Sitagliptin
Januvia · Janumet
Peroral DPP-4-hämmare som höjer nivåerna av aktivt GLP-1 och GIP och därmed ger en glukosberoende insulinstimulering och glukagonhämning. Används som tillägg till metformin, sulfonureid, pioglitazon eller insulin vid typ 2-diabetes, och är i sig hypoglykemifritt, viktneutralt och kardiovaskulärt säkert i TECOS. Den praktiska fallgropen är njurfunktionen: sitagliptin utsöndras till cirka 80 % oförändrat i urinen och dosen ska sänkas till 50 mg vid eGFR 30-44 och 25 mg vid eGFR under 30 ml/min. Effekten på HbA1c är måttlig och kombination med en GLP-1-analog rekommenderas inte, eftersom båda verkar via inkretinsystemet och tilläggsnyttan är obelagd.
Vid ihållande svår buksmärta, med eller utan kräkningar, ska akut pankreatit misstänkas: sätt ut sitagliptin direkt, och återinsätt det inte om diagnosen bekräftas. Vid allvarliga överkänslighetsreaktioner (anafylaxi, angioödem, Stevens-Johnsons syndrom) eller misstänkt bullös pemfigoid ska behandlingen avbrytas.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Typ 2-diabetes, normal eller lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 45 ml/min och däröver) | 100 mg po 1 gång dagligen, med eller utan mat | ingen upptitrering och ingen separat startdos |
| Tillägg till metformin eller pioglitazon (eller båda) | 100 mg po 1 gång dagligen, tas tillsammans med den befintliga dosen | behåll metformin- och pioglitazondosen oförändrad |
| Tillägg till sulfonureid eller insulin | 100 mg po 1 gång dagligen | överväg att sänka sulfonureid- eller insulindosen vid insättning; hypoglykemi är den vanligaste biverkningen i kombination. Enligt produktresumén är sulfonureid + sitagliptin som tvåkombination godkänd endast när metformin är olämpligt; annars ges sitagliptin som trippelbehandling till sulfonureid + metformin (100 mg 1 gång dagligen, tillägg till befintlig behandling) |
| Monoterapi (metformin olämpligt på grund av kontraindikation eller intolerans) | 100 mg po 1 gång dagligen | godkänd indikation, men endast om kost och motion inte räcker |
| Fast kombination sitagliptin och metformin (Janumet) | 50 mg sitagliptin + metformin 850 eller 1 000 mg po 2 gånger dagligen, till måltid | total sitagliptindos 100 mg per dygn; ges till patient som inte uppnår kontroll på maximalt tolererad metformindos (även som trippel med sulfonureid, pioglitazon eller insulin), eller som redan står på båda substanserna separat. Njurgränser enligt produktresumén: eGFR 60-89 metformin högst 3 000 mg per dygn; 45-59 högst 2 000 mg med startdos högst hälften av maxdosen; 30-44 högst 1 000 mg (se nästa rad); under 30 kontraindicerad. Saknas lämplig styrka ska enskilda substanser användas |
| eGFR 30-44 ml/min | 50 mg po 1 gång dagligen | gäller sitagliptin som enskild substans. Fast kombination med Janumet (50 mg sitagliptin per tablett, 2 gånger dagligen) är i praktiken olämplig här, eftersom maxdosen är 50 mg sitagliptin och högst 1 000 mg metformin per dygn med startdos högst 500 mg metformin; använd separata tabletter |
| eGFR under 30 ml/min, dialys (hemo- eller peritonealdialys) | 25 mg po 1 gång dagligen | kan tas oberoende av dialystidpunkten; fast kombination med metformin är kontraindicerad |
| Missad dos | tas så snart patienten kommer ihåg samma dag | dubbel dos samma dag ska inte tas |
eGFR 45 ml/min och däröver: ingen dosjustering. eGFR 30-44 ml/min: 50 mg 1 gång dagligen. eGFR under 30 ml/min inklusive terminal njursvikt med hemodialys eller peritonealdialys: 25 mg 1 gång dagligen, oberoende av dialystidpunkten. Bedöm njurfunktionen före insättning och därefter regelbundet, och sänk dosen när eGFR faller under gränsen (till exempel vid akut njurskada eller dehydrering). Linagliptin kan användas utan dosjustering oavsett njurfunktion, vilket är skälet till att det ibland väljs vid långt gången njursvikt.
