Tiamazol
Thacapzol · Thiamazole Uni-Pharma
Tioamid som hämmar syntesen av nya sköldkörtelhormoner och är förstahandsmedel vid medicinsk behandling av Graves sjukdom och andra former av hypertyreos, som förberedelse inför radiojod eller kirurgi och, i hög dos, vid tyreotoxisk kris. Läkemedlet påverkar inte redan bildat hormon, så effekten kommer först efter dagar till veckor och fritt T4 och T3 följs i stället för TSH den första tiden. Den praktiska fallgropen är dubbel: patienten måste veta att feber, halsont eller sår i munnen kräver akut blodstatus (agranulocytos), och kvinnor i fertil ålder behöver säkert preventivmedel eftersom tiamazol är teratogent under graviditetsvecka 6-10.
Agranulocytos kan debutera abrupt, oftast inom 90 dagar men även senare: patienten ska uppmanas kontakta sjukvården direkt vid feber, halsont eller stomatit, och tiamazol sätts ut vid bekräftad agranulocytos. Tiamazol ger missbildningar (aplasia cutis, koanalatresi, esofagusatresi, omfalocele, kammarseptumdefekt) vid exponering i tidig graviditet, och kvinnor i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel. Sätt aldrig ut tyreostatikat abrupt hos en patient med svår tyreotoxikos, eftersom det kan utlösa tyreotoxisk kris.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Hypertyreos, lindrig till måttlig (vuxen) | 10-20 mg po dagligen som startdos vid lindrig till måttlig sjukdom, kan delas på två tillfällen | Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén anger 10-20 mg vid milda fall (kan delas på två doser) och Thacapzol-produktresumén 10-40 mg dagligen uppdelat på två doser, anpassat efter sjukdomsaktivitet. FDA-etiketten anger 15 mg vid lindrig hypertyreos. ETA 2018 anger 10-30 mg en gång dagligen beroende på svårighetsgrad. ATA 2016 använder fritt T4 som grov guide: 5-10 mg vid 1-1,5 gånger övre referensgräns, 10-20 mg vid 1,5-2 gånger och 30-40 mg vid 2-3 gånger |
| Hypertyreos, svår (vuxen) | 30-40 mg po dagligen uppdelat på flera doser | högre startdoser kan behövas vid stor struma och efter tidigare jodbehandling. Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén anger 30-40 mg dagligen i uppdelade doser vid allvarliga fall, och Thacapzol-produktresumén högst 40 mg som initial dagsdos. FDA-etiketten anger 30-40 mg vid måttligt svår och 60 mg vid svår hypertyreos, uppdelat på tre doser med cirka 8 timmars intervall. Agranulocytosrisken är dosberoende (ATA 2016), så använd lägsta dos som ger kontroll och undvik onödigt höga startdoser vid okomplicerad Graves |
| Underhållsbehandling (titreringsregim) | minska stegvis efter 2-8 veckor till 5-10 mg dagligen, en eller två doser | minska dosen med 30-50 % när patienten är eutyreot och kontrollera efter 4-6 veckor. Underhållsdosen kan tas som en enda dos på morgonen med eller efter frukost. Svenska produktresuméer anger underhållsdos 5-10 mg (Thiamazole Uni-Pharma) respektive 5-20 mg (Thacapzol, där 5-20 mg gäller i kombination med levotyroxin och 5-10 mg som monoterapi), ETA 2018 2,5-10 mg och FDA-etiketten 5-15 mg dagligen. Håll dosen så låg som möjligt för att undvika hypotyreos och strumatillväxt |
| Block-and-replace | tiamazol i fast dos tillsammans med levotyroxin; ETA 2018 anger 30 mg tiamazol dagligen | ger inte högre remissionsfrekvens och fler biverkningar, så titreringsregimen föredras av ATA och ETA. Det är inte lämpligt att sätta ut tiamazol och fortsätta med enbart levotyroxin. Block-and-replace är kontraindicerat under graviditet |
| Graves sjukdom, behandlingstid | 12-18 månader, därefter utsättning om TSH och TRAb är normala | mät TRAb före utsättning: normalt TRAb ger störst chans till remission. Vid kvarstående högt TRAb kan tiamazol fortsätta (lågdos 2,5-10 mg dagligen) och TRAb mätas igen efter ytterligare 12 månader (ETA 2018), eller så väljs radiojod eller tyreoidektomi. Recidivfrekvens efter utsatt behandling omkring 50 % |
