Reumatoid artrit: läkemedelsbehandling och treat-to-target

Sammanfattning

Läkemedelsbehandlingen vid reumatoid artrit (RA) följer en fast logik: tidig start av sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARD), ett förutbestämt mål (remission, i andra hand låg sjukdomsaktivitet), täta kontroller och snabba behandlingsändringar när målet inte nås [1,2,3,4,5]. Strategin kallas treat-to-target (behandling mot mål). Den bygger på randomiserad evidens för att tät uppföljning med aktiv justering ger bättre utfall än rutinvård. I TICORA-studien nådde 65 procent remission (DAS under 1,6) med intensiv uppföljning mot 16 procent med rutinvård [8]. Konventionella syntetiska DMARD förkortas csDMARD (metotrexat, leflunomid, sulfasalazin, hydroxiklorokin), biologiska bDMARD och riktade syntetiska tsDMARD (JAK-hämmare).

Första steget är metotrexat, ofta tillsammans med en kort kur glukokortikoid som brygga tills metotrexat har fått effekt [1,2,4]. Enligt Svensk Reumatologisk Förening (SRF) trappas metotrexat upp till 20 till 30 mg per vecka inom 4 till 8 veckor, i första hand som tabletter, och prednisolon 5 till 7,5 mg dagligen kan ges som brygga om det inte finns särskilda skäl emot [4]. Behandlingen utvärderas efter tre månader vid tolerabel maxdos. Om målet inte nåtts, och särskilt vid ogynnsamma prognostiska faktorer, läggs ett biologiskt läkemedel till (i SRF:s riktlinje står TNF-hämmare först i listan, med abatacept, tocilizumab och sarilumab som likvärdiga alternativ). En JAK-hämmare är ett alternativ efter noggrann riskbedömning [1,2,4].

JAK-hämmare har begränsningar som gäller alla preparat i klassen. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) anger att de bara ska användas när inget annat alternativ är lämpligt hos patienter som är 65 år eller äldre, rökare eller före detta rökare, har andra kardiovaskulära riskfaktorer eller riskfaktorer för cancer, och att försiktighet gäller vid riskfaktorer för venös tromboembolism [19,20]. Glukokortikoiden trappas ut så snart målet nåtts. Först när patienten därefter varit i stabil remission i minst sex månader kan dosreduktion av övriga DMARD övervägas, medan fullständig utsättning ofta leder till skov [1,2,3,4,21].

I primärvården startas sällan sjukdomsmodifierande behandling, men uppgiften är viktig: att känna igen skov och biverkningar, ta hänsyn till läkemedelsinteraktioner (framför allt trimetoprim-sulfa och metotrexat), sköta vaccinationer och kardiovaskulär prevention, och snabbt kontakta reumatologmottagningen vid tecken på sviktande kontroll eller allvarlig infektion [4,27]. Den som inte uppnår mål efter två eller fler biologiska eller riktade läkemedel med olika verkningsmekanism ska utredas systematiskt för svårbehandlad RA, där första steget är att bekräfta både diagnos och pågående inflammation [22,23].

Bakgrund: principerna bakom målstyrd behandling

Diagnos, klassifikation och sjukdomens biologi beskrivs i artikeln Reumatoid artrit. Här behandlas läkemedelsstrategin. Fyra principer återkommer i alla större riktlinjer.

Den första är tidig start. DMARD ska sättas in så snart diagnosen är ställd, eftersom det finns ett behandlingsfönster under de första månaderna då effekten på ledskador och funktion är som störst [2,5]. Den andra är ett uttalat mål. EULAR anger att alla patienter ska behandlas mot varaktig remission eller låg sjukdomsaktivitet [2,5]. SRF skriver att remission ska eftersträvas särskilt tidigt i förloppet, eftersom den är förknippad med mindre ledförstöring, bättre funktion och lägre risk för extraartikulära manifestationer, komorbiditet och förtida död [4]. ACR:s riktlinje är mer försiktig och föreslår låg sjukdomsaktivitet som lägsta initiala mål, med remission som mål när det är realistiskt (villkorad rekommendation), delvis för att många patienter upplever uteblivet mål som nedslående [3].

Den tredje principen är täta kontroller. EULAR anger kontroll var 1 till 3 månad vid aktiv sjukdom, med behandlingsändring om förbättring uteblivit efter högst tre månader eller målet inte nåtts efter sex månader [2,5]. ACR rekommenderar treat-to-target starkt för patienter som inte tidigare behandlats med biologiskt eller riktat läkemedel, men bara villkorat efter svikt på sådana läkemedel [3]. Den fjärde principen är att behandlingsbeslut vilar på en samlad bedömning. SRF betonar att aktivitetsindex är ett stöd och inte ersätter klinisk bedömning, och att ultraljudsstyrd tät kontroll inte rekommenderas eftersom två randomiserade studier inte visade bättre remission eller mindre erosioner [4].

Att mäta sjukdomsaktivitet och sätta mål

Använd samma index vid varje besök. CDAI räknas fram direkt vid mottagningsbesöket eftersom det saknar laboratorievärde, medan SDAI kräver CRP och DAS28 kräver sänka eller CRP [4,9,10].

Tabell 1. Gränsvärden för sjukdomsaktivitet [4,9,10].

CDAI är summan av ömma leder (av 28), svullna leder (av 28) samt patientens och läkarens globala bedömning på skala 0 till 10. SDAI lägger till CRP i mg/dl [4,10]. Gränsvärdena i tabellen är de som SRF anger i sin riktlinje [4].

