Hydroxiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin och mykofenolat vid reumatisk sjukdom: användning och biverkningar

Sammanfattning

Hydroxiklorokin (Plaquenil), sulfasalazin (Salazopyrin EN), leflunomid (Arava), azatioprin (Imurel) och mykofenolatmofetil (CellCept) är äldre konventionella syntetiska DMARD och immunsuppressiva läkemedel som används vid reumatoid artrit, SLE, systemisk skleros och flera andra reumatiska sjukdomar. Metotrexat är fortsatt basläkemedlet vid reumatoid artrit och behandlas i en egen artikel om metotrexat vid reumatiska sjukdomar. Hydroxiklorokin rekommenderas till praktiskt taget alla med SLE [4,15,23,24] och är enligt ACR 2021 ett villkorat förstahandsval vid låg sjukdomsaktivitet vid reumatoid artrit [14]. Sulfasalazin och leflunomid är alternativ när metotrexat inte tolereras eller inte räcker, och sulfasalazin ingår tillsammans med hydroxiklorokin i trippelbehandling [6,13,28,29]. Azatioprin och mykofenolat är immunsuppressiva läkemedel framför allt vid SLE, lupusnefrit och systemisk skleros; mykofenolat är registrerat bara för transplantation, så användningen vid reumatisk sjukdom är utanför godkänd indikation [4,12,16].

Hydroxiklorokin kräver ingen regelbunden provtagning men ger dosberoende, irreversibel retinopati. Dosen bör hållas på högst 5 mg/kg verklig kroppsvikt och dag, och ögonundersökning görs efter ungefär fem års behandling och därefter årligen, tidigare vid riskfaktorer som tamoxifen, nedsatt njurfunktion eller dos över 5 mg/kg [3,19,20,21]. De övriga fyra läkemedlen kräver täta blodprover de första månaderna: enligt Svensk Reumatologisk Förening (SRF) blodstatus (och ALAT, utom vid mykofenolat) ungefär varannan vecka under de tre första månaderna, därefter glesare [2,10,11,12].

De allvarliga biverkningarna följer läkemedlen. Sulfasalazin kan ge agranulocytos, svåra hudreaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, DRESS) och hepatit, mest under de första månaderna [8,33]. Leflunomid ger leverpåverkan, blodtryckshöjning, perifer neuropati och sällsynt interstitiell lungsjukdom, och har en mycket lång halveringstid som kräver utsköljning med kolestyramin vid allvarlig biverkning eller graviditetsönskemål [10]. Azatioprin ger benmärgshämning, särskilt vid låg TPMT-aktivitet eller samtidig allopurinol, och mykofenolat är en stark human teratogen [11,12].

I primärvården gäller några konkreta regler. Vid allvarlig infektion pausas sulfasalazin, leflunomid, azatioprin och mykofenolat tills patienten tillfrisknat, medan hydroxiklorokin kan fortsätta [1]. Allopurinol till patient på azatioprin kräver dosreduktion av azatioprin till 25 procent [11]. Levande vacciner ska undvikas [10,11,12,49]. Kvinnor i fertil ålder på mykofenolat eller leflunomid behöver säker antikonception, och graviditetsplanering ska ske i förväg med reumatolog [10,12,17]. Ansvar för provtagning och uppföljning ska vara uttryckligt fördelat mellan reumatologmottagning och primärvård [1].

Läkemedelsgruppen i korthet

Före start och under behandling: gemensamma principer

Behandlingen sätts in av eller i samråd med reumatolog [1]. Svensk Reumatologisk Förening (SRF) anger som generella startprover Hb, leukocyter, trombocyter, ALAT, kreatinin, sänka, CRP och hepatit B-screening, och betonar att rekommendationen är ett stöd för lokala rutiner [2]. Den brittiska riktlinjen från British Society for Rheumatology (BSR 2025, som ersätter 2017 års version) lägger till vikt och vid behov längd och blodtryck, screening för hepatit B, hepatit C och hiv inför alla konventionella DMARD utom hydroxiklorokin, samt vaccination enligt nationella program; rutinmässig screening för lungsjukdom rekommenderas inte [1]. Se hepatit B-reaktivering vid immunsuppression.

BSR 2025 anger ett extra prov två veckor efter varje dosökning, därefter återgång till ordinarie schema, och tätare kontroller vid riskfaktorer för toxicitet (till exempel högre ålder, diabetes, nedsatt njurfunktion, hög alkoholkonsumtion, övervikt eller annat hepato- eller myelotoxiskt läkemedel) [1]. Riskfaktorerna ses över minst en gång per år [1]. Vid avvikande provsvar gäller ett enhetligt ramverk. De flesta avvikelser är övergående och kräver ingen ändrad behandling, och trender bedöms tillsammans med enskilda värden [1]. Vid ett betydande fall från föregående värde av trombocyter under nedre referensgränsen, neutrofila under 1,6 × 10⁹/L eller ALAT/ASAT över 2 gånger övre referensgränsen pausas läkemedlet och reumatolog kontaktas; vid lindrigare avvikelse söks andra orsaker och provet upprepas efter 2 veckor, och vid kvarstående eller återkommande avvikelse diskuteras dosminskning [1]. Eosinofili vid sulfasalazin ska leda till utsättning och bedömning för svår överkänslighetsreaktion (DRESS) [1]. Förhöjt MCV är inte längre ett åtgärdsvärde i BSR 2025 [1]. Se neutropeni vid låga neutrofila.

flowchart TD
A["Patient på sulfasalazin, leflunomid, azatioprin eller mykofenolat"] --> B["Provsvar inom gränserna och inga symtom"]
B --> C["Fortsätt oförändrad dos, nästa kontroll enligt schema"]
A --> D["Betydande fall eller värde utanför gräns: trombocyter under nedre referensgräns, neutrofila under 1,6, ALAT eller ASAT över 2 gånger övre referensgräns"]
D --> E["Pausa läkemedlet och kontakta reumatolog; vid lindrig avvikelse sök andra orsaker och upprepa efter 2 veckor"]
A --> F["Feber, halsont, blåmärken, utslag med slemhinneengagemang, gulsot eller ny hosta"]
F --> G["Akut bedömning med blodstatus, CRP, leverprover och vid hosta lungröntgen"]
A --> H["Allvarlig infektion som kräver sjukhusvård eller intravenös antibiotika"]
H --> I["Pausa läkemedlet tills infektionen läkt, hydroxiklorokin kan fortsätta"]

Figur 1. Handläggning vid avvikande provsvar, symtom eller allvarlig infektion hos patient på konventionellt DMARD eller immunsuppressivt läkemedel, sammanställd efter BSR 2025 och SRF 2026 [1,2]. Schematisk.