| Tyreotoxisk kris, peroral eller enteral tiamazol | JTA/JES 2016: 60 mg/dygn peroralt. ATA 2016: 60-80 mg/dygn. Svenskt kunskapsstöd (Medicinbasen): 20 mg 4-6 gånger dagligen (80-120 mg/dygn); följ lokal rutin | ges så snart diagnosen är ställd. Vid nedsatt medvetande eller tarmfunktion kan tabletter ges via nasogastrisk sond; rektal administration som lavemang eller suppositorium har beskrivits (JTA/JES 2016). Agranulocytosrisken är dosberoende, vilket motiverar täta blodstatuskontroller vid höga krisdoser (JTA/JES betonar noggrann övervakning av hudreaktion, agranulocytos och leverpåverkan). Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén nämner doser omkring 120 mg dagligen som förbehållna särskilda indikationer (allvarliga former, tyreotoxisk kris) och kopplar mycket höga doser till mer benmärgstoxicitet |
| Tyreotoxisk kris, intravenös tiamazol | JTA/JES 2016 (PMID 27746415) rekommenderar intravenös tiamazol 30 mg/dygn vid nedsatt medvetande, kräkningar, grav diarré, tarmblödning eller tarmödem | intravenös beredning finns kommersiellt i Japan och vissa europeiska länder men inte i USA eller Storbritannien, och sjukhusapoteksberedning har rapporterats; bland de tiamazolpreparat FASS listade vid tidigare genomgång fanns bara tabletter à 5 mg, så kontrollera licensutbud. Tills en intravenös beredning finns tillgänglig ges tyreostatika via icke-parenteral väg (sond eller rektalt) |
| Tyreotoxisk kris, val av tyreostatikum och tilläggsbehandling | ATA 2016 och svenska källor: propyltiouracil (PTU) de första dygnen, 500-1000 mg i laddningsdos och därefter 250 mg var 4:e timme (ATA) eller 200 mg sex gånger dagligen (svenska källor). Därefter betablockad, hydrokortison och jod | höga PTU-doser hämmar även omvandlingen av T4 till T3. Japansk nationell registerdata (356 patienter) visade ingen skillnad i dödlighet eller sjukdomssvårighet mellan tiamazol och PTU, och tiamazol ger lägre leverrisk. Hydrokortison 300 mg/dygn (100 mg iv var 8:e timme; JTA/JES, alternativt dexametason 8 mg/dygn), propranolol 60-80 mg var 4:e timme (ATA 2016) eller esmolol, kolestyramin 4 g tre till fyra gånger dagligen som tillägg. Jod (Lugol eller kaliumjodid): ATA rekommenderar tidigast 1 timme efter första tyreostatikadosen, svensk källa tidigast 6 timmar, medan JTA/JES rekommenderar jod samtidigt med tyreostatika. Nedtrappa jod före tyreostatikat |
| Förberedelse inför radiojod | tiamazol kan ges före behandling vid ökad risk för försämring (äldre, hjärtsjukdom) | ATA 2016: sätt ut 2-3 dagar före radiojod och överväg att återuppta 3-7 dagar efter. ETA 2018: pausa omkring en vecka före och efter. Tyreostatika interfererar med jodinkorporering och minskar effekten av radiojod |
| Förberedelse inför tyreoideakirurgi | tiamazol i vanlig dos tills patienten är eutyreot | målet är eutyreos före operation (ATA 2016). Thacapzol-produktresumén anger förbehandling med doser enligt ovan och tillägg av tyroxin så att kombinationsbehandlingen pågått minst 4 veckor före operation. Jod eller betablockad enligt endokrinkirurgiskt upplägg |
| Toxiskt adenom och toxisk multinodulär struma | dosering som vid övrig hypertyreos, titrerad mot fritt T4 och T3 | tiamazol används främst för att göra patienten eutyreot före radiojod eller kirurgi, särskilt vid hjärtsjukdom eller hög ålder (ATA 2016). Definitiv behandling med radiojod eller kirurgi föredras, eftersom sjukdomen inte går i remission efter utsatta tyreostatika. Långtidsbehandling med lågdos tiamazol kan väljas hos selekterade patienter där definitiv behandling inte är lämplig |
| Amiodaronutlöst tyreotoxikos typ 1 (och blandformer) | mycket hög dos: 40-60 mg tiamazol dagligen enligt ETA 2018 | jodmättad sköldkörtel svarar sämre på tioamider, så behandlingen blir ofta längre än vid Graves. Natriumperklorat (högst 1 g dagligen i 4-6 veckor) kan läggas till för att öka känsligheten. Typ 2 (destruktiv tyreoidit) behandlas i stället med peroral glukokortikoid, och vid osäker typ kan glukokortikoid ges från start. Efter normaliserad sköldkörtelfunktion ska typ 1 behandlas definitivt med tyreoidektomi eller radiojod. Beslut om amiodaron ska fortsätta eller sättas ut tas gemensamt av kardiolog och endokrinolog. Agranulocytosrisken under tyreostatika är högre vid amiodaronutlöst tyreotoxikos än vid övriga orsaker (cirka 1,4 % mot 0,14 % första året i en kohortstudie, PMID 30648930), så kontrollera blodstatus särskilt noga vid dessa höga doser |
