Propyltiouracil
Tyreostatikum som i Sverige är reserverat för tre lägen: tyreotoxikos under graviditet (framför allt första trimestern, där tiamazol är teratogent), tyreotoxisk kris och patienter som inte tål tiamazol. Förutom att hämma hormonsyntesen blockerar det den perifera omvandlingen av T4 till T3, vilket är skälet till att det traditionellt väljs vid kris. Priset är en sällsynt men ibland dödlig levertoxicitet med snabbt och oförutsägbart förlopp, och läkemedlet är ett licenspreparat som måste beställas i förväg.
Allvarlig leverskada och akut leversvikt, i enstaka fall dödlig eller med behov av levertransplantation, har rapporterats hos både vuxna och barn, oftast under de första sex behandlingsmånaderna men utan förutsägbart förlopp. Rutinmässiga leverprover förebygger inte händelsen, så patienten måste instrueras att genast sluta ta tabletterna och söka vård vid gulsot, mörk urin, buksmärta, aptitlöshet, klåda, feber eller halsont (agranulocytos).
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Tyreotoxisk kris, vuxen | Laddningsdos 500-1000 mg po, via sond eller rektalt, därefter 250 mg var 4:e timme. Trappa ned efter nivåerna av fritt T4 och T3 | Doserna ligger långt över dem vid okomplicerad hypertyreos (startdos 300 mg per dygn, i svåra fall upp till 900 mg enligt amerikansk etikett) och är avsiktliga i kris. Intravenös PTU finns inte kommersiellt. Ge jod tidigast en timme efter första PTU-dosen. Tiamazol 60-80 mg per dygn är likvärdigt alternativ (i ett japanskt material om 356 patienter hade tiamazol inga nackdelar, och i en amerikansk kohort om 1 383 vuxna fanns ingen skillnad i dödlighet eller biverkningar) och ska väljas i stället vid transaminaser eller bilirubin över cirka 3 gånger övre gränsen, utom i graviditetens första trimester |
| Tyreotoxikos, graviditet till och med första trimestern | Lägsta dos som håller fritt T4 i övre normalområdet eller strax över, fördelad på tre doser. Vid byte från tiamazol ges PTU i cirka 20 gånger högre mängd än tiamazol (till exempel tiamazol 15 mg dagligen mot PTU 100 mg tre gånger dagligen; förhållandet är ungefärligt och anges bland annat i en brasiliansk riktlinje, ATA 2016 och ETA 2018) | Förstahandsval före vecka 16 eftersom tiamazol kan ge aplasia cutis och esofagusatresi. Monoterapi, aldrig block and replace. Mål: undvika fetal hypotyreos, därför nedtrappning och utsättning när läget tillåter. Kontroll av fritt T4 och TSH enligt monitoring |
| Tyreotoxikos, graviditet efter första trimestern | Samma lågdosprincip. Fortsätt PTU eller byt till tiamazol (Thacapzol) | Efter graviditetsvecka 16 kan byte till tiamazol övervägas för att minska risken för PTU-relaterad leverskada, men bred erfarenhet finns också av PTU under hela graviditeten. Ett byte är inte belagt som fördelaktigt (se avoid) och kräver tätare provtagning |
| Kvinna som planerar graviditet och behöver tyreostatika | PTU i vanlig lågdos enligt individuell bedömning, eller byte till PTU så snart graviditet planeras eller konstateras (ATA 2016, ETA 2018) | Definitiv behandling (operation eller radiojod) bör övervägas i god tid före planerad graviditet. Vid låg återfallsrisk (eutyreos på låg dos, tiamazol högst 5-10 mg eller PTU 50-200 mg dagligen) kan utsättning med tät uppföljning övervägas, medan hög risk (till exempel högt TRAK, behandling under 6 månader, suppresserat TSH på behandling, stor struma eller ögonsjukdom) talar för fortsatt PTU enligt en brasiliansk riktlinje som bygger på ATA |
| Amning | Lägsta effektiva dos (ATA 2017). Måttliga doser, ofta angivet upp till 300 mg per dygn (en brasiliansk riktlinje anger 450 mg), bedöms säkra; ta tabletterna direkt efter amningspassen. Tiamazol är att föredra om det tolereras | Mycket lite går över i modersmjölk: i den amerikanska etiketten 0,025 % av dosen under 4 timmar efter 400 mg. Tiamazol upp till 20-30 mg per dygn är alternativet. Följ barnets tyreoideastatus vid behov |
| Hypertyreos vid Graves sjukdom eller autonomt adenom, tiamazolintolerans | Start 300 mg per dygn fördelat på tre doser à 8 timmar (100-300 mg per dygn i vissa källor). Underhåll 100-150 mg per dygn, också i tre doser (amerikansk etikett) | Tiamazol är förstahandsval. PTU ges tre gånger dagligen (kort verkningstid). Vid mildare biverkning av tiamazol, till exempel utslag, kan byte vara aktuellt, men aldrig efter påverkan på blodbilden. Doser enligt amerikansk etikett; den svenska produktinformationen för licensvaran har inte kunnat kontrolleras här |
| Svår hypertyreos eller efter jodbelastning (ej kris) | Upp till 400-900 mg per dygn initialt fördelat på tre doser à 8 timmar (amerikansk etikett för svåra fall) | Sänk dosen när eutyreos nåtts eller lägg till levotyroxin (block and replace utanför graviditet och amning). Svensk produktresumé har inte kunnat kontrolleras mot dessa tal |
| Förbehandling före tyreoidektomi eller radiojod | Dos som vid hypertyreos, tills eutyreos uppnåtts | Indikation enligt amerikansk etikett (när tiamazol inte tolereras och operation eller radiojod inte är möjligt) och svensk praxis. Jod (Lugol, kontrast) minskar upptaget av radiojod, så radiojod skjuts upp minst 2-3 månader efter jodgivning |
Varken amerikansk etikett eller något annat granskat underlag ger konkret njurjustering, och PTU utsöndras till största delen som metaboliter. Inga eGFR-gränser kan anges; titrera efter klinisk effekt och tyreoideaprover, och följ upp tätare vid svår njursvikt.