Den strängaste definitionen av remission vid kliniska prövningar är ACR/EULAR:s revision från 2022: högst 1 öm led, högst 1 svullen led, CRP högst 1 mg/dl (10 mg/L) och patientens globala bedömning högst 2 på skala 0 till 10, eller SDAI på högst 3,3 [4,11]. Ett 28-ledsindex kan missa aktiva fotleder och framfotsleder, och SRF rekommenderar att fötterna undersöks vid bedömning av remission [4]. En patient i klinisk remission kan ha kvarstående subklinisk synovit på ultraljud eller magnetkamera, men ultraljud som styrande verktyg har inte visat nytta [4].

Fråga också efter smärta och trötthet. Kvarstående smärta trots låg inflammatorisk aktivitet är vanligt vid RA, och SRF anger att uttalad smärta (VAS över 40 mm) tillsammans med få svullna leder och låga inflammationsvärden ska leda till utvärdering av entesiter, fibromyalgi eller annan behandlingsbar orsak innan DMARD trappas upp [4]. Se även Fibromyalgi.

Behandlingsalgoritm

Figuren sammanfattar ett vanligt svenskt förlopp enligt SRF:s riktlinje från 2026, med EULAR:s och ACR:s skillnader angivna i texten [1,2,3,4].

flowchart TD
A["Nydebuterad RA med medelhög eller hög sjukdomsaktivitet<br>Remiss till reumatolog, laboratorie- och<br>säkerhetsprover, vaccinationsstatus"] --> B["Metotrexat, upptrappning till 20 till 30 mg/vecka<br>inom 4 till 8 veckor, folsyra<br>Prednisolon 5 till 7,5 mg som brygga<br>Ledinjektion vid kvarstående enstaka leder"]
B --> C["Utvärdering efter 3 månader<br>vid tolerabel maxdos<br>(CDAI, SDAI eller DAS28)"]
C -->|"Mål nått"| D["Trappa ut prednisolon<br>Fortsätt metotrexat<br>Kontroll var 3 till 6 månad"]
C -->|"Mål ej nått, få eller inga<br>ogynnsamma prognostiska faktorer"| E["Tillägg av sulfasalazin och/eller<br>hydroxiklorokin, eller byte av<br>administrationssätt till subkutan metotrexat"]
C -->|"Mål ej nått, ogynnsamma<br>prognostiska faktorer"| F["Tillägg av bDMARD (TNF-hämmare,<br>abatacept, tocilizumab, sarilumab)<br>eller JAK-hämmare efter riskbedömning"]
E --> G["Utvärdering efter 3 till 6 månader"]
F --> G
G -->|"Mål ej nått"| H["Byt till annan verkningsmekanism<br>eller annan TNF-hämmare<br>Överväg rituximab, JAK-hämmare"]
G -->|"Mål nått"| I["Remission eller låg aktivitet i minst 6 månader<br>Prednisolon ut först, därefter dosreduktion<br>Aldrig plötslig utsättning"]
H --> J["Två eller fler b/tsDMARD utan effekt<br>Utred svårbehandlad RA"]

Figur 1. Behandlingsalgoritm vid RA i förenklad form (schematisk). Vid metotrexatintolerans används leflunomid eller sulfasalazin, och vid ogynnsam prognos kan IL-6-hämmare eller JAK-hämmare ges som monoterapi [4]. EULAR och ACR utgår från metotrexat (EULAR med kort glukokortikoidkur) som start även vid hög aktivitet, medan SRF tillåter kombination med bDMARD eller trippelbehandling vid hög aktivitet och ogynnsam prognos [1,3,4].

Steg 1: konventionella syntetiska DMARD

Metotrexat

Metotrexat är förstahandsval för alla som kan använda det. För patienter utan tidigare DMARD och med medelhög till hög sjukdomsaktivitet rekommenderar ACR metotrexat starkt framför hydroxiklorokin och sulfasalazin och framför ett biologiskt eller riktat läkemedel som monoterapi, och villkorat framför leflunomid, dubbel eller trippel csDMARD-behandling samt metotrexat plus TNF-hämmare. Vid låg sjukdomsaktivitet föredrar ACR i stället hydroxiklorokin [3]. EULAR och SRF har samma utgångspunkt med metotrexat som ankare [1,2,4].

Dosering: SRF anger upptrappning upp till 20 till 30 mg per vecka inom 4 till 8 veckor med hög evidens för effekt, och noterar att högre startdos och snabbare upptrappning ger snabbare effekt men i vissa studier fler biverkningar, framför allt gastrointestinala [4]. Multinationella 3E-rekommendationer föreslår start på 10 till 15 mg per vecka med ökning med 5 mg var 2:a till 4:e vecka [12]. ACR föreslår att dosen når minst 15 mg per vecka inom 4 till 6 veckor [3]. Individuell hänsyn tas till ålder, njurfunktion och samsjuklighet. Produktresumén är mer återhållsam än riktlinjerna: den anger startdos 7,5 mg, högsta veckodos 25 mg och halv dos vid kreatininclearance 30 till 59 mL/min (se systerartikeln nedan). Peroral behandling är förstahandsval. Subkutan administration ger något bättre effekt vid direkt jämförelse och kan prövas vid otillräcklig effekt eller gastrointestinala biverkningar, innan man lägger till eller byter läkemedel [3,4].

Doseringsdetaljer och biverkningar beskrivs i Metotrexat vid reumatiska sjukdomar. Folsyra 5 mg, en till två tabletter per vecka och inte samma dag som metotrexat, minskar biverkningar [4,12]. Metotrexat ges en gång per vecka. Ordinationsfel med daglig dosering är en känd orsak till svår benmärgsskada, och veckodag bör anges i receptet och ordineras tydligt.