Hydroxiklorokin

Indikation och effekt

Hydroxiklorokin är ett antimalariamedel (4-aminokinolin) som i reumatologin används som immunmodulerande bas. Produktresumén för Plaquenil anger reumatoid artrit, systemisk och diskoid lupus erythematosus och polymorft ljuseksem hos vuxna, samt juvenil idiopatisk artrit och lupus hos barn [7]. Klorokinfosfat är avregistrerat i Sverige sedan februari 2025 [3].

Vid SLE är hydroxiklorokin det läkemedel som har bäst belägg för att förebygga skov och sannolikt förbättra överlevnaden. I en dubbelblind randomiserad utsättningsstudie på 47 patienter med stabil SLE fick patienter som bytte till placebo skov 2,5 gånger så ofta (16 av 22 jämfört med 9 av 25) under 24 veckor [23]. En systematisk översikt av 95 artiklar fann hög evidens för att antimalariamedel förebygger skov och ökar överlevnaden, med låg och oftast reversibel toxicitet, och att hydroxiklorokin bör ges i hela sjukdomsförloppet och fortsätta under graviditet [24]. EULAR rekommenderar hydroxiklorokin till alla med SLE, med måldos 5 mg/kg verklig kroppsvikt och dag, och SRF rekommenderar det oavsett organengagemang om inga kontraindikationer finns [4,15]. Se SLE: diagnostik och behandling och lupusnefrit.

Vid reumatoid artrit är effekten måttlig men toxiciteten låg: en Cochrane-översikt av fyra studier (300 patienter på hydroxiklorokin, 292 på placebo) fann bättre utfall än placebo och ingen skillnad i utsättning på grund av biverkningar [27]. ACR 2021 rekommenderar villkorat hydroxiklorokin före övriga konventionella DMARD vid låg sjukdomsaktivitet hos patienter som inte tidigare fått DMARD, men metotrexat före hydroxiklorokin vid måttlig till hög aktivitet [14]. Även SRF anger hydroxiklorokin eller sulfasalazin som alternativ vid lågaktiv sjukdom [6]. Effekten kommer långsamt: full effekt kan dröja 4 till 12 veckor [7].

Dosering

Dosen beräknas olika i olika källor, vilket är en vanlig förskrivningsfälla. Produktresumén anger för reumatoid artrit högst 6 mg/kg och dag räknat på idealvikt och högst 400 mg per dag vid långtidsbehandling [7]. American Academy of Ophthalmology (AAO) rekommenderar i stället högst 5,0 mg/kg verklig kroppsvikt, eftersom verklig vikt hängde ihop bättre med retinopatirisken än idealvikt [19,21]. SRF:s ögonriktlinje anger samma gräns: högst 5 mg/kg verklig kroppsvikt, och risken stiger tydligt över den [3]. I SRF:s SLE-riktlinje är den vanligaste underhållsdosen 200 mg dagligen, startdosen kan vara lägre, och dosen kan under en period höjas till 400 mg dagligen vid särskilt behandlingsresistent kutan lupus [4].

Siffrorna är rena beräkningar utifrån 5 mg/kg. Tabletten saknar brytskåra, och produktresumén medger anpassning med medicinfria dagar [7]. Räkna om dosen vid större viktförändring. Räknas produktresuméns 6 mg/kg i stället på verklig vikt hos överviktiga blir dosen för hög [7].

Retinopati och ögonkontroll

Retinopati är den biverkning som styr hela förskrivningen. Den är dosberoende och saknar behandling, och förändringarna kan fortsätta försämras efter utsättande [7,19]. Produktresumén beskriver att de allra tidigaste pigmentförändringarna nästan alltid är reversibla om behandlingen avbryts direkt, medan skador med centrala synfältsdefekter sällan går tillbaka [7]; AAO beskriver retinopatin som inte reversibel [19]. I en stor amerikansk kohort med 2 361 patienter som tagit hydroxiklorokin i minst fem år var prevalensen 7,5 procent, med odds ratio 5,67 för dos över 5,0 mg/kg och 3,22 för användning över 10 år. Vid 4,0 till 5,0 mg/kg var prevalensen under 2 procent de första tio åren men nära 20 procent efter 20 år. Njursjukdom (OR 2,08) och tamoxifen (OR 4,59) ökade risken [21]. AAO anger vid rekommenderad dos en risk under 1 procent upp till 5 år och under 2 procent upp till 10 år, och att tidig upptäckt före förlust av retinalt pigmentepitel är det viktiga målet [19]. En senare kohort med 4 677 patienter bekräftade att högre ålder vid start, kvinnligt kön, kronisk njursjukdom stadium 3 eller högre och tamoxifen ger högre risk, och att asiatiska patienter oftare har ett pericentralt skademönster, vilket kräver att undersökningen når utanför makula [22].

Figur 2. Schematisk tidslinje för ögonkontroll vid långtidsbehandling med hydroxiklorokin, sammanställd efter SRF 2026, BSR 2025, AAO 2016 och Royal College of Ophthalmologists 2020 [1,3,19,20]. Källorna skiljer sig något i tidpunkter, se tabellen. Schematisk.

Källorna skiljer sig åt i detaljer men är överens om kärnan: dos högst 5 mg/kg verklig vikt, regelbunden kontroll efter cirka fem år, tidigare vid riskfaktorer, och objektiv avbildning med OCT. Tillämpa den lokala rutin som reumatologmottagningen och ögonkliniken har kommit överens om. SRF anger att reumatologen skriver remissen och att beslut om utsättning fattas av reumatolog och ögonläkare tillsammans [3]. Royal College-riktlinjen betonar att "möjlig" toxicitet (ett avvikande prov) inte ska leda till utsättning, eftersom behandlingen då kan avbrytas i onödan [20]; ögonläkaren ska inte själv sätta ut läkemedlet [20]. Fråga vid varje besök om synförändring och remittera till optiker eller ögonläkare vid symtom [3].

Övriga biverkningar och säkerhet

Gastrointestinala besvär är vanligast (10 till 20 procent), oftast lätta och övergående eller dosberoende [7]. Hudutslag och klåda är vanliga (klåda hos cirka 40 procent av patienter med lupus), och pigmentförändringar i hud och slemhinnor samt reversibel avblekning och håravfall förekommer [7]. Allvarliga hudreaktioner (DRESS, AGEP, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys) är sällsynta och kräver omedelbart utsättande [7]. Produktresumén kontraindicerar hydroxiklorokin vid befintlig retinopati och synfältsförändring, nervskada på hörselnerven, porfyri och psoriasis [7].

