 200 mg/dygn upp till 800 mg/dygn på dag 6 | Effektiv dos vanligen 400-800 mg/dygn (intervall 200-800). Underlaget för kombination med litium eller valproat vid akut mani är begränsat, men kombinationen tolererades väl enligt produktresumén |
| Depressiv episod vid bipolär sjukdom, omedelbar frisättning | En gång dagligen till natten: 50 mg dag 1, 100 mg dag 2, 200 mg dag 3, 300 mg dag 4. Rekommenderad dygnsdos 300 mg | Ingen extra effekt av 600 mg jämfört med 300 mg i studierna, men enskilda patienter kan svara bättre; doser över 300 mg ska ordineras av läkare med erfarenhet av bipolär sjukdom. Reduktion till minst 200 mg kan göras vid toleransproblem |
| Förebyggande av återfall vid bipolär sjukdom, omedelbar frisättning | Fortsätt med den dos som gav svar i den akuta fasen; justering inom 300-800 mg/dygn, fördelat på två doser | Lägsta effektiva dos ska användas. I återfallsstudier var kvetiapin bättre än placebo, och kombination med litium eller valproat var bättre än stämningsstabiliserare ensamt |
| Schizofreni och mani, depotberedning | Startdos 300 mg dag 1 och 600 mg dag 2, en gång dagligen (gäller både schizofreni och mani). Rekommenderad dos 600 mg, vid behov 800 mg; effektivt intervall 400-800 mg/dygn | Vid mani får dosen höjas till 800 mg/dygn om det är kliniskt motiverat. Tas utan föda, minst 1 timme före måltid, och sväljs hel (inte delas, krossas eller tuggas). Fettrik måltid höjer Cmax med cirka 50 % och AUC med cirka 20 %. Vid underhållsbehandling av schizofreni krävs ingen dosjustering |
| Depressiv episod och återfallsprevention vid bipolär sjukdom, depotberedning | Depression: 50 mg dag 1, 100 mg dag 2, 200 mg dag 3, 300 mg dag 4, rekommenderad dos 300 mg, tas till natten. Återfallsprevention: samma dos som gav svar, 300-800 mg/dygn, till natten | Samma villkor för doser över 300 mg som för beredning med omedelbar frisättning; reduktion till 200 mg vid toleransproblem |
| Tilläggsbehandling vid egentlig depression, depotberedning | Före sänggående: 50 mg dag 1 och 2, 150 mg dag 3 och 4. Effekt som tillägg sågs vid 150 och 300 mg/dygn | Gäller bara depotberedningen och bara efter otillräckligt svar på antidepressiv monoterapi. Lägsta effektiva dos ska användas och höjning från 150 till 300 mg bygger på individuell bedömning, eftersom biverkningarna ökar med dosen. Studerat som tillägg till bland annat SSRI, SNRI, bupropion och amitriptylin |
| Äldre, depotberedning | Start 50 mg/dygn, höjning med 50 mg/dygn till effektiv dos. Vid egentlig depression: 50 mg dag 1-3, 100 mg dag 4, 150 mg dag 8; höjning till 300 mg tidigast dag 22 | Clearance är 30-50 % lägre än hos yngre. Beredning med omedelbar frisättning: långsammare titrering och lägre dygnsdoser än hos yngre, men produktresumén anger inga fasta startdoser. Effekt och säkerhet vid bipolär depression över 65 år är inte utvärderade |
| Byte mellan beredningar | Från tabletter med omedelbar frisättning till depot med samma totala dygnsdos en gång dagligen | Individuell justering kan behövas. Totaldosen delas inte upp på depot |
Ingen dosjustering krävs enligt produktresumén. Medelclearance är cirka 25 % lägre vid grav njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance under 30 mL/min/1,73 m²), men enskilda värden ligger inom normalintervallet eftersom mindre än 5 % utsöndras oförändrat i urinen.
Metabolismen är i hög grad hepatisk och medelclearance är cirka 25 % lägre vid stabil alkoholcirros. Beredning med omedelbar frisättning: börja med 25 mg/dygn och höj med 25-50 mg/dygn till effektiv dos. Depotberedning: börja med 50 mg/dygn och höj med 50 mg/dygn. Produktresumén anger inga Child-Pugh-gränser, så försiktighet gäller vid all känd leverfunktionsnedsättning.
Rekommenderas inte under 18 år enligt svensk produktresumé, eftersom underlaget är otillräckligt. I studier på 10-17-åringar förekom oftare ökad aptit, förhöjt prolaktin, kräkningar, synkope, blodtryckshöjning och extrapyramidala symtom än hos vuxna, och viktökning på minst 7 % sågs hos 17 % mot 2,5 % med placebo. Effekt vid bipolär depression hos barn och ungdomar kunde inte visas med depotberedningen.