Säkerhet och kontroller: före start tas ALAT (gärna ASAT), albumin, blodstatus och kreatinin, och 3E-gruppen föreslår dessutom thoraxröntgen inom det senaste året samt att hepatitserologi, hiv-test och graviditetstest övervägs [12]. Under upptrappning kontrolleras ALAT, kreatinin och blodstatus var 1 till 1,5 månad tills dosen är stabil och därefter var 1 till 3 månad [12]. Särskild försiktighet krävs vid nedsatt njurfunktion och vid interaktioner, framför allt trimetoprim-sulfa, vissa diuretika och protonpumpshämmare. Allvarlig benmärgstoxicitet ses nästan bara hos patienter över 70 år och är kopplad till nedsatt njurfunktion och interagerande läkemedel, och SRF avråder från metotrexat vid eGFR under 30 [4].

Metotrexat och lungan: ACR föreslår metotrexat framför andra DMARD även vid lindrig och stabil luftvägs- eller lungparenkymsjukdom, med information om risken för pneumonit (villkorad rekommendation) [3]. En fall-kontrollstudie fann att tidigare metotrexatanvändning var vanligare hos RA-patienter utan interstitiell lungsjukdom, med justerad oddskvot 0,43 (95 procents konfidensintervall 0,26 till 0,69) [24]. SRF drar slutsatsen att interstitiell lungsjukdom inte är någon kontraindikation för metotrexat [4]. Nytillkommen torrhosta, ansträngningsdyspné eller feber hos patient på metotrexat ska däremot föranleda utredning av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, se Interstitiell lungsjukdom.

Subkutana noduler som växer under metotrexat kan vara metotrexatutlöst nodulos, och ACR föreslår byte av läkemedel vid tilltagande noduler [3]. Graviditet är en kontraindikation (se Särskilda situationer).

Övriga csDMARD

Tabell 2. Konventionella syntetiska DMARD och glukokortikoidbrygga: doser enligt produktresumé och riktlinjer.

Vid metotrexatintolerans anger SRF leflunomid eller sulfasalazin, eventuellt kombinerat med hydroxiklorokin. Vid intolerans och ogynnsam prognos kan en IL-6-hämmare (tocilizumab eller sarilumab, som i direkta jämförelser var effektivare än adalimumab som monoterapi), en JAK-hämmare eller en TNF-hämmare som är registrerad för monoterapi (adalimumab, certolizumab, etanercept) övervägas [4]. Vid TNF-hämmare utan metotrexat bör annan DMARD ges samtidigt, eftersom behandlingen då tenderar att bestå längre [4].

Leflunomid och sulfasalazin ger sämre underlag än metotrexat som utgångspunkt. SRF noterar att det saknas studier på patienter som specifikt inte tål metotrexat, och rekommendationerna bygger på studier av metotrexatnaiva patienter [4].

Glukokortikoider som brygga

Glukokortikoider har effekt inom dagar, medan metotrexat behöver sex till tolv veckor. EULAR anger att korta kurer kan övervägas vid start eller byte av csDMARD, i olika doser och administrationssätt, och att de ska trappas ned och sättas ut så fort det är kliniskt möjligt [1,2]. ACR är mer restriktiv och föreslår villkorat att csDMARD inleds utan glukokortikoid, och starkt att man avstår från glukokortikoid som ges i tre månader eller längre [3]. SRF rekommenderar lågdos prednisolon 5 till 7,5 mg dagligen vid medelhög till hög aktivitet om särskilda skäl inte talar emot, och att det trappas ut så snart behandlingsmålet nåtts [4]. Vid hög aktivitet nämner SRF också kombinationen metotrexat, sulfasalazin, hydroxiklorokin och högdos prednisolon (start 60 mg med snabb nedtrappning) som ett alternativ [4]. Återkomst av aktivitet efter utträppning bedöms som behandlingssvikt och ska leda till ändring av den underliggande behandlingen snarare än fortsatt kortison [4].

Systematiska genomgångar bekräftar nyttan men också riskerna. I kliniska studier kunde de flesta sluta med glukokortikoid inom 12 till 24 månader (22 procent använde det fortfarande efter 12 månader och 10 procent efter 24 månader), och riskerna för osteoporosfrakturer, allvarliga infektioner, diabetes och död ökar med dos och duration [13]. SRF noterar att dagliga doser upp till 5 mg är förenade med låg toxicitet och över 10 mg med hög toxicitet [4]. Hos patienter som var 65 år eller äldre gav 5 mg prednisolon dagligen under två år lägre sjukdomsaktivitet och mindre ledförstöring men fler biverkningar, framför allt infektioner [4,14].

Intraartikulära injektioner är ett värdefullt komplement vid enstaka kvarstående inflammerade leder, men de ersätter inte justering av DMARD [3,4]. Se Ledinjektion och Glukokortikoider hos vuxna. Vid långvarig behandling krävs frakturriskbedömning, se Osteoporos och prevention av fragilitetsfrakturer och Kortikosteroider.

Steg 2: när metotrexat inte räcker

Vad som är den rimliga nästa åtgärden

Om målet inte nåtts efter tre till sex månader finns två vägar. EULAR:s riktlinje från 2025 anger att ett biologiskt läkemedel ska läggas till vid otillräckligt svar, att JAK-hämmare kan väljas efter noggrann övervägning av risken för allvarliga kardiovaskulära händelser, malignitet och tromboemboliska händelser, och att ett annat biologiskt eller riktat läkemedel (från samma eller annan klass) rekommenderas om det första sviktar [1]. I 2022 års version styrde prognostiska faktorer valet mellan bDMARD och ytterligare csDMARD; 2025 års sammanfattning anger tillägg av bDMARD vid otillräckligt svar utan sådan uppdelning [1,2]. SRF:s riktlinje anger tillägg av TNF-hämmare som huvudalternativ efter otillräcklig effekt av metotrexat, och att tillägg av sulfasalazin och hydroxiklorokin kan övervägas vid avsaknad av ogynnsamma prognostiska faktorer [4].