Kardiella biverkningar kräver uppmärksamhet. Hydroxiklorokin kan förlänga QT-intervallet hos patienter med riskfaktorer (hjärtsjukdom, bradykardi, tidigare kammararytmi, hypokalemi eller hypomagnesemi, QT-förlängande läkemedel), och kardiomyopati och retledningsrubbningar har rapporterats vid långvarig behandling [7]. En systematisk översikt av 127 fallbeskrivningar fann ledningsstörning hos 85 procent och hjärtsvikt hos 27 procent; en del återhämtade sig efter utsättande och andra fick bestående skada eller dog. Risken kunde inte kvantifieras, men nytillkomna grenblock eller AV-block under långtidsbehandling ska föranleda misstanke om toxicitet [26]. Övriga varningar i produktresumén: svår hypoglykemi (även utan antidiabetika), försämring av myastenia gravis, proximal myopati och senreflexbortfall, psykiska biverkningar och självmordsbeteende (oftast första månaden), läkemedelsutlöst fosfolipidos, leverskada och reaktivering av hepatit B, varicella zoster och tuberkulos i kombination med andra immunhämmare [7]. Försiktighet gäller vid glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist [7].

Interaktioner som är relevanta i primärvården: tamoxifen ska undvikas [7]. Makrolider (azitromycin) och fluorokinoloner förstärker QT-risken [7]. Antacida och kaolin ska tas minst två timmar från hydroxiklorokin. Insulin och andra antidiabetika kan behöva sänkas. Digoxin, dabigatran och metoprolol påverkas, och starka CYP-inducerare (rifampicin, johannesört, karbamazepin) försvagar effekten [7]. Se läkemedelsinteraktioner.

Blodkoncentration och följsamhet

Utebliven effekt eller skov hos en patient som säger sig ta hydroxiklorokin bör föranleda frågan om faktisk följsamhet. I en fransk studie av 143 patienter med SLE på 400 mg dagligen var helblodskoncentrationen lägre hos dem med aktiv sjukdom (694 jämfört med 1 079 ng/mL) och hos dem som fick skov; ett gränsvärde på 1 000 ng/mL hade negativt prediktivt värde 96 procent för skov under sex månader [25]. SRF noterar att koncentrationen kan mätas vid Karolinska universitetssjukhusets laboratorium för klinisk farmakologi [3].

Graviditet och amning

EULAR 2024 räknar hydroxiklorokin som förenligt med graviditet och amning, och SRF rekommenderar att det fortsätter under graviditet vid SLE [4,17]. Produktresumén är försiktigare: Plaquenil ska undvikas under graviditet om inte nyttan bedöms överväga riskerna, lägsta effektiva dos ska användas, och en populationsbaserad kohort med 2 045 exponerade graviditeter visade en liten riskökning för medfödda missbildningar vid dos på 400 mg eller mer per dag (RR 1,33) men inte vid lägre dos (RR 0,95) [7]. Vid amning går under 2 procent av moderns dos över i modersmjölk, och produktresumén ber läkaren väga indikation och behandlingslängd [7]. Vid SLE bör hydroxiklorokin inte sättas ut på grund av graviditet, eftersom skovrisken då ökar [23,24].

Överdosering

Hydroxiklorokin är mycket farligt vid överdos, särskilt hos barn; tablettförvaring oåtkomligt för barn ingår i all förskrivning [7]. Se överdos av klorokin och hydroxiklorokin.

Sulfasalazin

Indikation och dosering

Sulfasalazin är en azo-förening av sulfapyridin och 5-aminosalicylsyra. Salazopyrin EN, den magsaftresistenta tabletten, är avsedd för aktiv reumatoid artrit och för patienter som får gastrointestinala biverkningar av vanliga tabletter [9]. Vid reumatoid artrit är vanlig vuxendos enligt bipacksedeln 2 tabletter à 500 mg två gånger dagligen (2 g per dygn) [9]. Vid insättning rekommenderar produktresumén gradvis dosökning: en enterotablett morgon och kväll dag 1 till 4, en på morgonen och två på kvällen dag 5 till 8, därefter två morgon och kväll. Tabletterna tas i samband med måltid, fördelade jämnt över dygnet [8]. I den kontrollerade studien jämfört med leflunomid och placebo startade sulfasalazin på 0,5 g per dag och titrerades till 2,0 g vid vecka 4 [34].

Cochrane-översikten (sex studier, 468 patienter) fann klinisk och statistiskt signifikant effekt på ledstatus, smärta och sänka jämfört med placebo, men måttlig effekt på radiologisk progress; utsättning på grund av biverkningar var tre gånger vanligare än på placebo [32]. I den europeiska studien på 358 patienter var effekten likvärdig med leflunomid (tender joint count minskade med 8,1 jämfört med 9,7 för leflunomid och 4,3 för placebo) och röntgenprogressionen var lägre än på placebo [34]. SRF anger leflunomid eller sulfasalazin som alternativ vid metotrexatintolerans, och sulfasalazin eller hydroxiklorokin vid lågaktiv sjukdom [6]; EULAR 2022 behandlar metotrexat, leflunomid och sulfasalazin som de konventionella läkemedlen i strategin vid reumatoid artrit [13]. Vid perifer artrit vid psoriasisartrit rekommenderar EULAR 2023 snabb start med ett konventionellt DMARD, där metotrexat föredras [18]. Se psoriasisartrit.

Biverkningar och övervakning

Ungefär en tredjedel av patienterna får biverkningar, oftast gastrointestinala eller huvudvärk, och cirka 75 procent av biverkningarna uppträder under de tre första månaderna [8]. Leukopeni och trombocytopeni är vanliga, medan agranulocytos och aplastisk anemi är sällsynta; pancytopeni har också rapporterats [8,9]. Läkaren bör be patienten omedelbart söka vid halsont, feber, blekhet, blåmärken eller gulsot, och sulfasalazin pausas i väntan på blodprov [8].

En genomsökning av hela genomet hos 36 patienter med sulfasalazininducerad agranulocytos fann samband med HLA-regionen; i en andra kohort var HLA-B08:01 (OR 2,25) och HLA-A31:01 (OR 4,81) associerade med agranulocytos, men beräknat antal som behöver testas för att undvika ett fall var 1 500 [33]. SRF rekommenderar därför ingen rutinmässig HLA-typning inför sulfasalazin, och typningen ersätter inte blodstatuskontrollerna [2].

Allvarliga överkänslighetsreaktioner kräver utsättande. Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har störst risk under de första veckorna, och patient som haft dessa reaktioner får aldrig sulfasalazin igen. DRESS kan debutera med feber och lymfadenopati utan utslag [8]. Akut leverskada är sällsynt men kan ingå i en DRESS-reaktion, och ALAT-kontrollerna är till för att fånga den [2,8]. Andra biverkningar: reversibel oligospermi, folatbrist, kristalluri och njursten (rikligt vätskeintag rekommenderas), hemolytisk anemi vid G6PD-brist, och rapporterade fall av interstitiell lungsjukdom och SLE-liknande syndrom [8,9]. Sulfasalazin kan färga urin och hud gul, och störa laboratoriemetoder: urea, LDH och glukos kan mätas felaktigt, möjligen även ALAT vid höga doser, och normetanefrin i urin kan ge falskt positivt svar med vätskekromatografi [8]. Interaktioner: nedsatt digoxinabsorption, sänkt folatupptag och sänkt sulfapyridinnivå av rifampicin; sulfasalazin hämmar TPMT och kan ge benmärgshämning tillsammans med azatioprin [8,11].

