Pioglitazon
Pioglitazone Actavis
Peroral insulinkänslighetshöjare som aktiverar kärnreceptorn PPAR-gamma i fett-, lever- och muskelvävnad och därmed sänker glukosproduktionen i levern och ökar perifert glukosupptag. Den ger HbA1c-sänkning utan egen hypoglykemirisk, men effekten bärs av en tydlig skadeprofil: vätskeretention, viktuppgång, frakturer hos kvinnor och hjärtsvikt. Läkemedlet är därför kontraindicerat vid all hjärtsvikt (NYHA I-IV, även tidigare), är i Sverige andra eller tredje linjens val och används restriktivt. Den praktiska fallgropen är kombinationen med insulin eller NSAID hos äldre eller hjärtsjuka, där ödem och dyspné lätt tolkas som något annat än läkemedelseffekt.
Hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt (NYHA I-IV) är en kontraindikation, och pioglitazon kan utlösa eller förvärra svikt genom vätskeretention, särskilt tillsammans med insulin eller NSAID. Ny viktuppgång, perifera ödem eller dyspné under behandling ska tolkas som möjlig hjärtsvikt, och behandlingen ska sättas ut om hjärtstatus försämras. Blåscancer eller outredd makroskopisk hematuri är också kontraindikationer.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Typ 2-diabetes, monoterapi (andra eller tredje linjen) | 15 mg eller 30 mg × 1 peroralt, kan höjas stegvis till högst 45 mg × 1 | Enligt svensk produktresumé (samma som EU-produktresumén) till vuxna, särskilt överviktiga, där kost och motion inte räcker och metformin är olämpligt på grund av kontraindikation eller intolerans. Tabletten tas med eller utan mat och sväljs med vatten. I en studie av pioglitazon mot gliclazid som monoterapi (tid till behandlingssvikt, definierad som HbA1c från 8,0 % efter första halvåret) hade 69 % kvar HbA1c under 8,0 % efter två år mot 50 % med gliclazid. |
| Tillägg till metformin | 15 mg eller 30 mg × 1, höj stegvis till högst 45 mg × 1; metformindosen behålls | Indikation: otillräcklig kontroll trots högsta tolererbara metformindos, särskilt hos överviktiga. I en tvåårig studie av pioglitazon mot gliclazid som tillägg till metformin var HbA1c-förändringen likartad efter ett år och försämringen under år två långsammare med pioglitazon. Ger i regel måttlig viktuppgång (i kontrollerade studier i genomsnitt 1,5 kg på ett år i kombination med metformin). |
| Tillägg till sulfonureid | 15 mg eller 30 mg × 1, höj stegvis till högst 45 mg × 1 | Enligt produktresumén endast när metformin inte tolereras eller är kontraindicerat. Hypoglykemirisken är dosrelaterad och sulfonureiddosen kan behöva sänkas. Viktuppgången är större (cirka 2,8 kg på ett år vid kombination med sulfonureid). |
| Trippelbehandling med metformin och sulfonureid | 15 mg eller 30 mg × 1, höj stegvis till högst 45 mg × 1 | Otillräcklig kontroll trots dubbelbehandling. Hypoglykemi är mycket vanlig i denna kombination enligt produktresumén, så följ P-glukos tätt och sänk sulfonureiddosen vid behov. |
| Tillägg till insulin | 15 mg eller 30 mg × 1, höj stegvis till högst 45 mg × 1; gällande insulindos kan behållas vid start, sänk den om hypoglykemi uppstår | Gäller när insulinbehandlingen inte räcker och metformin är olämpligt. I en placebokontrollerad studie över 12 månader sänkte pioglitazon HbA1c med 0,45 procentenheter jämfört med enbart insulin, med lägre insulinbehov. Kombinationen ökar ödem och hjärtsvikt (hjärtsvikt vanlig, ödem mycket vanlig). Övervägs mycket noga hos äldre. |
| Äldre och patienter med riskfaktor för hjärtsvikt (tidigare hjärtinfarkt, symtomgivande kranskärlssjukdom) | Starta med lägsta tillgängliga dos och höj gradvis | Ingen dosjustering enligt ålder i sig (farmakokinetiken är likartad över 65 år), men ålder är en riskfaktor för hjärtsvikt, frakturer och blåscancer och nytta mot risk ska vägas före start och under behandling. Följ vikt, ödem och andfåddhet vid varje kontroll. |
| Utvärdering och utsättning | Kontrollera effekten efter 3-6 månader; sätt ut om svaret är otillräckligt (till exempel utebliven HbA1c-sänkning) | Produktresumén kräver också regelbunden omprövning av behandlingen på grund av riskerna vid långtidsanvändning. Sätt ut vid försämrad hjärtstatus, kvarstående ALAT över 3 gånger övre referensgräns, gulsot eller makroskopisk hematuri som förblir outredd. |
| Samtidig behandling med CYP2C8-hämmare eller CYP2C8-inducerare | Gemfibrozil: överväg lägre pioglitazondos; rifampicin: pioglitazondosen kan behöva höjas | Gemfibrozil ger en tredubbling av pioglitazons AUC och rifampicin en sänkning med 54 %. Följ glykemisk kontroll noga och justera dosen inom godkänt intervall (högst 45 mg dagligen). |