Ogynnsamma prognostiska faktorer är RF eller anti-CCP (särskilt vid höga nivåer), hög sjukdomsaktivitet, höga akutfasreaktanter, många svullna leder och tidiga erosioner [2,4]. Misslyckande med två csDMARD räknas också till dem enligt EULAR [2].

Vad säger jämförande studier

EULAR:s litteraturgenomgång inför 2025 års uppdatering omfattade strategistudier som jämförde konventionell behandling med bDMARD- eller tsDMARD-baserade strategier, studier av nedtrappning och två randomiserade studier av antifibrotika vid RA-associerad interstitiell lungsjukdom [6]. Trippelbehandling med metotrexat, sulfasalazin och hydroxiklorokin har jämförts med TNF-hämmare i flera studier. I den amerikanska RACAT-studien (353 patienter med aktiv RA trots metotrexat) var trippelbehandling inte sämre än etanercept plus metotrexat: DAS28 minskade med 2,1 respektive 2,3, och 27 procent i varje grupp behövde byta behandling efter 24 veckor [15]. I den svenska SWEFOT-studien lottades patienter med tidig RA som inte nått låg aktivitet efter 3 till 4 månaders metotrexat till tillägg av infliximab eller av sulfasalazin och hydroxiklorokin. God EULAR-respons efter ett år sågs hos 39 respektive 25 procent (riskkvot 1,59) [16]. SRF:s samlade bedömning är att TNF-hämmare tycks ge något bättre effekt än trippelbehandling, med mindre röntgenprogress men fler infektioner i metaanalysen [4]. ACR föreslår villkorat biologiskt eller riktat läkemedel framför trippelbehandling, men konstaterar att valet är starkt beroende av patientens preferenser och att trippelbehandling kan vara att föredra vid begränsade resurser eller vissa komorbiditeter [3].

Den nordiska NORD-STAR-studien (812 patienter med tidig RA, högst 24 månaders symtomduration) jämförde aktiv konventionell behandling med metotrexat plus certolizumab, abatacept eller tocilizumab. Aktiv konventionell behandling var metotrexat plus antingen snabbt nedtrappad prednisolon eller sulfasalazin, hydroxiklorokin och intraartikulära injektioner. Efter 48 veckor var CDAI-remission vanligare med abatacept och certolizumab än med konventionell behandling, men inte med tocilizumab [17,18]. Röntgenprogressionen var låg och lika i alla grupper [18].

{"$schema":"https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json","width":"container","height":200,"data":{"values":[
{"g":"Konventionell (metotrexat + prednisolon eller trippel)","v":39.2,"e":"39,2 %"},
{"g":"Metotrexat + tocilizumab","v":51.9,"e":"51,9 %"},
{"g":"Metotrexat + certolizumab","v":52.3,"e":"52,3 %"},
{"g":"Metotrexat + abatacept","v":59.3,"e":"59,3 %"}]},
"encoding":{"y":{"field":"g","type":"nominal","title":null,"sort":null,"axis":{"labelFontSize":12,"labelLimit":230}}},
"layer":[
{"mark":{"type":"bar","cornerRadiusEnd":2,"color":"#0e7490"},"encoding":{"x":{"field":"v","type":"quantitative","title":"CDAI-remission vecka 48 (procent)","scale":{"domain":[0,75]},"axis":{"labelFontSize":12,"titleFontSize":12}}}},
{"mark":{"type":"text","align":"left","dx":5,"fontSize":12,"fontWeight":600},"encoding":{"x":{"field":"v","type":"quantitative"},"text":{"field":"e","type":"nominal"}}}
]}

Figur 2. Justerad andel med CDAI-remission (2,8 eller lägre) vid vecka 48 i NORD-STAR, tidig RA. Skillnaden mot aktiv konventionell behandling var 20,1 procentenheter för abatacept (p under 0,001), 13,1 för certolizumab (p = 0,021) och 12,7 för tocilizumab (p = 0,030, ej signifikant efter justering för multipla jämförelser) [18].

Tolkningen: biologiska läkemedel ger mer remission än konventionell behandling i tidig RA, men en välskött konventionell strategi (metotrexat med prednisolon eller trippelbehandling med injektioner) når en stor andel av patienterna, och skillnaden i röntgenprogress var obefintlig efter ett år [17,18]. Konventionell behandling gav ändå remission hos 39 procent efter 48 veckor.

Val mellan klasser vid otillräcklig effekt

Alla klasser har likvärdig dokumenterad effekt som tillägg till metotrexat, och jämförande studier har inte visat tydlig överlägsenhet för något enskilt preparat. SRF anger att kliniska data inte ger stöd för att någon TNF-hämmare är mer effektiv än någon annan, men att etanercept i registerstudier har haft längre persistens än infliximab, med adalimumab däremellan [4]. Valet styrs därför av säkerhet, samsjuklighet, administrationssätt, tidigare behandling och kostnad.

Tabell 3. Läkemedelsval vid otillräcklig effekt av metotrexat med hänsyn till riskfaktorer.

SRF konstaterar att rituximab har förekommit som första biologiskt läkemedel i en öppen icke-underlägsenhetsstudie utan skillnad i kliniskt utfall mot TNF-hämmare efter ett år, men att det är en användning utanför registrerad indikation [4].

Biologiska läkemedel och riktade syntetiska läkemedel: doser

Tabell 4. Biologiska och riktade syntetiska DMARD: doser enligt produktresumé och SRF [4].