Som graviditetsläkemedel räknar EULAR 2024 sulfasalazin som förenligt med graviditet och amning, och produktresumén anger att behandlingen ges efter särskilt övervägande; folsyrabrist kan uppstå eftersom upptaget hämmas, och neuralrörsdefekter har rapporterats hos barn till exponerade mödrar utan att sambandet är fastställt [8,9,17]. Hos spädbarn till ammande mödrar har blodig avföring och diarré rapporterats [8].

Leflunomid

Indikation, dosering och effekt

Leflunomid hämmar den nybildade pyrimidinsyntesen [34], och dess aktiva metabolit A771726 (teriflunomid) har halveringstid på 1 till 4 veckor [10]. Läkemedlet är godkänt för aktiv reumatoid artrit och psoriasisartrit och ska initieras av specialist [10]. Vid reumatoid artrit ges vanligen startdos 100 mg en gång dagligen i tre dagar, därefter underhållsdos 10 till 20 mg en gång dagligen; startdosen kan utelämnas för att minska risken för biverkningar. Vid psoriasisartrit är underhållsdosen 20 mg [10]. Effekten ses vanligen efter 4 till 6 veckor och kan öka under 4 till 6 månader [10].

I en randomiserad studie av 482 patienter var ACR-svaret 52 procent med leflunomid 20 mg dagligen, 46 procent med metotrexat och 26 procent med placebo, och båda aktiva läkemedlen gav mindre röntgenprogress än placebo; utsättning på grund av stigande transaminaser skedde hos 7,1, 3,3 och 1,7 procent [35]. En Cochrane-översikt av sex studier fann 28 procent absolut förbättring av ACR20 jämfört med placebo och ingen skillnad mot sulfasalazin eller metotrexat [36]. Se läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit för strategin.

Biverkningar och kontroller

Vanliga biverkningar enligt produktresumén är diarré, illamående, munsår, buksmärta, håravfall, utslag, huvudvärk, perifer neuropati, lätt blodtrycksstegring, leukopeni och förhöjda levervärden; kolit (även mikroskopisk), tenosynovit och viktminskning förekommer [10]. Sällsynta men allvarliga reaktioner: interstitiell lungsjukdom (kan vara fatal och komma akut), kraftig blodtrycksstegring, pancytopeni, agranulocytos, svår leverskada, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, DRESS, hemofagocyterande lymfohistiocytos, myosit och rabdomyolys [10].

Leverpåverkan följer ALAT. Produktresumén anger att dosen kan sänkas från 20 till 10 mg med veckovis kontroll vid ALAT-stegring till två till tre gånger övre normalgränsen, och att behandlingen ska avbrytas med utsköljning om stegringen kvarstår över två gånger gränsen eller är mer än tre gånger gränsen. Alkohol bör undvikas [10]. I amerikanska registerdata hade 17 procent av patienter med reumatoid artrit på leflunomid och 22 procent på metotrexat ALAT eller ASAT över normalgränsen, och 31 procent på kombinationen; stegring över två gånger gränsen sågs hos 1 till 2 procent på monoterapi men 5 procent på kombinationen [38]. Produktresumén avråder från kombination med andra hepato- eller hematotoxiska DMARD såsom metotrexat [10]. Används kombinationen ändå bör kontrollerna göras tätare, eftersom annat hepatotoxiskt läkemedel räknas som riskfaktor för toxicitet [1].

Blodtryck mäts före start och regelbundet [10]. Misstänkt interstitiell lungsjukdom ska utredas vid ny hosta eller andfåddhet; patienter med tidigare interstitiell lungsjukdom har ökad risk [10]. En metaanalys av randomiserade studier fann dock ingen ökning av respiratoriska biverkningar med leflunomid (RR 0,99), vilket talar för att risken är låg i studiepopulationer [37].

Interaktioner

Kolestyramin och aktivt kol sänker snabbt nivån av A771726 och ska inte ges samtidigt annat än vid avsiktlig utsköljning [10]. Leflunomid kan påverka INR hos patient på warfarin (kontrollera INR) och höja nivån av rosuvastatin (högst 10 mg dagligen) och andra BCRP- och OATP-substrat som metotrexat och sulfasalazin; det hämmar CYP2C8 (repaglinid, pioglitazon) och inducerar svagt CYP1A2 (teofyllin, duloxetin) [10]. Levande vacciner rekommenderas inte, och den långa halveringstiden ska beaktas även efter avslutad behandling [10].

Utsköljning och graviditet

Utsköljning (wash-out) behövs vid allvarlig toxicitet, vid byte till annat hepatotoxiskt DMARD och vid graviditetsönskemål [10]. Proceduren är kolestyramin 8 g tre gånger dagligen i 11 dagar, alternativt aktivt kol 50 g fyra gånger dagligen i 11 dagar, och kan upprepas [10].

flowchart TD
A["Leflunomid ska elimineras: planerad graviditet, allvarlig biverkning eller byte till annat DMARD"] --> B["Sätt ut leflunomid"]
B --> C["Kolestyramin 8 g tre gånger dagligen i 11 dagar, alternativt aktivt kol 50 g fyra gånger dagligen i 11 dagar"]
C --> D["Mät A771726 i plasma två gånger med minst 14 dagars mellanrum"]
D --> E["Båda värdena under 0,02 mg/L"]
E --> F["Vänta 1,5 månad efter det första värdet innan befruktning"]
D --> G["Något värde över 0,02 mg/L"]
G --> H["Upprepa utsköljningen och mät på nytt"]
B --> I["Utan utsköljning: vänta cirka 2 år och bekräfta med två mätningar"]

Figur 3. Utsköljning av leflunomid inför graviditet hos kvinna enligt produktresumén för Arava [10]. Hos man som önskar bli far anger produktresumén samma utsköljning och mätning, och att risken för fetal toxicitet är mycket låg om båda värdena är under 0,02 mg/L och minst 3 månader har gått. Kolestyramin kan störa upptaget av orala preventivmedel, så annan antikonception ska användas under utsköljningen [10]. Schematisk.

Fertila kvinnor måste använda tillförlitlig antikonception under behandling och tills koncentrationen är under 0,02 mg/L; graviditet ska uteslutas före start [10]. Vid försenad menstruation ska graviditetstest tas; är det positivt kan en snabb utsköljning från första försenade dagen minska fosterexponeringen, och läkare och patient går igenom riskerna [10]. I en prospektiv kohort av 64 kvinnor som blev gravida på leflunomid (95 procent fick kolestyramin) var andelen stora missbildningar 5,4 procent, vilket inte skilde sig från jämförelsegrupperna (4,2 procent), men materialet är litet [39]. För kvinnor som planerar graviditet anger produktresumén antingen cirka 2 års väntan eller utsköljning med mätning enligt figur 3, medan EULAR 2024 anger utsättning cirka 3,5 månader (fem halveringstider) före befruktning, alternativt följt av utsköljning [10,17]. EULAR 2024 räknar leflunomid, liksom metotrexat och mykofenolat, som förenligt hos män, medan produktresumén anger säker antikonception under behandling och att män som önskar bli fäder bör överväga utsättning och utsköljning [10,17]. Se graviditet, amning och fertilitet vid reumatiska sjukdomar.

