Fomepizol
Fomepizole SERB
Kompetitiv hämmare av alkoholdehydrogenas (ADH) som stoppar omvandlingen av etylenglykol och metanol till de verkligt toxiska metaboliterna glykolat, oxalat och format. Används vid akut etylenglykol- eller metanolförgiftning, och behandlingen ska starta så snart intag misstänks, även utan symtom och innan analyssvar finns. Fomepizol förhindrar bara att mer gift bildas: redan uppkommen acidos och njurskada åtgärdas inte, och eftersom läkemedlet dialyseras bort måste dosen ändras när patienten dialyseras.
Starta antidoten på misstanke, vänta inte på etylenglykol- eller metanolsvar, eftersom skadan sitter i metaboliterna och inte i modersubstansen. Fomepizol ersätter inte hemodialys: vid uttalad acidos, synpåverkan, medvetandesänkning eller kraftigt nedsatt njurfunktion ska dialys ges samtidigt, och doseringen anpassas då till dialysen, annars blir plasmanivån otillräcklig. Koncentratet får aldrig ges outspätt eller som bolus.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Etylenglykolförgiftning, normal till måttligt nedsatt njurfunktion (s-kreatinin under 265 µmol/L) och dialys behövs inte | laddningsdos 15 mg/kg iv; därefter 10 mg/kg efter 12, 24 och 36 timmar; 7,5-15 mg/kg efter 48 timmar; 5-15 mg/kg efter 60 timmar; behandlingen fortsätter tills etylenglykol är under 0,2 g/L (3,2 mmol/L) | antalet underhållsdoser styrs av startkoncentrationen: i regel 4-5 doser vid 3-6 g/L (48-96 mmol/L) och 1-3 doser vid 0,35-1,5 g/L (5,6-24 mmol/L); mät etylenglykol var 12:e-24:e timme; Giftinformationscentralen rekommenderar antidot vid etylenglykol över 4 mmol/L och anger 4 mmol/L som nivå att fortsätta till (produktresumén anger under 3,2 mmol/L) |
| Etylenglykolförgiftning, s-kreatinin över 265 µmol/L eller stigning över 90 µmol/L, eller dialyskriterier uppfyllda | laddningsdos 15 mg/kg iv över 30-45 minuter, därefter kontinuerlig infusion 1 mg/kg/timme under hela hemodialysen | dialys är då indicerad i kombination med fomepizol; produktresumén anger att dosen under kontinuerlig venovenös hemodiafiltration (CVVHD-F) inte har undersökts, men en observationsstudie (Lao 2022, PMID 34585641) stödjer halverad underhållsdos under CRRT (CVVHD och CVVHDF); avsluta när acidosen är korrigerad och etylenglykol under 0,2 g/L (3,2 mmol/L) |
| Dialyskriterier vid etylenglykolförgiftning enligt produktresumén | arteriellt pH under 7,10; pH-fall över 0,05 enheter till under normalintervallet trots bikarbonat; pH som inte kan hållas över 7,30; standardbikarbonat som sjunker mer än 5 mmol/L trots bikarbonat | den internationella EXTRIP-gruppen (2023) föreslår dialys vid etylenglykol över 50 mmol/L eller osmolgap över 50 när fomepizol ges, rekommenderar dialys vid glykolat över 12 mmol/L eller anjongap över 27 mmol/L, och vid koma, kramper eller njurskada |
| Metanolförgiftning, normal till måttligt nedsatt njurfunktion (s-kreatinin under 265 µmol/L) och dialys behövs inte | laddningsdos 15 mg/kg iv; därefter 10 mg/kg efter 12, 24, 36 och 48 timmar; 10-15 mg/kg efter 60 och 72 timmar; behandlingen fortsätter tills metanol är under 0,2 g/L (6,2 mmol/L) | avbryt först när metanol är under 0,2 g/L, acidosen är korrigerad och symtomen (syn, medvetande) har förbättrats; blodgas och anjongap var 8:e-12:e timme; Giftinformationscentralen anger folinsyra (kalciumfolinat) 100 mg iv, totalt 6 doser, till vuxna vid metabolisk acidos, och rekommenderar antidot vid metanol över 6 mmol/L |
| Metanolförgiftning, s-kreatinin över 265 µmol/L eller stigning över 90 µmol/L, eller dialyskriterier uppfyllda | laddningsdos 15 mg/kg iv över 30-45 minuter, därefter kontinuerlig infusion 1 mg/kg/timme under hemodialysen; alternativt 10 mg/kg var 4:e timme under intermittent hemodialys eller 10 mg/kg var 8:e timme under kontinuerlig njurersättningsterapi | dialyskriterier enligt produktresumén: synstörning eller neurologisk påverkan, sjunkande vitalparametrar trots intensivvård, koma, s-metanol över 0,5 g/L, pH under 7,10 vid ankomst, pH-fall över 0,05 eller bikarbonatfall över 5 mmol/L trots tillskott, pH som inte kan hållas över 7,30 eller s-metanol som sjunker långsammare än 0,1 g/L per dygn; Giftinformationscentralen påpekar att kontinuerlig dialys är betydligt mindre effektiv än intermittent hemodialys |