| Graviditet och planerad graviditet | PTU är förstahandsval under första trimestern, tiamazol från andra trimestern. Dosomräkning mellan tiamazol och PTU 1:20 | ATA 2016 och ETA 2018: byt till PTU så snart graviditet planeras eller konstateras, till exempel tiamazol 15 mg en gång dagligen mot PTU 100 mg tre gånger dagligen. Lägsta effektiva dos, fritt T4 vid eller strax över övre referensgräns, kontroll minst varje månad. Vid låg dos (tiamazol högst 5-10 mg dagligen) och låg recidivrisk kan tyreostatika sättas ut före graviditetsvecka 6-10. Produktresumén tillåter tiamazol i graviditet endast efter strikt individuell nytta-riskbedömning och utan tillägg av tyreoideahormon |
| Amning | förenligt med amning vid låg dos: ETA 2018 anger tiamazol under 20 mg dagligen som säkert för mor och barn, och tiamazol rekommenderas framför PTU under amning | LactMed anger att mödrars doser upp till 20 mg dagligen inte påverkat sköldkörtelfunktion eller intellektuell utveckling hos ammade barn, och två iranska studier (PMID 12109618 och 14714745) fann normal tyreoideafunktion även vid 20-30 mg dagligen. FDA-etiketten anger att tiamazol finns i bröstmjölk men att studier inte visat påverkan på kliniskt status hos ammade barn, och att barnets sköldkörtelfunktion bör kontrolleras med någon veckas mellanrum. Produktresuméerna skiljer sig åt och är mer restriktiva än riktlinjerna: Thiamazole Uni-Pharma anger att amning är möjlig men att endast låga doser upp till 10 mg dagligen kan användas utan tillägg av sköldkörtelhormon (med regelbunden kontroll av barnets sköldkörtelfunktion), och Thacapzol anger att amning ska avbrytas under behandling. Kontrollera avsnitt 4.6 i aktuell text för det preparat som förskrivs |
Ingen formell dosreduktion med eGFR-gränser anges i de källor som använts, och en farmakokinetisk översikt (Kampmann 1981) saknar tillförlitliga uppgifter om njursvikt. Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén anger däremot att plasmahalveringstiden ökar vid nedsatt njurfunktion och rekommenderar lägsta möjliga dos med noggrann individuell dosjustering och uppföljning.
Tillförlitliga farmakokinetiska data vid leversvikt saknas i en översikt (Kampmann 1981), men Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén anger minskad plasmaclearance och förlängd halveringstid vid nedsatt leverfunktion, så ge lägsta möjliga dos och följ patienten noga (Thacapzol-produktresumén: försiktighet, dosen regleras noga vid svår leversjukdom). Tiamazol är kontraindicerat vid kolestas som inte orsakas av hypertyreosen (Thiamazole Uni-Pharma). Behandlingen ska avbrytas vid kliniskt betydande leverpåverkan: FDA-etiketten anger transaminaser över 3 gånger övre referensgräns som avbrottsgräns. Child-Pugh-baserad dosering finns inte angiven i källorna. Obehandlad hypertyreos kan i sig höja levervärden (alkaliskt fosfatas av benursprung), så tolka avvikande prover mot utgångsvärdet.
FDA-etiketten anger 0,4 mg/kg dagligen uppdelat på tre doser med underhåll på ungefär hälften, och att tiamazol är förstahandsval framför PTU hos barn på grund av PTU:s leverrisk. ATA 2016 anger 0,2-0,5 mg/kg dagligen (spann 0,1-1,0 mg/kg). ETA 2018 rekommenderar en behandlingskur på 24-36 månader hos barn med Graves (PMID 30283735). Svenska produktresuméer anger 0,5 mg/kg dagligen uppdelat på 2-3 lika stora doser med högst 40 mg dagligen, med minskad underhållsdos efter svar, och att tiamazol inte rekommenderas till barn i åldern 2 år och yngre (Thiamazole Uni-Pharma gäller från 3 års ålder, Thacapzol över 2 år). Sköts av barnendokrinolog.