Azatioprin

Indikation och dosering

Azatioprin är en prodrug till 6-merkaptopurin. Imurel är godkänt för transplantation och måttlig till svår inflammatorisk tarmsjukdom, och har "gett klinisk effekt" vid bland annat svår reumatoid artrit, SLE, dermatomyosit och polymyosit, autoimmun hepatit, pemfigus och polyarteritis nodosa [11]. Startdosen är vanligen 1 till 3 mg/kg och dag, justeras efter svar och blodstatus, och underhållsdosen kan variera från under 1 till 3 mg/kg; utebliven förbättring efter tre månader bör leda till övervägande av utsättning [11]. Vid SLE anger SRF startdos 1 till 3 mg/kg och underhåll vanligen 2 till 2,5 mg/kg [4]; vid systemisk skleros anges azatioprin 2 till 2,5 mg/kg som alternativ vid interstitiell lungsjukdom [5].

Effekten vid reumatoid artrit är begränsad. En Cochrane-översikt (tre studier, 81 patienter) fann nytta mot placebo men fler utsättningar på grund av biverkningar (OR 4,56) och drog slutsatsen att det inte finns belägg för att välja azatioprin före andra DMARD [40]. SRF anger "en viss men begränsad klinisk effekt" [6]. Vid SLE och lupusnefrit är azatioprin däremot väletablerat. I MAINTAIN-studien (105 patienter efter induktion med cyklofosfamid) fick 25 procent på azatioprin och 19 procent på mykofenolat njurskov, en skillnad som inte var signifikant, och cytopeni var vanligare med azatioprin [46]. I den större ALMS-underhållsstudien (227 patienter) var behandlingssvikt vanligare med azatioprin (32,4 jämfört med 16,4 procent; HR 0,44 för mykofenolat) [45]. Azatioprin har kvar en plats vid graviditetsönskemål och vid intolerans mot mykofenolat [4,15]. Se lupusnefrit.

TPMT och NUDT15

Tiopurinmetyltransferas (TPMT) bryter ned aktiva tiopurinmetaboliter. Cirka 0,3 procent av befolkningen har mycket låg aktivitet (två defekta alleler) och cirka 10 procent har intermediär aktivitet; 86 procent av dem med två defekta alleler utvecklade betydande myelosuppression i en metaanalys av retrospektiva studier [1,11]. NUDT15-varianter ger motsvarande risk; den vanligaste varianten finns hos cirka 10 procent av östasiater och 0,2 procent av européer [11]. Rekommendationerna skiljer sig:

• BSR 2025 rekommenderar att TPMT-status bedöms före start av azatioprin (GRADE 1B) och påpekar att NUDT15-testning vinner mark hos patienter med asiatiskt eller latinamerikanskt ursprung [1].
• CPIC (2018) anger genotypbaserade startdoser för både TPMT och NUDT15 [41].
• Produktresumén noterar att tester finns men inte upptäcker alla patienter i riskzonen, och att blodstatus måste följas oavsett [11].
• SRF 2026 rekommenderar inte TPMT-testning som generellt startprov, med hänvisning till att en omfattande litteraturgenomgång inte fann stöd för att generell testning före start minskar förekomsten av biverkningar [2]. Den publicerade systematiska översikten som SRF hänvisar till fann otillräcklig evidens för att förtesta ger bättre utfall, men bekräftade att låg TPMT-aktivitet och variantgenotyp hänger ihop med leukopeni och myelotoxicitet [42].

Det kliniska budskapet är att TPMT-test (där det görs) aldrig ersätter blodstatuskontrollerna, eftersom benmärgshämning också förekommer hos patienter med normal TPMT-aktivitet [1,11]. Följ lokal rutin och kontrollera blodstatus tätt de första månaderna.

Biverkningar och interaktioner

Benmärgshämning är den vanligaste allvarliga biverkningen; leukopeni är mycket vanlig, trombocytopeni vanlig, och agranulocytos, pancytopeni och aplastisk anemi sällsynta [11]. Behandlingen avbryts vid första tecken på onormal nedgång i blodstatus, eftersom leukocyter och trombocyter kan fortsätta falla efter utsättande [11]. Illamående är vanligt och minskar om tabletterna tas efter måltid; tabletterna tas inte med mjölk (xantinoxidas i mjölk) [11]. Överkänslighetsreaktioner förekommer (mindre vanliga) och Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys är mycket sällsynta [11]. Levertoxicitet inkluderar kolestas, graviditetskolestas, livshotande leverskada och icke-cirrotisk portal hypertension eller portosinusoidal vaskulär sjukdom [11]. Sällsynta men beskrivna reaktioner är pankreatit, bakre reversibelt encefalopatisyndrom, pellagra (niacinbrist), Sweets syndrom och makrofagaktiveringssyndrom [11].

Immunsuppressionen ökar risken för virus-, svamp- och bakterieinfektioner, reaktivering av varicella zoster och hepatit B, samt PML. Risken för lymfom och hudcancer ökar med graden och längden av immunsuppression; sällsynta fall av hepatospleniskt T-cellslymfom har rapporterats, mest vid inflammatorisk tarmsjukdom [11]. En metaanalys hos organtransplanterade patienter fann ökad risk för skivepitelcancer i huden med azatioprin (sammanvägt riskestimat 1,56) men inte för basaliom, och data hos reumatiker är mer begränsade [43]. Solskydd och hudkontroll ingår i rådgivningen [11].

Interaktioner som kräver åtgärd:

• Allopurinol, oxipurinol och tiopurinol: sänk azatioprindosen till 25 procent av ursprunglig dos; dödsfall har rapporterats [11].
• Febuxostat: samtidig användning rekommenderas inte [11].
• Aminosalicylater (sulfasalazin, mesalazin): hämmar TPMT, överväg lägre azatioprindos [8,11].
• Ribavirin: samtidig användning tillråds inte [11].
• Trimetoprim-sulfametoxazol: motstridiga rapporter om allvarliga hematologiska avvikelser [11]; undvik om möjligt.
• ACE-hämmare: fallrapporter om hematologiska avvikelser [11].
• Warfarin: försvagad antikoagulation, kontrollera INR [11].
• Levande vacciner: tidigast 3 månader efter avslutad behandling [11].

