Hydroxokobalamin
Cyanokit · Hydroxocobalamin Orion
Hydroxokobalamin är en form av vitamin B12 som i gramdoser intravenöst binder cyanidjoner och bildar ofarligt cyanokobalamin, som utsöndras med urinen. Det är antidoten vid känd eller misstänkt cyanidförgiftning, framför allt efter rökgasinhalation vid brand i slutet utrymme, där behandlingen ges på klinisk misstanke utan att invänta analys. Samma substans används som 1 mg-injektion intramuskulärt eller subkutant vid B12-brist, men antidotdosen är 5 000 gånger större och de två användningarna kan aldrig ersätta varandra. Den viktigaste praktiska fallgropen är att det mörkröda läkemedlet förfalskar många laboratorieanalyser i ett till flera dygn, så alla prover som behövs ska tas före infusionen.
Ge antidoten på klinisk misstanke utan att vänta på cyanid- eller laktatsvar, och låt den aldrig fördröja eller ersätta syrgas, fri luftväg, vätska och cirkulationsstöd. Ta blodproven före infusionen: hydroxokobalamin sänker cyanidhalten, färgar plasma mörkrött och stör kolorimetriska analyser, koagulationsprover och blodgasapparatens co-oximetri (falskt förhöjt methemoglobin och karboxihemoglobin), och kan få en dialysapparat att larma falskt för blodläckage. Kontrollera njurfunktionen i sju dagar efteråt, eftersom kalciumoxalat i urinen och akut njursvikt har rapporterats.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Känd eller misstänkt cyanidförgiftning, vuxen, första dos | 5 g intravenöst som infusion under 15 minuter. Cyanokit 5 g beredd med 200 mL natriumklorid 9 mg/mL ger 25 mg/mL, och hela volymen ges | Ges så tidigt som möjligt, helst prehospitalt, och på klinisk misstanke eftersom det inte finns något snabbt bekräftande cyanidprov. Ersätter inte syrgas, fri luftväg, vätska, cirkulationsstöd eller krampbehandling. Använd det medföljande infusionssetet med filter, eftersom den mörkröda lösningen döljer partiklar. Ringer-laktat eller glukos 50 mg/mL godtas som spädning endast om koksalt saknas. Vagga eller vänd flaskan i minst 1 minut, skaka inte |
| Andra dos, vuxen | 5 g intravenöst. Infusionstid 15 minuter till 2 timmar efter patientens tillstånd (kortast vid ytterst instabil patient). Högsta rekommenderade totaldos 10 g | Ges efter svårighetsgrad och kliniskt svar, till exempel vid kvarstående medvetandepåverkan, hypotoni eller krampanfall. Doser upp till 15 g har getts utan rapporterade dosrelaterade biverkningar (produktresumén) och 15 g var övre gräns i den prospektiva brandrökstudien av Borron 2007, men över 10 g saknar rekommendation |
| Cyanidförgiftning hos barn 0-18 år | Första dos 70 mg/kg kroppsvikt (högst 5 g) intravenöst under 15 minuter. Andra dos 70 mg/kg (högst 5 g). Högsta totaldos 140 mg/kg, högst 10 g | Exempel ur produktresumén, första dos: 5 kg 0,35 g (14 mL), 10 kg 0,7 g (28 mL), 20 kg 1,4 g (56 mL), 30 kg 2,1 g (84 mL), 40 kg 2,8 g (112 mL), 50 kg 3,5 g (140 mL), 60 kg 4,2 g (168 mL). Kitet innehåller en kort kateter för barn |
| Rökgasinhalation vid brand i slutet utrymme | Samma dos som ovan: 5 g (barn 70 mg/kg) intravenöst under 15 minuter | Fråga efter exponering i slutet utrymme, sot kring mun, näsa eller svalg och förändrad mental status. Hypotoni och/eller plasmalaktat på 10 mmol/L eller mer talar starkt för cyanid (kolmonoxid bidrar till laktacidosen, därför högre gräns än de 8 mmol/L som gäller annars). Skjut inte upp behandlingen för att få ett laktatsvar. Alla rökskadade har inte cyanidförgiftning och brännskadade har ofta andra toxiner med |