Lätt till måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh upp till 9): ingen dosjustering. Svår leverinsufficiens (Child-Pugh över 9) är inte studerad, men eftersom eliminationen är huvudsakligen renal förväntas farmakokinetiken inte påverkas; iaktta försiktighet. Den fasta kombinationen med metformin (Janumet) är kontraindicerad vid nedsatt leverfunktion; använd i så fall sitagliptin som enskild substans.
Bör inte användas till barn och ungdomar 10-17 år, eftersom en 54-veckorsstudie inte visade någon HbA1c-effekt jämfört med placebo. Inte studerat under 10 år. Ingen dosjustering för ålder hos äldre, men njurfunktionen ska styra.
Kontraindicerat vid känd överkänslighet mot sitagliptin eller hjälpämne. Fel val vid typ 1-diabetes och vid diabetesketoacidos (inte indicerat, ger ingen insulineffekt). Kombinera helst inte med en GLP-1-analog: båda verkar via inkretinsystemet och tilläggsnyttan är obelagd (klinisk praxis, inte en interaktion enligt produktresumén). Det är heller inte ett förstahandsval hos patient med etablerad aterosklerotisk sjukdom, hjärtsvikt eller kronisk njursjukdom, där SGLT2-hämmare och GLP-1-analoger har dokumenterad kardiorenal skyddseffekt; sitagliptin är hjärtsäkert (TECOS, hazard ratio 0,98 för primärt utfall och 1,00 för sjukhusinläggning för hjärtsvikt) men skyddar inte. Undvik vid pankreatit i anamnesen om möjligt, och sätt aldrig tillbaka efter bekräftad pankreatit. Glöm inte dosjusteringen: patient som tidigare tagit 100 mg och sedan utvecklar eGFR under 45 (dehydrering, NSAID, kontrastmedel) behöver 50 mg eller 25 mg, annars ackumuleras läkemedlet. Använd inte under graviditet eller amning (humandata saknas). Hos inneliggande patient med hyperglykemi är sitagliptin enbart eller tillsammans med basalinsulin ett studerat alternativ i två randomiserade studier: en pilotstudie (n = 90, jämförbar glukoskontroll mot basal-bolus; Umpierrez et al, Diabetes Care 2013, PMID 23877988) och den större Sita-Hospital (n = 277, sitagliptin plus glargin icke-sämre än basal-bolus på medelglukos, hypoglykemi 9 % mot 12 %, endast icke-intensivvårdspatienter med måttlig insulinbehov; Pasquel et al, Lancet Diabetes Endocrinol 2017, PMID 27964837), men det ersätter inte insulin vid uttalad hyperglykemi, ketos eller akut sjukdom. Vid misstänkt bullös pemfigoid (spända blåsor, intensiv klåda hos äldre) ska preparatet sättas ut även om orsakssambandet är osäkert.
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | cirka 87 %, opåverkad av föda (även fettrik måltid) |
|---|---|
| Tmax | 1-4 timmar |
| Vd | cirka 198 L (steady state) |
| PROTEINBINDNING | Låg, cirka 38 % |
| METABOLISM | Liten: cirka 16 % som metaboliter, huvudsakligen CYP3A4 med bidrag av CYP2C8; hämmar och inducerar inte CYP-enzymer |
| t½ | cirka 12,4 timmar |
| UTSÖNDRING | Renal, cirka 79 % oförändrat i urinen; glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion (OAT3, p-glykoprotein), renalt clearance cirka 350 ml/min |
| NJURFUNKTION | AUC cirka 2 gånger högre vid eGFR 30-44 och cirka 4 gånger högre vid eGFR under 30 ml/min |
| DIALYS | Avlägsnas i ringa grad: cirka 13,5 % under 3-4 timmars hemodialys |
| DURATION | Räcker för dosering 1 gång dagligen |