Azatioprin räknas av EULAR 2024 som förenligt med graviditet och amning, och SRF anger högst 2 mg/kg och dag under graviditet [4,17]. Produktresumén är försiktigare: den uppmanar att väga risk mot nytta, noterar att nyfödda kan få leukopeni eller trombocytopeni och rekommenderar hematologisk monitorering, och den råder kvinnor att undvika amning om inte fördelarna överväger riskerna, trots att mängden som går över i bröstmjölken är låg [11]. Se neutropeni för handläggning av låga neutrofila.

Mykofenolat

Indikation och dosering

Mykofenolatmofetil (MMF) är en IMPDH-hämmare med cytostatisk effekt på B- och T-celler och ett centralt läkemedel vid lupusnefrit och systemisk skleros [12]. Produktresumén för CellCept anger enbart profylax mot avstötning efter allogen njur-, hjärt- eller levertransplantation [12]. Användningen vid SLE och systemisk skleros är därför utanför godkänd indikation men väl förankrad i riktlinjer: EULAR rekommenderar mykofenolat som en av ankarmedicinerna vid aktiv lupusnefrit och som steroidsparande immunmodulator, och EULAR 2023 för systemisk skleros innehåller nya rekommendationer för mykofenolat vid hudfibros och interstitiell lungsjukdom [15,16].

• SLE och lupusnefrit: SRF anger måldos 3 g/dygn [4]. Natriummykofenolat (enterodragerad) kan ges vid intolerans mot MMF; 360 mg motsvarar 500 mg MMF [4]. I ALMS-induktionsstudien (370 patienter, målet 3 g/dygn) var svarsfrekvensen 56,2 procent med MMF och 53,0 procent med intravenös cyklofosfamid, utan signifikant skillnad [44]. Underhållsdos i ALMS var 2 g/dygn [45].
• Systemisk skleros: SRF anger MMF som förstahandsval vid interstitiell lungsjukdom i dosen 3 g/dygn eller högsta tolererade dos över 1,5 g/dygn; vid hudfibros är MMF och metotrexat de initiala immunmodulerande alternativen [5]. I Scleroderma Lung Study II (142 patienter, MMF upp till 1 500 mg två gånger dagligen i 24 månader mot oral cyklofosfamid) förbättrades FVC i båda grupperna utan signifikant skillnad, men leukopeni (4 jämfört med 30 patienter) och förtida utsättande var färre med MMF [47]. Se systemisk skleros.

I klinisk praxis höjs dosen stegvis efter tolerans.

Biverkningar och övervakning

Produktresumén beskriver ökad infektionsrisk (bakteriella, svamp-, virus- och protozoinfektioner, reaktivering av hepatit B och C, BK-virusnefropati och PML), neutropeni, ren erytrocytaplasi, hypogammaglobulinemi och bronkiektasi vid upprepade infektioner, enstaka fall av interstitiell lungsjukdom och lungfibros, gastrointestinal ulceration och blödning, samt ökad risk för lymfom och hudcancer [12]. Kontrollera immunglobuliner vid upprepade infektioner. Vid neutrofila under 1,3 × 10⁹/L bör behandlingen pausas eller avslutas [12]. Mykofenolsyra har en cytostatisk effekt på B- och T-celler och kan öka allvarlighetsgraden av covid-19, och vaccinsvaret kan vara försvagat [12].

Teratogenicitet och antikonception

Mykofenolat är en stark human teratogen: spontan abort rapporteras hos 45 till 49 procent och missbildningar hos 23 till 27 procent av levande födda, med öron-, ansikts-, ögon-, hjärt-, finger-, esofagus- och njurmissbildningar [12]. Kraven i produktresumén är [12]:

• Fertila kvinnor ska ha två negativa graviditetstester (känslighet minst 25 mIU/mL) 8 till 10 dagar isär före start.
• Minst en tillförlitlig antikonceptionsmetod före start, under behandling och i 6 veckor efter avslutad behandling; två kompletterande metoder är att föredra.
• Behandling är kontraindicerad vid graviditet och amning.
• Manliga patienter och deras partner använder tillförlitlig antikonception under behandling och i minst 90 dagar efter; män får inte donera sperma under samma period.
• Blodgivning är inte tillåten under behandling och i minst 6 veckor efter.

SRF anger att mykofenolat byts ut minst 6 veckor före konception [4]. EULAR 2024 betraktar mykofenolat som förenligt hos män [17], men produktresumén bör följas i förskrivningen eftersom risken för genotoxiska effekter på spermier inte kan uteslutas [12].

Interaktioner

• Protonpumpshämmare och antacida (aluminium- och magnesiumhydroxid) sänker exponeringen för mykofenolsyra [12].
• Kolestyramin sänker AUC för mykofenolsyra med cirka 40 procent [12].
• Antibiotika som påverkar tarmfloran (ciprofloxacin, amoxicillin med klavulansyra) kan sänka dalnivåerna med cirka 50 procent [12].
• Rifampicin sänker exponeringen för mykofenolsyra med 18 till 70 procent [12].
• Aciklovir och valaciklovir konkurrerar om tubulär sekretion, särskilt vid nedsatt njurfunktion [12].
• Azatioprin ska inte kombineras med mykofenolat [12].
• Levande vacciner ska undvikas [12].

Kombinationer

Trippelbehandling med metotrexat, sulfasalazin och hydroxiklorokin dämpar sjukdomsaktivitet effektivare än ett eller två av läkemedlen enligt SRF [6]. I en tvåårig dubbelblind studie uppnådde 78 procent ACR20 med trippelbehandling, jämfört med 60 procent på metotrexat och hydroxiklorokin och 49 procent på metotrexat och sulfasalazin [28].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {
    "values": [
      {"behandling": "Trippel", "mått": "ACR20", "andel": 78, "etikett": "78 %"},
      {"behandling": "Metotrexat och hydroxiklorokin", "mått": "ACR20", "andel": 60, "etikett": "60 %"},
      {"behandling": "Metotrexat och sulfasalazin", "mått": "ACR20", "andel": 49, "etikett": "49 %"},
      {"behandling": "Trippel", "mått": "ACR50", "andel": 55, "etikett": "55 %"},
      {"behandling": "Metotrexat och hydroxiklorokin", "mått": "ACR50", "andel": 40, "etikett": "40 %"},
      {"behandling": "Metotrexat och sulfasalazin", "mått": "ACR50", "andel": 29, "etikett": "29 %"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "x": {
      "field": "behandling",
      "type": "nominal",
      "title": null,
      "sort": ["Trippel", "Metotrexat och hydroxiklorokin", "Metotrexat och sulfasalazin"],
      "scale": {"paddingInner": 0.4, "paddingOuter": 0.2},
      "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 12, "labelLimit": 120}
    },
    "xOffset": {
      "field": "mått",
      "sort": ["ACR20", "ACR50"],
      "scale": {"paddingInner": 0.1}
    },
    "y": {
      "field": "andel",
      "type": "quantitative",
      "title": "Andel som nådde svar (procent)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"titleFontSize": 12, "labelFontSize": 12}
    },
    "color": {
      "field": "mått",
      "type": "nominal",
      "title": null,
      "sort": ["ACR20", "ACR50"],
      "scale": {"domain": ["ACR20", "ACR50"], "range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
      "legend": {"orient": "top", "labelFontSize": 12}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar"}},
    {
      "mark": {"type": "text", "dy": -8, "fontSize": 12, "fontWeight": 600},
      "encoding": {
        "text": {"field": "etikett", "type": "nominal"},
        "color": {"value": "#101114"}
      }
    }
  ]
}

Figur 4. ACR20- och ACR50-svar efter två år i en randomiserad dubbelblind studie av trippelbehandling (metotrexat, sulfasalazin och hydroxiklorokin) jämfört med två av läkemedlen [28]. "Trippel" avser alla tre läkemedlen.