| Övriga cyanidkällor | Samma dos som vid rökgasinhalation | Produktresumén nämner vätecyanid och dess salter, cyanogena växter, alifatiska nitriler och långvarig exponering för natriumnitroprussid. Sanera efter exponeringsväg och kontakta Giftinformationscentralen för råd om stödbehandling |
| Samtidig annan cyanidantidot | Säkerheten vid kombination är inte fastställd. Om en annan antidot ändå ges: aldrig i samma intravenösa infart | Natriumtiosulfat och natriumnitrit är kemiskt inkompatibla med hydroxokobalamin i samma infart |
| B12-brist, svårt akut fall med fastställd eller misstänkt neuropati (injektion 1 mg/mL) | 1 mg intramuskulärt eller subkutant varje eller varannan dag i 1-2 veckor eller tills blodvärdena normaliserats, därefter underhåll | Enligt Läkemedelsverkets produktresuméer för Hydroxocobalamin G.L. Pharma och Alternova. Orions produktresumé anger i stället 1 mg intramuskulärt med 2-3 dagars mellanrum i två veckor, och vid neuropati initialt tätare underhåll med 1 mg varannan vecka i upp till sex månader |
| B12-brist, svårt akut fall utan neuropati | 1 mg intramuskulärt eller subkutant varannan dag, sammanlagt 5 gånger, därefter underhåll | Retikulocyterna stiger först och har oftast sin topp 5-7 dagar efter start (Orion) |
| Underhåll vid perniciös anemi och andra bestående B12-brister | 1 mg intramuskulärt eller subkutant med längre intervall, enligt produktresuméerna var 1:a till 3:e månad (G.L. Pharma, Alternova) respektive var 3:e till 4:e månad (Orion) | Intervallen skiljer sig mellan tillverkarna och bör kontrolleras mot gällande produktresumé för den produkt som ges; välj intervall efter klinik, symtom och B12-status. Behandlingen kan vara livslång beroende på orsak. Bekräfta diagnosen före start: frekvent B12-behandling kan maskera folatbrist. Ampullen ska inte ges intravenöst (Orion) |
Cyanokit: ingen dosjustering, eftersom läkemedlet ges som akutbehandling i livshotande läge, men säkerhet och effekt är inte studerade vid nedsatt njurfunktion. Njuren är i stället en uppföljningsfråga: kalciumoxalatkristaller i urinen, akut tubulär nekros och akut njursvikt har rapporterats, i enstaka fall med dialysbehov, och urea och kreatinin ska kontrolleras regelbundet i upp till 7 dagar. Orsakssambandet är svårt att skilja från effekten av rök- och brännskada. Hemodialys kan vara effektiv vid överdosering men är endast indicerad vid betydande toxicitet, och den mörkröda färgen kan få dialysapparaten att stanna på falskt blodläckagelarm, och enligt EMA:s bipacksedel kan det kvarstå i minst 5,5-6,5 dygn tills läkemedlet eliminerats från blodet. B12-injektion: ingen njurjustering anges i produktresuméerna.
Cyanokit: ingen dosjustering, av samma skäl som vid nedsatt njurfunktion (akut livshotande indikation, ej studerat). B12-injektion: ingen leverjustering anges i produktresuméerna.
Cyanidförgiftning: 70 mg/kg kroppsvikt (högst 5 g) per dos, högst två doser (totalt 140 mg/kg, högst 10 g), infusion under 15 minuter första dosen. Produktresumén anger att säkerhetsprofilen hos barn i begränsade data inte skilde sig från vuxnas. B12-brist: Orions produktresumé anger samma ampullschema för vuxna och barn utan viktbaserad dos, så dosen bör bestämmas tillsammans med barnläkare. Äldre (65 år eller mer): cirka 50 kända eller misstänkta cyanidoffer i den åldern behandlades i kliniska studier och effekten var i allmänhet likartad som hos yngre (produktresumén), så ingen särskild dosjustering anges. Hos barn med B12-brist har ofrivilliga muskelrörelser (darrningar, muskelspasmer) rapporterats inom några dagar efter påbörjad intramuskulär behandling (enligt produktresumén för Hydroxocobalamin Orion; barn har där samma ampullschema som vuxna, och B12-brist i sig kan ge liknande symtom).