Hos patienter med otillräcklig effekt av en TNF-hämmare är byte till annan verkningsmekanism (abatacept, rituximab, tocilizumab eller sarilumab) eller en JAK-hämmare väl underbyggda alternativ. En andra TNF-hämmare kan också fungera, framför allt efter sekundär svikt. I en öppen randomiserad studie på 300 patienter hade 69 procent god eller måttlig EULAR-respons efter 24 veckor med byte av verkningsmekanism, mot 52 procent efter byte till en andra TNF-hämmare [29]. SRF rekommenderar däremot inte att dosen höjs eller intervallet kortas av TNF-hämmare vid otillräcklig effekt, eftersom underlaget är svagt [4]. Vid intolerans mot en TNF-hämmare kan man i de flesta fall byta till en annan [4].

Samtidig behandling med metotrexat minskar bildningen av antikroppar mot TNF-hämmare och förlänger behandlingens effekt, och SRF rekommenderar därför kombination när det går [4]. Byte från originalläkemedel till biosimilar av samma substans är klinisk rutin. Den norska NOR-SWITCH-studien visade att byte från originalinfliximab till biosimilaren CT-P13 inte var sämre än fortsatt originalbehandling [28]. SRF avråder däremot från byte mellan olika originalsubstanser enbart av kostnadsskäl [4].

JAK-hämmare: det som styr valet

Läkemedelsklasserna beskrivs mer allmänt i Biologiska läkemedel och JAK-hämmare vid reumatiska sjukdomar. JAK-hämmare (baricitinib, filgotinib, tofacitinib och upadacitinib) är verksamma peroralt och ger i de flesta studier likvärdig eller bättre effekt än adalimumab [4]. Säkerhetsbilden avgör användningen.

ORAL Surveillance var en randomiserad säkerhetsstudie av tofacitinib mot TNF-hämmare hos 4 362 patienter med aktiv RA trots metotrexat, som var 50 år eller äldre och hade minst en kardiovaskulär riskfaktor. Efter medianen 4,0 års uppföljning var förekomsten av allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) 3,4 mot 2,5 procent (hazardkvot 1,33; 95 procents konfidensintervall 0,91 till 1,94) och av cancer 4,2 mot 2,9 procent (hazardkvot 1,48; konfidensintervall 1,04 till 2,09), så icke-underlägsenhet kunde inte visas. Även opportunistiska infektioner, herpes zoster och icke-melanom hudcancer var vanligare med tofacitinib [19].

Uppföljande data är blandade. EULAR:s systematiska genomgång inför 2025 års uppdatering fann att risken för venös tromboembolism, framför allt lungemboli, förefaller förhöjd med JAK-hämmare jämfört med biologiska läkemedel, och att herpes zoster är vanligare, medan observationsstudier inte konsekvent visat ökad MACE-risk [7]. SRF beskriver att riskökningen i ORAL Surveillance gäller patienter över 65 år, rökare eller före detta rökare och patienter med känd aterosklerotisk sjukdom, och att malignitetssignalen bekräftats i vissa men inte alla registerstudier [4].

EMA införde 2022 åtgärder som gäller alla JAK-hämmare mot kroniska inflammatoriska sjukdomar: användning bara om inga lämpliga alternativ finns hos patienter som är 65 år eller äldre, har ökad kardiovaskulär risk, är rökare eller före detta långvariga rökare eller har ökad cancerrisk, försiktighet vid ytterligare VTE-riskfaktorer och dosreduktion där det är möjligt hos riskpatienter [20]. SRF tillämpar samma försiktighet på alla JAK-hämmare och anger att patienterna regelbundet ska undersökas avseende hudcancer [4]. EULAR:s riktlinje från 2025 formulerar att JAK-hämmare kan övervägas efter noggrann bedömning av just MACE, malignitet och tromboemboliska händelser [1]. En patient på JAK-hämmare behöver även sin kardiovaskulära riskprofil åtgärdad enligt Kardiovaskulär riskskattning och primärprevention. För trombosfrågor, se Venös tromboembolism: behandlingstid och förlängd antikoagulation.

Rekombinant vaccin mot herpes zoster finns tillgängligt i Sverige enligt SRF, se Bältros. Laboratoriemässigt ses minskade leukocyter samt stigande transaminaser och lipider, men dessa leder sällan till avbrott [4].

Uppföljning och säkerhetsövervakning

Svensk reumatologis kvalitetsregister (SRQ) rekommenderas kraftfullt för uppföljning av effekt och biverkningar, och som indikator anges att minst 90 procent av dem med nyinsatt DMARD har en uppföljande registrering i SRQ inom 2 till 6 månader [4]. Det finns även ett personcentrerat och sammanhållet vårdförlopp för RA som beskriver tidig diagnostik och monitorering under första året samt uppföljning därefter [4].

Tabell 5. Uppföljningsschema vid läkemedelsbehandling av RA.

Osteoporos och kardiovaskulär sjukdom är de komorbiditeter som oftast förbises. SRF skriver att patienter med extraartikulär sjukdom eller ihållande hög sänka eller CRP har en kardiovaskulär risk jämförbar med diabetes, att kardiovaskulär prevention ofta sköts i primärvården, och att RA och minst tre månaders behandling med 5 mg prednisolon dagligen är oberoende FRAX-riskfaktorer, även om FRAX troligen underskattar frakturrisken vid RA [4]. Se Osteoporos och prevention av fragilitetsfrakturer.

Nedtrappning och utsättning

Remission är ett långtidsmål, men många patienter kan behandlas med lägre intensitet utan att sjukdomen återkommer. Ordningen är viktig.