Efter metotrexatsvikt vid tidig reumatoid artrit jämfördes i SWEFOT (15 svenska reumatologienheter) tillägg av sulfasalazin och hydroxiklorokin med tillägg av infliximab. Vid 12 månader hade 25 procent respektive 39 procent ett EULAR-gott svar (RR 1,59), och vid 24 månader var skillnaden inte längre signifikant (31 jämfört med 38 procent), medan den radiologiska progressionen var större med den konventionella kombinationen [30,31]. I amerikanska RACAT var trippelbehandling icke-sämre än etanercept plus metotrexat vid 48 veckor (DAS28-förändring -2,1 jämfört med -2,3) [29]. ACR 2021 föredrar ändå villkorat metotrexat som monoterapi framför dubbel- eller trippelkombination hos patienter som inte tidigare fått DMARD, eftersom bördan med flera läkemedel uppvägde fördelen [14]. Se även biologiska läkemedel och JAK-hämmare för stegen därefter.

Kombination av leflunomid och metotrexat ger mer leverpåverkan än vardera ensamt [1,38]. Vid SLE ligger hydroxiklorokin kvar som bas när immunsuppressiva läkemedel (metotrexat, azatioprin, mykofenolat) läggs till för att kontrollera sjukdomen och trappa ned glukokortikoid [15].

Särskilda situationer

Infektion, kirurgi och vaccination

Under allvarlig infektion (som kräver sjukhusvård eller intravenös antibiotika) bör metotrexat, leflunomid, sulfasalazin, azatioprin och mykofenolat tillfälligt sättas ut tills patienten tillfrisknat, medan hydroxiklorokin kan fortsätta; vid lindriga infektioner, till exempel okomplicerad urinvägsinfektion med kort peroral antibiotikakur, kan behandlingen oftast fortsätta [1]. BSR 2025 anger att konventionella DMARD inte rutinmässigt ska sättas ut inför kirurgi, men vid ingrepp med hög infektionsrisk eller hos patienter med hög risk kan man individuellt överväga uppehåll cirka 2 veckor före ingreppet, med återstart när såret läkt; leflunomidens långa halveringstid (1 till 4 veckor) gör att ett kort uppehåll ändå inte ger full eliminering [1,10].

EULAR 2019 anger att icke-levande vacciner kan ges oavsett behandling och att influensa- och pneumokockvaccination bör övervägas för de flesta, helst före immunsuppression och vid lugn sjukdom [48]. ACR 2022 rekommenderar villkorat mot levande försvagade vacciner till patienter som får konventionella DMARD, och anger för dem som ändå behöver ett uppehåll i fyra veckor före (för långsamverkande konventionella DMARD) och fyra veckor efter vaccinationen [49]. Svaret på avdödade vacciner kan vara försvagat vid behandling med azatioprin och mykofenolat; för azatioprin tillsammans med glukokortikoider har det beskrivits för hepatit B-vaccin [11,12].

Graviditet, amning och fertilitet

Njurfunktion

Njurfunktionsnedsättning ökar risken för hydroxiklorokinretinopati (eGFR under 60 ger tidigare kontroll) [3,20,22], och dosen kan behöva sänkas [7]. Vid njursvikt stiger nivån av mykofenolsyrans glukuronid, med risk för konkurrens med aciklovir om tubulär sekretion [12]. Leflunomid är kontraindicerat vid måttlig till svår njursvikt enligt produktresumén, azatioprin ges med lägre startdos och sulfasalazin med försiktighet [8,10,11].

Läkemedel och den som förskriver i primärvården

Ansvaret för att prover tas och granskas ska vara skrivet i ett delat vårdavtal, och den som förskriver har ansvar för att patienten följer kontrollschemat [1]. Praktiska punkter:

• Vid ny förskrivning av allopurinol, febuxostat, trimetoprim-sulfametoxazol, ACE-hämmare eller makrolid hos en patient på ovanstående läkemedel: kontrollera interaktionerna ovan och läkemedelsinteraktioner.
• Vid hosta eller andfåddhet hos patient på leflunomid eller mykofenolat: tänk på interstitiell lungsjukdom och infektion.
• Vid synrubbning hos patient på hydroxiklorokin anger produktresumén att behandlingen genast ska avbrytas och patienten följas upp [7], medan SRF anger remiss via optiker till ögonläkare och att beslut om utsättning fattas av reumatolog och ögonläkare tillsammans [3]. Kontakta därför reumatolog samma dag och se till att ögonundersökningen sker snabbt.
• Vid hudutslag med feber eller slemhinneengagemang hos patient på sulfasalazin eller leflunomid: sätt ut och bedöm akut för SJS, TEN eller DRESS [8,10].

När kontakta reumatolog

• Betydande fall eller värden utanför de åtgärdsgränser som anges ovan [1].
• Allvarlig infektion, upprepade infektioner (mykofenolat: kontrollera immunglobuliner) eller opportunistisk infektion [11,12].
• Nytillkomna synsymtom eller avvikande ögonfynd på hydroxiklorokin [3,20].
• Planerad eller konstaterad graviditet på leflunomid, mykofenolat eller metotrexat, eller graviditetsönskemål hos någon patient i gruppen [10,12].
• Misstänkt SJS, TEN, DRESS eller leverskada [8,10].
• Behandlingssvikt eller skov som inte svarar på dosjustering.

Vanliga frågor

Hur ofta ska man ta blodprov på patient med azatioprin eller sulfasalazin?

SRF 2026 anger blodstatus och ALAT var 14:e dag de tre första månaderna. För azatioprin därefter varje månad månad 3 till 6 och sedan var 3:e till 6:e månad; för sulfasalazin glesare, var 3:e till 6:e månad, och efter 12 månader var 3:e till 12:e månad [2]. Produktresuméerna är något mer detaljerade, och BSR 2025 anger ett extra prov två veckor efter varje dosökning [1,8,11].

Patienten tar azatioprin och behöver allopurinol. Vad gör jag?