Använd inte B12-ampullerna om 1 mg som cyanidantidot: antidotdosen är 5 g, alltså 5 000 gånger större. Skjut inte upp behandlingen för att vänta på cyanid- eller laktatprov, och låt den inte konkurrera med syrgas, luftväg och cirkulation. Blanda inte hydroxokobalamin i samma infart som natriumtiosulfat, natriumnitrit, askorbinsyra, blodprodukter eller andra akutläkemedel, utan ge det i en egen infart. Känd överkänslighet mot hydroxokobalamin eller B12 är ingen kontraindikation vid livshotande cyanidförgiftning enligt produktresumén men ska vägas in. Vid graviditet kan antidoten ges (livshotande tillstånd, högst två doser, animalstudier visar teratogena effekter vid dagliga höga doser), och amning rekommenderas avbrytas efter infusionen. Vid B12-brist: ge inte injektionen intravenöst, starta inte behandling innan diagnosen bekräftats (risk att dölja folatbrist) och kom ihåg att de flesta antibiotika ger falska resultat i mikrobiologiska B12- och folatanalyser.
Farmakokinetik
| VERKNINGSMEKANISM | varje hydroxokobalaminmolekyl byter sin hydroxoligand mot en cyanidjon och bildar stabilt, ofarligt cyanokobalamin som utsöndras i urinen |
|---|---|
| BIOTILLGÄNGL. | 100 % intravenöst vid cyanidförgiftning. B12-injektionen ges intramuskulärt eller subkutant, relativ biotillgänglighet mellan de två vägarna är inte studerad |
| ANSLAG | infusionen tar 15 minuter. I Paris brandkårs retrospektiva material (Fortin 2006, Clin Toxicol) återfick 9 av 12 initialt hemodynamiskt instabila patienter (systoliskt tryck högst 90 mmHg) systoliskt blodtryck i genomsnitt 30,6 minuter efter infusionsstart |
| CMAX (5 G IV) | fria kobalaminer(III) 113 µg ekv/mL, totala kobalaminer(III) 579 µg ekv/mL (10 g: 197 respektive 995 µg ekv/mL), dosproportionellt |
| DISTRIBUTION | binder kraftigt plasmaproteiner och låga molekyler och bildar kobalamin(III)-komplex, därför mäts kobalaminer(III) och inte hydroxokobalamin |
| Vd | cirka 281-350 L vid steady state för fria kobalaminer(III) (amerikansk etikett), 22-26 L för totala kobalaminer(III); det höga värdet för fria kobalaminer speglar den kraftiga proteinbindningen och snabba vävnadsdistributionen |
| METABOLISM | ingen betydande metabolism vid cyanidbehandling enligt amerikansk etikett. Cyanokobalamin har 2-3 gånger kortare halveringstid än totala kobalaminer(III) |
| t½ | cirka 26-31 timmar för fria och totala kobalaminer(III) vid 5 och 10 g |
| UTSÖNDRING | renal: cirka 60 % av en dos på 5 g och 50 % av 10 g i urinen inom 72 timmar, totalt minst 60-70 %. Mest inom första dygnet, men rödfärgad urin ses i upp till 35 dagar |
| B12-INJEKTION | mycket lång biologisk halveringstid (350-400 dagar hos människa) och en kroppsdepå som hos friska uppskattas till 1-11 mg (genomsnitt 5 mg), huvuddelen i levern. Efter intramuskulär dos uppskattas Cmax till 22-72 nmol/L och Tmax till 60-480 minuter, och 15-66 % av en dos på 0,5-1 mg kan utsöndras i urinen inom 72 timmar (Läkemedelsverkets produktresumé för Hydroxocobalamin G.L. Pharma); kontrollera mot gällande produktresumé för den produkt som ges |
| BEREDNING | Cyanokit 5 g i 250 mL flaska med 200 mL natriumklorid 9 mg/mL, 25 mg/mL. Brukslösningen är hållbar i 6 timmar och ska användas omedelbart; förvaras vid högst 25 °C, hållbarhet 3 år |