Glukokortikoid först. EULAR:s riktlinje anger att patienten ska vara i varaktig remission efter att glukokortikoiden trappats ut innan nedtrappning av övriga DMARD övervägs [1,2]. ACR föreslår att patienten har varit vid behandlingsmålet i minst sex månader och att man i första hand behåller samma behandling, i andra hand minskar dosen, i tredje hand gradvis avslutar och i sista hand avslutar plötsligt [3].

Dosreduktion är säkrare än utsättning. I Cochrane-genomgången som SRF refererar till var nedtrappad dos av TNF-hämmare likvärdig med full dos avseende sjukdomsaktivitet hos patienter med låg aktivitet i 3 till 12 månader, medan utsättning gav ökad aktivitet och sämre funktion [4]. I den norska ARCTIC REWIND-studien (99 patienter med RA i remission under minst ett år på TNF-hämmare) fick 63 procent skov inom 12 månader när TNF-hämmaren trappades ut till avslut, jämfört med 5 procent vid fortsatt behandling. De flesta återfick remission efter återinsättning av full dos [21].

{"$schema":"https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json","width":"container","height":120,"data":{"values":[
{"g":"Fortsatt stabil TNF-hämmare","v":5,"e":"5 %"},
{"g":"Nedtrappning till utsättning","v":63,"e":"63 %"}]},
"encoding":{"y":{"field":"g","type":"nominal","title":null,"sort":null,"axis":{"labelFontSize":12,"labelLimit":230}}},
"layer":[
{"mark":{"type":"bar","cornerRadiusEnd":2,"color":"#b0442c"},"encoding":{"x":{"field":"v","type":"quantitative","title":"Skov inom 12 månader (procent)","scale":{"domain":[0,80]},"axis":{"labelFontSize":12,"titleFontSize":12}}}},
{"mark":{"type":"text","align":"left","dx":5,"fontSize":12,"fontWeight":600},"encoding":{"x":{"field":"v","type":"quantitative"},"text":{"field":"e","type":"nominal"}}}
]}

Figur 3. Andel med skov under 12 månader i ARCTIC REWIND TNFi hos patienter med RA i remission i minst ett år på TNF-hämmare, analyserad enligt protokoll (43 respektive 41 patienter) [21].

Tabell 6. Strategier vid stabil remission och vad studierna visar [3,4,21].

Nedtrappning lyckas oftare om behandlingen satts in tidigt, remissionen varit stabil och csDMARD fortsätter [4]. Ingen optimal remissionstid före nedtrappning är fastställd, men ACR och SRF anger minst sex månader vid behandlingsmålet innan nedtrappning prövas [3,4]. Vid skov ger återgång till tidigare effektiv dos oftast god effekt [4]. Vill patienten minska antalet läkemedel föreslår ACR villkorat att metotrexat avslutas gradvis före det biologiska läkemedlet, men SRF noterar att utsättning av metotrexat i genomsnitt ger cirka 10 procent färre i remission [3,4].

Svårbehandlad RA

EULAR definierar svårbehandlad RA (difficult-to-treat, D2T) med tre kriterier som alla ska vara uppfyllda: behandling enligt EULAR:s rekommendationer med svikt på minst två biologiska eller riktade syntetiska DMARD med olika verkningsmekanism efter svikt på csDMARD (om inte kontraindicerat), minst ett tecken på aktiv eller progressiv sjukdom (minst medelhög aktivitet, tecken eller symtom på aktiv sjukdom, oförmåga att trappa ned glukokortikoid, snabb röntgenprogress eller försämrad livskvalitet), och att handläggningen upplevs som problematisk av läkare eller patient [22].

Syftet med begreppet är att utlösa en strukturerad omprövning snarare än ännu ett läkemedelsbyte. EULAR:s riktlinje för svårbehandlad RA innehåller två övergripande principer och elva punkter att överväga, med låg evidensstyrka (C till D). Den första principen är att alla vanliga RA-rekommendationer gäller även här, och den andra att närvaro eller frånvaro av inflammation ska fastställas innan farmakologisk eller icke-farmakologisk behandling justeras [23].

flowchart TD
A["Misstänkt svårbehandlad RA:<br>otillräcklig effekt av två eller fler<br>b/tsDMARD med olika verkningsmekanism"] --> B["Bekräfta diagnosen RA<br>Uteslut sjukdomar som liknar RA: kristallartrit, psoriasisartrit,<br>spondartrit, polymyalgia rheumatica,<br>SLE, vaskulit, virusartrit, artros"]
B --> C["Fastställ om inflammation finns<br>Klinisk undersökning, CRP,<br>ultraljud vid tveksamhet"]
C --> D["Inflammation saknas:<br>smärtutredning, fibromyalgi, artros,<br>trötthet, psykisk ohälsa<br>Eskalera inte DMARD, överväg nedtrappning"]
C --> E["Inflammation finns:<br>kontrollera följsamhet, läkemedelsnivåer,<br>rökning, övervikt, infektioner"]
E --> F["Byt till annan verkningsmekanism,<br>optimera csDMARD,<br>diskutera på reumatologkonferens"]
D --> G["Tvärprofessionell rehabilitering<br>Träning, smärtbehandling"]
F --> G

Figur 4. Praktiskt tillvägagångssätt vid misstänkt svårbehandlad RA (schematisk), sammanställd efter EULAR:s punkter att överväga [23] och SRF:s rekommendationer om kvarstående smärta [4].