Undvik vid samtidig behandling med kraftiga CYP3A4-hämmare (kontraindicerat), och vid överkänslighet. Använd inte vid demensrelaterad psykos: indikationen saknas och mortalitet och stroke ökar. Var försiktig vid hjärt-kärlsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, QT-förlängning i släkten, hjärtsvikt, hypokalemi och hypomagnesemi, vid Parkinsons sjukdom hos äldre, vid sömnapné, kramper i anamnesen, urinretention, prostatahypertrofi, trångvinkelglaukom och risk för ileus eller aspiration. Skriv inte ut kvetiapin i låg dos som sömnmedel eller vid ångest som förstahandsval: det är utanför indikationerna, och sedering, ortostatism, viktuppgång och metabol påverkan kvarstår. Missbruk och felaktig användning är rapporterat, främst hos personer med beroendesjukdom och i fängelsemiljö (en systematisk översikt 2020), så var försiktig vid tidigare alkohol- eller drogmissbruk. Vid misstänkt överdos finns ingen antidot: undvik adrenalin och dopamin mot hypotoni (β-stimulering förvärrar hypotonin vid α-blockad), använd vätska och lämpligt sympatomimetikum, fysostigmin kan enligt produktresumén övervägas vid delirium och agitation med tydligt antikolinergt syndrom (1-2 mg under kontinuerlig EKG-övervakning), aldrig vid arytmi, hjärtblock eller QRS-breddning, och är inte standardbehandling; rådgör med Giftinformationscentralen. Graviditet och amning: sen graviditet (tredje trimestern) ger risk för extrapyramidala symtom och utsättningssymtom hos det nyfödda barnet (oro, hyper- eller hypotoni, tremor, somnolens, andnings- och födointagsproblem), så barnet ska följas noga. Data från flera hundra graviditeter talar inte för ökad missbildningsrisk, men slutsats kan inte dras, och kvetiapin ska ges under graviditet bara om nyttan motiverar risken, i avvägning mot skadan av obehandlad sjukdom. Utsöndringen i bröstmjölk vid terapeutiska doser är inkonsekvent beskriven: väg nyttan av amning mot nyttan av behandlingen för kvinnan (produktresumé avsnitt 4.6). Sätt ut gradvis över minst 1-2 veckor.
Farmakokinetik
| ABSORPTION | Väl absorberad; biotillgängligheten för tabletter med omedelbar frisättning påverkas inte betydligt av föda, medan fettrik måltid höjer depotberedningens Cmax med cirka 50 % |
|---|---|
| ANSLAG / Tmax | Depot: maximal plasmakoncentration av kvetiapin och norkvetiapin efter cirka 6 timmar. Depotberedningens Cmax är 13 % lägre än för tabletter med omedelbar frisättning vid samma dygnsdos, medan AUC är likvärdig |
| BIOTILLGÄNGLIGHET | Tabletten med omedelbar frisättning är fullt biotillgänglig i förhållande till oral lösning (amerikansk produktinformation); föda påverkar den inte betydligt |
| ANSLAG / Tmax (omedelbar frisättning) | Snabb absorption, maximal plasmakoncentration efter cirka 1,5 timmar (amerikansk produktinformation) |
| DISTRIBUTIONSVOLYM | Vitt fördelat i kroppen, skenbar Vd cirka 10 L/kg (10 ± 4 L/kg enligt amerikansk produktinformation) |
| PROTEINBINDNING | cirka 83 % |
| METABOLISM | Omfattande leverometabolism, huvudsakligen via CYP3A4; moderföreningen står för under 5 % av oförändrat läkemedelsrelaterat material i urin och feces. Aktiv metabolit norkvetiapin bildas och elimineras via CYP3A4 |
| t½ | kvetiapin cirka 7 timmar, norkvetiapin cirka 12 timmar |
| VERKANSTID | Receptorblockad (5-HT2 och D2) kvarstår i upp till 12 timmar enligt PET-studie, vilket förklarar effekt vid tvådosering trots kort halveringstid |
| UTSÖNDRING | cirka 73 % i urinen och cirka 21 % i feces, nästan helt som metaboliter |
| NORKVETIAPIN | steady-state-koncentration cirka 35 % av kvetiapinets; hämmar noradrenalinåterupptag och är partiell 5-HT1A-agonist, vilket bidrar till den antidepressiva effekten, samt har antikolinerg (muskarin) affinitet |
| ÄLDRE | clearance 30-50 % lägre än hos 18-65-åringar |
| ÖVERDOSERING | Sedering, sinustakykardi, hypotoni (α₁-blockad), antikolinerga effekter, förlängt QT-intervall, krampanfall, andningsdepression och koma. Ingen specifik antidot. Vid depotberedning fördröjs maximal sedering och maximal puls, återhämtningen förlängs och gastriska besoarer har rapporterats |