| Metanol: dialysindikation enligt EXTRIP (2015) | koma, kramper, ny synpåverkan, pH 7,15 eller lägre, kvarstående acidos trots antidot, anjongap över 24 mmol/L, nedsatt njurfunktion, eller s-metanol över 21,8 mmol/L (700 mg/L) under fomepizolbehandling | dialys kan avslutas när metanol är under 6,2 mmol/L (200 mg/L) och patienten förbättrats; fomepizol och folat fortsätter under dialysen; undvik systemisk antikoagulation under dialys (risk för intracerebral blödning) |
| Doseringsschema vid hemodialys enligt amerikansk produktinformation (avviker från den svenska) | underhållsdos var 4:e timme under dialys; före dialys: ingen dos om mindre än 6 timmar sedan senaste dos, annars ge dosen; efter dialys: ingen dos om mindre än 1 timme sedan senaste dos, halv dos efter 1-3 timmar, full dos efter mer än 3 timmar; därefter åter var 12:e timme | den amerikanska etiketten förordar 10 mg/kg x 4 doser och därefter 15 mg/kg var 12:e timme; följ lokalt PM eller Giftinformationscentralen, och blanda inte schemana |
| Beredning och administrering | spädes till 250 ml med natriumklorid 9 mg/ml eller glukos 50 mg/ml och ges som långsam infusion över 30-45 minuter | vid kontinuerlig infusion under dialys kan en mindre volym användas för att undvika övervätskning; för en patient på 70 kg är laddningsdosen 1 050 mg, det vill säga drygt 10 ampuller (210 ml koncentrat); utspädd lösning används helst omedelbart (stabil 24 timmar) |
Njurfunktionen styr regimen. Vid s-kreatinin under 265 µmol/L och utan dialysbehov ges laddningsdos och underhållsdoser var 12:e timme. Vid s-kreatinin över 265 µmol/L, eller stigning över 90 µmol/L, är hemodialys indicerad tillsammans med fomepizol, och doseringen är då 1 mg/kg/timme som kontinuerlig infusion under dialysen (metanol: alternativt 10 mg/kg var 4:e timme vid intermittent dialys eller var 8:e timme vid CRRT). Hos äldre styrs regimen av njurfunktionen. Endast 2-3 % utsöndras oförändrat i urinen, så njursvikt har liten betydelse för elimineringen av modersubstansen, men dialysen sänker nivån.
Kliniska data saknas och ingen dosjustering anges. Vid känd leversvikt rekommenderar produktresumén noggrann övervakning av levertransaminaser. Läkemedlet metaboliseras nästan fullständigt (enzymen är inte identifierade), men tillståndet är livshotande och leversjukdom är inget skäl att avstå.
Farmakokinetiska data hos barn saknas och den kliniska erfarenheten är begränsad; dosen justeras efter vikt. Den amerikanska etiketten anger att säkerhet och effekt inte är fastställda hos barn. Kontakta Giftinformationscentralen vid barnintag.
Använd inte vid överkänslighet mot fomepizol, andra pyrazoler eller hjälpämnen; vid allvarlig allergisk reaktion avbryts infusionen och etanol och dialys övervägs i stället. Vänta inte med start på analyssvar, och dra inte slutsatsen att ett osmolgap är orsakat av toxisk alkohol om det kan förklaras av etanol. Förlita dig inte på fomepizol ensamt när dialyskriterierna är uppfyllda, och ge inte standardschemat var 12:e timme till en patient som dialyseras. Använd inte vid graviditet om det inte är absolut nödvändigt, och amning avbryts under behandlingen (produktresumén). Säg till patienten att yrsel och svindel kan påverka körförmågan under de första dygnen efter behandlingen.
Farmakokinetik
| VERKNINGSMEKANISM | Kompetitiv hämning av alkoholdehydrogenas, hög affinitet (IC50 cirka 0,1 µmol/L) jämfört med etanol |
|---|---|
| ANSLAG | hämning så snart terapeutisk plasmakoncentration nåtts efter laddningsdosen; lägsta effektiva koncentration för ADH-hämning är cirka 10 µmol/L (Lao 2022, PMID 34585641), medan 100-300 µmol/L är målintervallet i den amerikanska etiketten; dalnivåerna under standarddosering ligger cirka 10 gånger över minimikoncentrationen (McMartin 2022, PMID 34697779) |
| Vd | cirka 0,7 L/kg (0,66-0,68 L/kg hos förgiftade patienter) |
| METABOLISM | nästan fullständig; huvudmetabolit 4-karboxypyrazol (inaktiv mot ADH); enzymerna är inte identifierade |
| ELIMINATION | icke-linjär, mättningsbar vid 7-20 mg/kg; eliminationen ökar efter cirka 30-40 timmar genom autoinduktion, därför högre dos efter 48 timmar |
| UTSÖNDRING | huvudsakligen renal som metaboliter; endast 2-3 % oförändrat i urinen |
| DIALYSERBARHET | extraktionskoefficient cirka 0,75; t½ under intermittent hemodialys cirka 3 timmar |
| EFFEKT PÅ GIFTERNAS t½ | etylenglykol förlängs från cirka 4 till 10-16 timmar; metanol från 14-30 till 54-70 timmar |
| t½ FÖR FOMEPIZOL | dosberoende och kan inte anges som ett fast värde |