Tre observationer ur dessa riktlinjer styr det praktiska arbetet. För det första ska felaktig diagnos eller en samtidig sjukdom som liknar RA övervägas först, och differentialdiagnoserna inkluderar kristallartriter, polymyalgia rheumatica, psoriasisartrit, spondartrit, Stills sjukdom, SLE, myosit och vaskulit [23]. Se Misstänkt reumatisk systemsjukdom. För det andra kan ultraljud användas för att avgöra om svullnad är inflammatorisk när sammansatta index och klinik är svårtolkade, och fetma och fibromyalgi kan överskatta sjukdomsaktiviteten [23]. För det tredje bör kvarstående smärta utan inflammation inte leda till ytterligare immunsuppression. SRF rekommenderar vid generaliserad smärta individuellt anpassad rörelse- och konditionsträning, därefter lågdos tricykliska antidepressiva eller SNRI, i andra hand gabapentin eller pregabalin, medan SSRI saknar smärtstillande effekt [4].

Särskilda situationer

Äldre patienter

SRF:s riktlinje från 2026 innehåller ett särskilt avsnitt om äldre. Treat-to-target gäller även äldre, men behandlingen individualiseras med hänsyn till skörhet (frailty, vanligt vid RA och främst kopplat till hög sjukdomsaktivitet), njurfunktion, polyfarmaci och infektionsrisk. Alla DMARD har effekt hos äldre, men biverkningar, särskilt infektioner, är vanligare. Lägsta möjliga glukokortikoiddos under kortast möjliga tid eftersträvas [4].

Graviditet och amning

Metotrexat och leflunomid ska inte användas under graviditet och sätts ut före planerad graviditet, och JAK-hämmare är kontraindicerade [4]. Enligt EULAR:s rekommendationer om antireumatiska läkemedel vid reproduktion, graviditet och amning (uppdaterade 2024) är hydroxiklorokin och sulfasalazin förenliga med graviditet, alla TNF-hämmare kan användas under hela graviditeten efter individuell bedömning och andra biologiska läkemedel kan användas vid behov. Alla biologiska läkemedel bedöms som förenliga med amning, liksom hydroxiklorokin och sulfasalazin. Samma riktlinje bedömer att metotrexat och leflunomid kan användas av män som planerar barn [26], medan äldre rekommendationer anger att män också ska göra uppehåll med metotrexat minst tre månader före planerad graviditet [12]. Riktlinjen bör läsas inför varje planerad graviditet. Läkemedelsbehandling vid graviditet och amning vid reumatisk sjukdom har ett eget SRF-dokument [4].

Vaccination och infektioner

Inaktiverade vacciner, inklusive influensa- och pneumokockvaccin, ges enligt vanliga indikationer, helst före start av rituximab (som kraftigt försämrar vaccinationssvaret) och annan immunsuppression [27]. Levande vacciner är i regel olämpliga under kraftig immunsuppression och bedöms individuellt [27]. Se Pneumokockvaccination och Vaccination av äldre. Latent tuberkulos ska uteslutas före bDMARD, se Tuberkulos. Feber hos patient på bDMARD eller JAK-hämmare är en infektion tills motsatsen visats, och CRP kan vara maskerat av IL-6-hämmare.

Kirurgi

Metotrexat kan i regel fortsätta under perioden kring elektiv ortopedisk kirurgi enligt 3E-rekommendationerna, som bygger på få studier [12]. Hantering av biologiska läkemedel och JAK-hämmare inför operation avgörs tillsammans med reumatolog och kirurg.

Interstitiell lungsjukdom

Vid aktiv RA-associerad interstitiell lungsjukdom bör annan behandling än TNF-hämmare väljas, och vid UIP-mönster med utbredd fibros (över 10 procent) och progress ska antifibrotisk behandling (nintedanib eller pirfenidon) som tillägg övervägas i samråd med lungmedicinare [4]. Se Interstitiell lungsjukdom.

När remittera och när agera akut

Misstänkt nydebuterad artrit remitteras skyndsamt till reumatolog, se Reumatoid artrit. För den som redan behandlas gäller:

• Kontakta reumatologmottagningen vid tilltagande svullna leder eller ny morgonstelhet över en timme, så att behandlingen kan justeras före nästa planerade besök.
• Akut bedömning vid feber eller en varm, svullen led hos patient på bDMARD, JAK-hämmare eller glukokortikoid: septisk artrit ska uteslutas med ledpunktion, se Septisk artrit.
• Nytillkommen torrhosta, andfåddhet eller feber på metotrexat ger utredning av pneumonit, infektion och interstitiell lungsjukdom.
• Vid pågående infektion med feber eller antibiotikabehov kontaktas reumatologmottagningen om eventuell paus av biologiskt läkemedel, JAK-hämmare eller metotrexat.
• Cytopeni, stigande transaminaser eller kreatinin ger omedelbar kontakt och paus av metotrexat eller leflunomid tills orsaken utretts.

Vanliga frågor

Hur länge ska en patient ha prednisolon som brygga?

Så kort som möjligt. EULAR och SRF anger utträppning så snart behandlingsmålet nåtts, och SRF anger 5 till 7,5 mg dagligen under bryggan [2,4]. I studier kunde de flesta sluta inom 12 till 24 månader, men 22 procent hade kvar behandlingen efter 12 månader [13]. Återkommer aktiviteten vid utträppning är det tecken på att den underliggande behandlingen inte räcker [4].

Är interstitiell lungsjukdom en kontraindikation för metotrexat?

Nej. SRF anger att interstitiell lungsjukdom inte är någon kontraindikation, och ACR föreslår villkorat metotrexat framför andra DMARD vid lindrig och stabil lungsjukdom, med information om pneumonitrisken [3,4]. Dessutom var tidigare metotrexatbehandling inte kopplad till ökad risk för RA-associerad interstitiell lungsjukdom i en stor fall-kontrollstudie [24]. Vid aktiv lungsjukdom bör däremot TNF-hämmare undvikas [4].

När ska man undvika JAK-hämmare?