Azatioprindosen sänks till 25 procent av ursprunglig dos när allopurinol tillkommer, och blodstatus följs tätt; dödsfall har rapporterats vid oförändrad dos [11]. Kontakta reumatolog före förskrivning.

Är det farligt att fortsätta hydroxiklorokin om ögonläkaren hittar en möjlig förändring?

Nej, ett enstaka avvikande resultat (möjlig toxicitet) ska inte leda till utsättning; behandlingen fortsätter tills kompletterande undersökningar visat om retinopati föreligger [20]. Vid säkerställd retinopati beslutar reumatolog och ögonläkare tillsammans [3,20].

Hur mycket hydroxiklorokin får en patient på 60 kg ta?

Högst 5 mg/kg verklig vikt, alltså 300 mg per dag [3,19]. Produktresumén tillåter upp till 400 mg per dag (6 mg/kg idealvikt) [7]; räknas samma mg/kg på verklig vikt hos en överviktig patient blir dosen för hög.

Kan en kvinna på mykofenolat använda p-piller?

Mykofenolat påverkar inte farmakokinetiken för orala preventivmedel, men produktresumén kräver minst en tillförlitlig metod, helst två kompletterande, före start, under behandling och i 6 veckor efter [12]. Graviditetstest tas före start [12].

Hur länge efter att leflunomid satts ut kan en kvinna bli gravid?

Utan utsköljning cirka två år; med utsköljning (kolestyramin 8 g tre gånger dagligen i 11 dagar) när två mätningar av A771726 med minst 14 dagars intervall visar under 0,02 mg/L, plus 1,5 månads väntan [10].

Källor

1. Bechman K m.fl. The 2025 British Society for Rheumatology guideline for the prescription and monitoring of conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2026. PMID: 41235543
2. Svensk Reumatologisk Förening. Provtagning och kontroller vid antireumatisk behandling. Rekommendation 2026. riktlinjer.svenskreumatologi.se
3. Svensk Reumatologisk Förening. Ögonkontroller vid behandling med klorokinpreparat. Rekommendation 2026. riktlinjer.svenskreumatologi.se
4. Svensk Reumatologisk Förening. Riktlinjer för behandling av systemisk lupus erytematosus (SLE). Version 2026. riktlinjer.svenskreumatologi.se
5. Svensk Reumatologisk Förening. Läkemedelsbehandling av manifestationer vid systemisk skleros. Rekommendation 2026. riktlinjer.svenskreumatologi.se
6. Svensk Reumatologisk Förening. Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit. Version 2026. riktlinjer.svenskreumatologi.se
7. Läkemedelsverket och FASS. Plaquenil 200 mg filmdragerade tabletter, produktresumé (SmPC), läst 2026-11-09. Fass.se
8. Läkemedelsverket och FASS. Salazopyrin 500 mg tabletter, produktresumé (SmPC), läst 2026-11-09. Fass.se
9. Läkemedelsverket och FASS. Salazopyrin EN 500 mg enterotabletter, bipacksedel, läst 2026-11-09. Fass.se
10. EMA och Läkemedelsverket. Arava (leflunomid), produktresumé (SmPC) på svenska, läst 2026-11-09. Fass.se
11. Läkemedelsverket och FASS. Imurel 25 mg och 50 mg filmdragerade tabletter, produktresumé (SmPC), läst 2026-11-09. Fass.se
12. EMA och Läkemedelsverket. CellCept (mykofenolatmofetil), produktresumé (SmPC) på svenska, läst 2026-11-09. Fass.se
13. Smolen JS m.fl. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36357155
14. Fraenkel L m.fl. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021. PMID: 34101387
15. Fanouriakis A m.fl. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 37827694
16. Del Galdo F m.fl. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis 2025. PMID: 39874231
17. Rüegg L m.fl. EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update. Ann Rheum Dis 2025. PMID: 40287311
18. Gossec L m.fl. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 38499325
19. Marmor MF m.fl. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology 2016. PMID: 26992838
20. Yusuf IH, Foot B, Lotery AJ. The Royal College of Ophthalmologists recommendations on monitoring for hydroxychloroquine and chloroquine users in the United Kingdom (2020 revision): executive summary. Eye (Lond) 2021. PMID: 33423043
21. Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol 2014. PMID: 25275721
22. Jorge AM m.fl. Risk factors for hydroxychloroquine retinopathy and its subtypes. JAMA Netw Open 2024. PMID: 38722628
23. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 1991. PMID: 1984192
24. Ruiz-Irastorza G m.fl. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010. PMID: 19103632
25. Costedoat-Chalumeau N m.fl. Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006. PMID: 17009263
26. Chatre C m.fl. Cardiac complications attributed to chloroquine and hydroxychloroquine: a systematic review of the literature. Drug Saf 2018. PMID: 29858838
27. Suarez-Almazor ME m.fl. Antimalarials for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000. PMID: 10796401
28. O'Dell JR m.fl. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002. PMID: 12115219
29. O'Dell JR m.fl. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013. PMID: 23755969
30. van Vollenhoven RF m.fl. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet 2009. PMID: 19665644
31. van Vollenhoven RF m.fl. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. Lancet 2012. PMID: 22464340
32. Suarez-Almazor ME m.fl. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000. PMID: 10796400
33. Wadelius M m.fl. Sulfasalazine-induced agranulocytosis is associated with the human leukocyte antigen locus. Clin Pharmacol Ther 2018. PMID: 28762467
34. Smolen JS m.fl. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 1999. PMID: 9929017
35. Strand V m.fl. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999. PMID: 10573044
36. Osiri M m.fl. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2003. PMID: 12535423
37. Conway R m.fl. Leflunomide use and risk of lung disease in rheumatoid arthritis: a systematic literature review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2016. PMID: 26980577
38. Curtis JR m.fl. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide. Ann Rheum Dis 2010. PMID: 19147616
39. Chambers CD m.fl. Birth outcomes in women who have taken leflunomide during pregnancy. Arthritis Rheum 2010. PMID: 20131283
40. Suarez-Almazor ME m.fl. Azathioprine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000. PMID: 10796441
41. Relling MV m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019. PMID: 30447069
42. Booth RA m.fl. Assessment of thiopurine S-methyltransferase activity in patients prescribed thiopurines: a systematic review. Ann Intern Med 2011. PMID: 21690596
43. Jiyad Z m.fl. Azathioprine and risk of skin cancer in organ transplant recipients: systematic review and meta-analysis. Am J Transplant 2016. PMID: 27163483
44. Appel GB m.fl. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009. PMID: 19369404
45. Dooley MA m.fl. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011. PMID: 22087680
46. Houssiau FA m.fl. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Ann Rheum Dis 2010. PMID: 20833738
47. Tashkin DP m.fl. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 2016. PMID: 27469583
48. Furer V m.fl. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2020. PMID: 31413005
49. Bass AR m.fl. 2022 American College of Rheumatology guideline for vaccinations in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2023. PMID: 36597813