Använd inte tiamazol hos patient med tidigare akut pankreatit på tiamazol eller karbimazol, med måttlig till svår granulocytopeni, tidigare benmärgsskada av tiamazol eller karbimazol, eller kolestas som inte beror på hypertyreos. Allvarlig överkänslighet mot ett tioamid utesluter också de andra (tiamazol, karbimazol, PTU korsreagerar); vid lindrig reaktion kan byte till det andra preparatet övervägas, vid allvarlig reaktion byter man inte tyreostatikum utan väljer radiojod eller kirurgi. Tiamazol hjälper inte vid destruktiv tyreoidit (subakut, postpartum eller läkemedelsutlöst), där hormonet läcker från förstörda follikelceller och tyreostatika bara tillför risk, och inte heller vid tyreotoxicosis factitia. Undvik tiamazol första trimestern om PTU är ett alternativ, och glöm inte att det inte är lämpligt att kombinera tiamazol och levotyroxin under graviditet. Var särskilt försiktig vid samtidig behandling med andra läkemedel som kan ge agranulocytos. Sätt inte ut tyreostatikat abrupt vid svår tyreotoxikos, och utlös inte kris genom att ge jod före första tyreostatikadosen. Kontrollera inte TSH som styrande prov de första månaderna: det är fortsatt supprimerat trots effektiv behandling.
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | hög: 93 % enligt svenska produktresuméer och 80-95 % enligt en översikt (Kampmann 1981); absorptionen betecknas som hög, möjligen fullständig, i en studie (Okamura 1986); en liten studie fann över 1 hos eutyreota men omkring 0,5 vid hypertyreos, utan känd förklaring till skillnaden (Hengstmann 1985) |
|---|---|
| TMAX | omkring 2 timmar efter 10 mg i en japansk studie (1,8-2,3 timmar, stor individuell variation; Okamura 1986), medan svenska produktresuméer anger 30-60 minuter |
| FÖRDELNINGSVOLYM | ungefär totalt kroppsvatten (Hengstmann 1985), omkring 40 L enligt en översikt (Kampmann 1981) |
| PROTEINBINDNING | praktiskt taget obunden till plasmaproteiner (Kampmann 1981) |
| DISTRIBUTION | ackumuleras i sköldkörteln, passerar placenta och går över i bröstmjölk, i högre grad än PTU på grund av högre fettlöslighet (Kampmann 1981); Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén anger att koncentrationen i bröstmjölk kan motsvara moderns serumnivå |
| METABOLISM | sker i levern (FDA-etiketten); detaljerade metabola vägar och vilket enzym som svarar för omsättningen är inte klarlagda i de källor som använts |
| UTSÖNDRING | renal; under 10 % återfinns oförändrat i urinen (5,5-8,5 % av dosen i Okamura 1986; under 12 % enligt Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén) |
| t½ (PLASMA) | 3-5 timmar enligt en översikt (Kampmann 1981); 2-3 timmar hos eutyreota och omkring 6 timmar vid hypertyreos i en studie (Hengstmann 1985), medan en annan studie (Okamura 1986) fann en terminal fas på omkring 20 timmar utan skillnad mellan eutyreota och hypertyreota. Thiamazole Uni-Pharma-produktresumén anger också 3-5 timmar (Thacapzol 3-6 timmar) och förlängd halveringstid vid nedsatt lever- och njurfunktion, medan Kampmann 1981 saknar tillförlitliga data |
| t½ (INTRATYREOIDAL) | effekten på den intratyreoidala jodmetabolismen varar längre än mätbar serumkoncentration (Kampmann 1981), vilket förklarar att en daglig dos räcker som underhåll |
| ANSLAG | effekten på hormonbildningen är snabb men patientens fritt T4 och T3 förbättras först efter 2-6 veckor, eftersom redan bildat hormon finns kvar i sköldkörteln och i cirkulationen |
| VERKAN | hämmar jodidoxidation och bindning av jod till tyrosin, syntesen av nytt hormon, men inte frisättning av redan bildat hormon eller T4-till-T3-omvandling |