Linagliptin
Trajenta · Jentadueto · Glyxambi
Peroral DPP-4-hämmare som förlänger verkan av de glukosberoende inkretinhormonerna GLP-1 och GIP och därigenom höjer insulinfrisättningen och sänker glukagonet bara när glukosen är förhöjd. Används vid typ 2-diabetes som monoterapi när metformin är olämpligt, eller som tillägg till övrig behandling inklusive insulin. Linagliptin som enskild substans ges alltid som 5 mg en gång dagligen, oavsett njur- och leverfunktion, eftersom eliminationen huvudsakligen sker via faeces; effekten på HbA1c är måttlig och behandlingen är hjärt-kärlsäker (CARMELINA, CAROLINA) men ger inget organskydd. Den praktiska fallgropen är dels att SGLT2-hämmare och GLP-1-analoger ska komma före vid hjärt-, kärl- och njursjukdom, dels att hypoglykemi uppstår när linagliptin läggs till sulfonureid eller insulin.
Vid ihållande svår buksmärta ska akut pankreatit misstänkas: sätt ut linagliptin, och återinsätt det inte om diagnosen bekräftas. Misstänkt bullös pemfigoid (spända blåsor, kraftig klåda) är också skäl att sätta ut läkemedlet. Linagliptin ska inte ges vid typ 1-diabetes eller diabetesketoacidos.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Typ 2-diabetes, monoterapi (metformin olämpligt på grund av intolerans eller kontraindicerat vid njursvikt) | 5 mg po 1 gång dagligen, med eller utan mat, när som helst på dygnet | ingen upptitrering och ingen separat startdos. I den placebokontrollerade monoterapistudien sänktes HbA1c med 0,57-0,69 procentenheter jämfört med placebo |
| Tillägg till metformin | 5 mg po 1 gång dagligen, metformindosen behålls oförändrad | hypoglykemifrekvensen var jämförbar med placebo; HbA1c sjönk 0,64 procentenheter mer än placebo i 24-veckorsstudien |
| Tillägg till sulfonureid (med eller utan metformin) | 5 mg po 1 gång dagligen | dosen av sulfonureid kan behöva sänkas för att minska hypoglykemirisken. Triplekombination med metformin och sulfonureid gav hypoglykemi hos 14,8 % mot 7,6 % med placebo |
| Tillägg till insulin (med eller utan metformin eller pioglitazon) | 5 mg po 1 gång dagligen | överväg lägre insulindos vid insättning. HbA1c sjönk 0,65 procentenheter mer än placebo vid stabil insulindos; hypoglykemi 22,2 % mot 21,2 % |
| Tillägg till metformin och empagliflozin | 5 mg po 1 gång dagligen | tilläggseffekt på HbA1c cirka 0,3-0,5 procentenheter mer än placebo; kombinationen finns även som Glyxambi (se nedan) |
| Fast kombination linagliptin och metformin (Jentadueto) | 2,5 mg linagliptin + metformin 850 eller 1 000 mg po 2 gånger dagligen, till måltid | total linagliptindos 5 mg per dygn. Till patient som inte når målet på metformin ges 2,5 mg linagliptin 2 gånger dagligen plus aktuell metformindos. Maxdos 5 mg linagliptin + 2 000 mg metformin per dygn, så tabletten når aldrig högre metformindos oavsett GFR över 45. Metforminets njurgränser gäller: GFR 45-59 högst 2 000 mg per dygn (startdos högst 1 000 mg), 30-44 högst 1 000 mg (startdos högst 500 mg), under 30 kontraindicerat |
| Fast kombination empagliflozin och linagliptin (Glyxambi) | 10 mg/5 mg po 1 gång dagligen; kan höjas till 25 mg/5 mg | tillägg till metformin och/eller sulfonureid. Njurfunktionen styr empagliflozinets del, se produktresumén |
| Äldre, njursvikt inklusive dialys, nedsatt leverfunktion | 5 mg po 1 gång dagligen, ingen dosjustering | gäller alla grader av njursvikt och Child-Pugh A-C; hemodialys och peritonealdialys avlägsnar inte läkemedlet i terapeutisk grad. Kliniska erfarenheter vid leversvikt är begränsade |
| Missad dos | tas så snart patienten kommer ihåg samma dag | dubbel dos samma dag ska inte tas |
Ingen dosjustering vid någon grad av nedsatt njurfunktion, inte heller vid terminal njursvikt eller dialys. Exponeringen (AUC) är ungefär jämförbar med friska vid lätt nedsättning, cirka 1,7 gånger högre vid måttlig och cirka 1,4 gånger högre vid svår nedsättning hos patienter med typ 2-diabetes; skillnaderna anses inte kliniskt relevanta. Detta skiljer linagliptin från sitagliptin, saxagliptin och vildagliptin, som har njurgränser. I CARMELINA hade 62 % av patienterna nedsatt njurfunktion och 15 % eGFR under 30 ml/min/1,73 m², utan säkerhetssignal. Njurfunktionen påverkar däremot kombinationspreparaten: metformin i Jentadueto är kontraindicerat vid GFR under 30, och empagliflozin i Glyxambi har egna njurgränser.