När patienten är 65 år eller äldre, rökare eller före detta rökare, har kardiovaskulär sjukdom eller kardiovaskulära riskfaktorer, har riskfaktorer för cancer, eller har riskfaktorer för venös tromboembolism, och ett biologiskt läkemedel är ett lämpligt alternativ [4,20]. Är JAK-hämmare ändå nödvändigt ska lägsta dos övervägas [20].

Kan ett biologiskt läkemedel sättas ut vid remission?

Dosreduktion eller glesare intervall är ofta möjlig efter minst sex månaders stabil remission, men fullständig utsättning leder till skov hos de flesta (63 procent på ett år i ARCTIC REWIND) [1,4,21]. Glukokortikoid ska ha trappats ut först, och en plan för snabb återstart måste finnas [1,3].

Är trippelbehandling ett fullgott alternativ till biologiskt läkemedel?

Hos många patienter ja. RACAT fann trippelbehandling icke-underlägsen etanercept plus metotrexat, och i NORD-STAR nådde en betydande del remission med aktiv konventionell behandling [15,17,18]. SRF bedömer ändå att TNF-hämmare ger något bättre effekt vid otillräcklig effekt av metotrexat [4]. Valet bör diskuteras med patienten, och SRF och EULAR gör olika bedömningar vid hög aktivitet med ogynnsam prognos [1,4].

Får en patient på biologiskt läkemedel vaccineras?

Ja, med inaktiverade vacciner, helst före start eller vid stabil behandling, medan levande vacciner bedöms individuellt [27]. Rekombinant vaccin mot herpes zoster är särskilt aktuellt vid JAK-hämmare [4].

Källor

1. Smolen JS, Edwards CJ, Konzett V m.fl. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: 2025 update. Ann Rheum Dis 2026. PMID: 41826212
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA m.fl. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36357155
3. Fraenkel L, Bathon JM, England BR m.fl. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res 2021. PMID: 34101387
4. Svensk Reumatologisk Förening. Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit. 2026 (arbetsgrupp: Ersmarker, Gjertsson, Kastbom, Kokkonen, Lampa, Lindberg, Turesson). Tillgänglig via riktlinjer.svenskreumatologi.se
5. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR m.fl. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2016. PMID: 25969430
6. Konzett V, Laskou F, Smolen JS m.fl. Efficacy of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2025 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2026. PMID: 41997804
7. Laskou F, Konzett V, Smolen JS m.fl. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2025 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2026. PMID: 41951459
8. Grigor C, Capell H, Stirling A m.fl. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet 2004. PMID: 15262104
9. Aletaha D, Ward MM, Machold KP m.fl. Remission and active disease in rheumatoid arthritis: defining criteria for disease activity states. Arthritis Rheum 2005. PMID: 16142705
10. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005. PMID: 16273793
11. Studenic P, Aletaha D, de Wit M m.fl. American College of Rheumatology/EULAR remission criteria for rheumatoid arthritis: 2022 revision. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36280238
12. Visser K, Katchamart W, Loza E m.fl. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009. PMID: 19033291
13. Bergstra SA, Sepriano A, Kerschbaumer A m.fl. Efficacy, duration of use and safety of glucocorticoids: a systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36410794
14. Boers M, Hartman L, Opris-Belinski D m.fl. Low dose, add-on prednisolone in patients with rheumatoid arthritis aged 65+: the pragmatic randomised, double-blind placebo-controlled GLORIA trial. Ann Rheum Dis 2022. PMID: 35641125
15. O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH m.fl. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013. PMID: 23755969
16. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P m.fl. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet 2009. PMID: 19665644
17. Hetland ML, Haavardsholm EA, Rudin A m.fl. Active conventional treatment and three different biological treatments in early rheumatoid arthritis: phase IV investigator initiated, randomised, observer blinded clinical trial. BMJ 2020. PMID: 33268527
18. Østergaard M, van Vollenhoven RF, Rudin A m.fl. Certolizumab pegol, abatacept, tocilizumab or active conventional treatment in early rheumatoid arthritis: 48-week clinical and radiographic results of the investigator-initiated randomised controlled NORD-STAR trial. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 37423647
19. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR m.fl. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022. PMID: 35081280
20. European Medicines Agency. EMA confirms measures to minimise risk of serious side effects with Janus kinase inhibitors for chronic inflammatory disorders. 11 november 2022. Tillgänglig via ema.europa.eu
21. Lillegraven S, Paulshus Sundlisæter N, Aga AB m.fl. Effect of tapered versus stable treatment with tumour necrosis factor inhibitors on disease flares in patients with rheumatoid arthritis in remission: a randomised, open label, non-inferiority trial. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 37607809
22. Nagy G, Roodenrijs NMT, Welsing PM m.fl. EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2021. PMID: 33004335
23. Nagy G, Roodenrijs NMT, Welsing PMJ m.fl. EULAR points to consider for the management of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2022. PMID: 34407926
24. Juge PA, Lee JS, Lau J m.fl. Methotrexate and rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Eur Respir J 2021. PMID: 32646919
25. Marmor MF, Kellner U, Lai TY m.fl. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology 2016. PMID: 26992838
26. Rüegg L, Pluma A, Hamroun S m.fl. EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update. Ann Rheum Dis 2025. PMID: 40287311
27. Furer V, Rondaan C, Heijstek MW m.fl. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2020. PMID: 31413005
28. Jørgensen KK, Olsen IC, Goll GL m.fl. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017. PMID: 28502609
29. Gottenberg JE, Brocq O, Perdriger A m.fl. Non-TNF-targeted biologic vs a second anti-TNF drug to treat rheumatoid arthritis in patients with insufficient response to a first anti-TNF drug: a randomized clinical trial. JAMA 2016. PMID: 27654603