Någon konkret leverdosering finns inte i amerikansk etikett. Undersök lever före start och använd inte läkemedlet vid redan förhöjda transaminaser eller cholestasenzymer annat än under noggrann övervakning. Vid kris: transaminaser eller bilirubin över cirka 3 gånger övre gränsen talar för tiamazol i stället, medan lätt stegring (som ofta beror på själva tyreotoxikosen) inte i sig utesluter PTU. Utsätt genast vid betydande leverenzymstegring under pågående behandling.
Tiamazol ska alltid väljas före PTU hos barn (ATA 2016). PTU övervägs bara när tiamazol inte tolereras och operation eller radiojod inte är möjligt, på grund av levertoxiciteten, och dosen sätts av barnendokrinolog. Amerikansk etikett anger start med 50 mg per dygn från 6 års ålder med noggrann titrering; någon doseringsstudie finns inte. Se barnavsnittet i tiamazolmonografin.
Använd inte PTU som första tyreostatikum vid Graves sjukdom hos en patient som inte är gravid, inte befinner sig i kris och tål tiamazol; levertoxiciteten är då en onödig risk. Efter agranulocytos eller svår leverskada av ett tyreostatikum ska inte det andra provas (en brasiliansk riktlinje anger båda som absolut kontraindikation för tyreostatika, och då återstår operation, helst under andra trimestern i graviditet, eller radiojod utanför graviditet); vid vaskulit, pankreatit eller svår allergisk reaktion avgörs valet individuellt. Vid kris ska man inte vänta på ett licenspreparat: kontrollera lagret i förväg och använd tiamazol om PTU saknas eller levern redan är påverkad. Ge aldrig jod före tyreostatikat, eftersom jod annars kan ge substrat åt ökad hormonsyntes. I graviditet ska PTU inte kombineras med levotyroxin (block and replace), och i tidig graviditet är bytet från tiamazol till PTU inte belagt som fördelaktigt: en dansk registerstudie (Andersen 2013) fann högre missbildningsrisk (OR 1,82) hos barn vars mödrar bytt preparat, medan PTU i sig gav ökad risk för ansikts-, hals- och urinvägsmissbildningar, dock lägre än tiamazol (OR 1,41 mot 1,66). En svensk registerstudie (Andersen 2017) fann inga signifikant ökade totalrisker, men PTU var kopplat till öronmissbildningar och obstruktiva urinvägsmissbildningar. Obehandlad tyreotoxikos är ändå farligare för både mor och foster än något av preparaten. Överkänslighet mot PTU eller hjälpämnen (tabletterna innehåller laktos) är kontraindikation.
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | Väl absorberat peroralt (etikett); exakt andel varierar mellan källor och anges därför inte |
|---|---|
| t½ (PLASMA) | Cirka 1-2 timmar (1,28 timmar, intervall 0,88-2,05, efter intravenös infusion hos 10 friska män; Giles 1981) |
| Vd | Cirka 28 liter (intervall 22,7-44,4 liter) efter intravenös infusion (Giles 1981) |
| PROTEINBINDNING | Cirka 80 % (fri fraktion i median 18,2 % med intervallet 16,2-20,2 % i jämviktsdialys, Giles 1981; 82 % i DrugBank), högre än för tiamazol |
| METABOLISM | Omfattande metabolism (etikett); enzymvägarna är inte närmare belagda här |
| UTSÖNDRING | Renal: cirka 35 % av dosen i urin inom 24 timmar som oförändrat och konjugerat (amerikansk etikett). Endast cirka 1-2 % återfinns oförändrat i urin (Giles 1981), eftersom substansen återabsorberas i njurtubuli |
| DURATION | Doseras tre gånger dagligen (var 8:e timme) trots den korta halveringstiden, eftersom effekten bygger på anrikning i tyreoidea |
| ANSLAG | Redan bildat och lagrat hormon påverkas inte, så klinisk effekt och normalt fritt T4 tar veckor. Fritt T3 faller snabbare än med tiamazol tack vare hämmad perifer konvertering |
| PLACENTA OCH MJÖLK | Passerar placenta (risk för fetal struma och hypotyreos); i bröstmjölk 0,025 % av dosen under 4 timmar efter 400 mg (amerikansk etikett) |