Ingen dosjustering vid lätt, måttlig eller svår leverinsufficiens (Child-Pugh): AUC och Cmax var jämförbara med friska kontroller. Produktresumén noterar att klinisk erfarenhet hos dessa patienter saknas. Kombinationen med metformin (Jentadueto) är enligt produktresumén kontraindicerad vid nedsatt leverfunktion; ge då linagliptin som enskild substans.
Rekommenderas inte till barn och ungdomar 10-17 år: en studie (DINAMO) visade ingen säkerställd HbA1c-effekt jämfört med placebo (skillnad -0,34 procentenheter, 95 % KI -0,99 till 0,30). Inte studerat under 10 år.
Kontraindicerat vid överkänslighet mot linagliptin eller hjälpämne. Inte indicerat vid typ 1-diabetes och diabetesketoacidos (ingen insulineffekt). Fel förstaval vid etablerad aterosklerotisk sjukdom, hjärtsvikt eller kronisk njursjukdom: SGLT2-hämmare och GLP-1-analoger har dokumenterat organskydd, medan linagliptin är neutral (CARMELINA: primärt hjärt-kärlutfall HR 1,02, 95 % KI 0,89-1,17; njurutfall HR 1,04; total dödlighet HR 0,98) och bara minskade albuminuriprogression (HR 0,86). Mot glimepirid var linagliptin icke-sämre (CAROLINA: HR 0,98, 95 % KI 0,84-1,14, uppföljning 6,25 år) med måttlig eller svår hypoglykemi 6,5 % mot 30,9 %, vilket motiverar linagliptin framför sulfonureid hos äldre eller sköra, men det är en jämförelse mot en dålig komparator och ingen vinst gentemot placebo. Kombinera inte med GLP-1-analog (samma inkretinsystem, ingen belagd tilläggsnytta; klinisk praxis, inte uttalat i produktresumén). Försiktighet vid pankreatit i anamnesen (produktresumén); återinsätt aldrig efter bekräftad akut pankreatit. Sätt ut vid misstänkt bullös pemfigoid. Vid ihållande oförklarad ledvärk, överväg läkemedelsorsak. Hos inneliggande patient: i en randomiserad studie på icke-hjärtkirurgiska patienter (n = 250) gav linagliptin jämförbar glukoskontroll som basal-bolusinsulin vid utgångsglukos under 11,1 mmol/L och färre hypoglykemier (1,6 % mot 11 %), men sämre kontroll vid glukos 11,1 mmol/L eller högre (Vellanki et al, Diabetes Obes Metab 2019, PMID 30456796). Det ersätter alltså inte insulin vid uttalad hyperglykemi, ketos eller akut sjukdom. Kombinationspreparaten har även metforminens (Jentadueto) respektive empagliflozinets (Glyxambi) kontraindikationer och varningar, se deras monografier och produktresumé. Undvik under graviditet; vid amning måste nytta och risk vägas (utsöndring i mjölk visad hos djur).
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | cirka 30 % (absolut); fettrik måltid fördröjer Cmax cirka 2 timmar och sänker Cmax 15 % men påverkar inte AUC, så intag med eller utan mat |
|---|---|
| Tmax | cirka 1,5 timmar (median) |
| Vd | cirka 1 110 L (steady state, efter intravenös dos), vävnadsbindning till DPP-4 |
| PROTEINBINDNING | Koncentrationsberoende: cirka 99 % vid 1 nmol/L, 75-89 % vid 30 nmol/L eller mer, eftersom bindningen till DPP-4 mättas |
| METABOLISM | Underordnad roll; en farmakologiskt inaktiv huvudmetabolit (cirka 13 % av linagliptins exponering). Svagt kompetitiv och svag till måttlig mekanismbaserad CYP3A4-hämmare in vitro, inducerar inte CYP |
| t½ | terminal halveringstid över 100 timmar (mättbar bindning till DPP-4, bidrar inte till ackumulering); effektiv halveringstid för ackumulering cirka 12 timmar; steady state vid tredje dosen |
| UTSÖNDRING | Huvudsakligen enterohepatisk: cirka 80 % i faeces och cirka 5 % i urinen inom 4 dygn efter radiomärkt peroral dos; renalt clearance vid steady state cirka 70 ml/min. Substrat för p-glykoprotein |
| FARMAKODYNAMIK | Selektiv hämning av DPP-4 med mer än 10 000 gånger selektivitet mot DPP-8 och DPP-9; en tablett per dygn ger kontinuerlig effekt |
| DURATION | Räcker för dosering 1 gång dagligen |