| Fasta och inför operation | Produktresumén anger ingen särskild perioperativ regel; följ lokal rutin | Pioglitazon ger inte hypoglykemi i sig och är inte förknippat med laktacidos eller euglykemisk ketoacidos, som är skälen till att metformin respektive SGLT2-hämmare pausas, men tabletten kan inte ges intravenöst: patient som inte kan svälja behöver insulin. Utelämna vid vätskeöverbelastning eller tecken på hjärtsvikt. Samtidig sulfonureid eller insulin hanteras separat. Bedömningen är härledd ur läkemedlets egenskaper och inte hämtad ur en perioperativ riktlinje; vilken rutin som gäller bestäms lokalt. |
| Missad dos | Ta nästa dos som vanligt, dubbla inte (enligt bipacksedeln) | Bipacksedeln anger att man vid glömd dos tar nästa dos som vanligt och inte dubblar. Att effekten inte faller abrupt vid en enstaka utebliven dos är en egen tolkning av halveringstiden (aktiva metaboliter 16-23 timmar), inte en uppgift ur produktresumén. |
| Överdosering | Symtomatisk och understödjande behandling | I studier har upp till 120 mg dagligen i fyra dagar följt av 180 mg dagligen i sju dagar tagits utan symtom. Hypoglykemi kan uppstå vid samtidig sulfonureid eller insulin och behandlas därefter. |
| Off-label: NASH eller insulinresistens efter stroke (ingår inte i den godkända indikationen) | I studierna 45 mg × 1 dagligen | Pioglitazon 45 mg gav histologisk förbättring av NASH hos patienter med prediabetes eller typ 2-diabetes (Cusi 2016, 101 patienter) och minskade stroke och hjärtinfarkt hos icke-diabetiker med insulinresistens efter stroke eller TIA (IRIS). Ingen av dessa användningar finns i svensk produktresumé, och den skadeprofil som beskrivs här gäller fullt ut. |
Ingen dosjustering vid nedsatt njurfunktion med kreatininclearance över 4 ml/min, eftersom clearance av modersubstansen är likartad och koncentrationen av obunden substans oförändrad. Pioglitazon ska inte användas vid dialys, då data saknas. Klinisk reservation: vätskeretention och hjärtsvikt är de dosberoende riskerna, så vid avancerad njursjukdom med volymbelastning är försiktighet motiverad även utan dosgräns i produktresumén.
Kontraindicerat vid nedsatt leverfunktion (ingen Child-Pugh-gräns anges). Kontrollera leverenzymer före start hos alla patienter och starta inte om ALAT överstiger 2,5 gånger övre referensgräns eller vid annat tecken på leversjukdom. Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning i levern, och vid leversvikt ökar den obundna fraktionen och clearance minskar.
Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar under 18 år är inte fastställda och data saknas. Ingen indikation finns (produktresumén, avsnitt 4.2).
Pioglitazon är fel val vid hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt (NYHA I-IV), nedsatt leverfunktion, diabetisk ketoacidos, blåscancer eller tidigare blåscancer, outredd makroskopisk hematuri, dialys samt överkänslighet; det ska inte heller användas under graviditet eller amning. Barn och ungdomar under 18 år ska inte behandlas, eftersom säkerhet och effekt inte är fastställda. Undvik eller var mycket restriktiv hos äldre, särskilt i kombination med insulin (större risk för allvarlig hjärtsvikt: i en sekundärpreventionsstudie 9,7 % hos ≥ 65 år mot 4,0 % hos yngre vid insulinkombination), hos kvinnor med osteoporos eller hög frakturrisk och hos patienter som behandlas med NSAID. Kardiovaskulär bild: i PROactive (5 238 patienter med typ 2-diabetes och makrovaskulär sjukdom, upp till 3,5 år) nåddes inte primärt effektmått (HR 0,90, 95 % KI 0,80-1,02), men det viktigaste sekundära (död, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke) minskade (HR 0,84, 95 % KI 0,72-0,98), med ökad sjukhusvård för hjärtsvikt (cirka 6 % mot 4 %) utan ökad hjärtsviktsmortalitet; en metaanalys av sju randomiserade studier med tiazolidindioner (rosiglitazon och pioglitazon) gav relativ risk 1,72 för hjärtsvikt men ingen ökad kardiovaskulär död. Blåscancer: produktresumén redovisar 0,15 % mot 0,07 % i en metaanalys av kontrollerade studier; en stor kohortstudie (Kaiser Permanente, Lewis 2015) fann ingen signifikant association (HR 1,06, 95 % KI 0,89-1,26), medan en metaanalys av observationsstudier (Mehtälä 2019, PMID 30800561) fann en liten överrisk (HR 1,16, 95 % KI 1,04-1,28; störst effekt i högsta exponeringsgruppen men med stor heterogenitet) där kausalitet inte är fastställd, så risken är oklar men kontraindikationen gäller. Tro inte att läkemedlet är hypoglykemifritt: det saknas som monoterapi men inte i kombination med sulfonureid eller insulin. Vid ny viktuppgång eller ödem hos en patient på pioglitazon ska hjärtsvikt övervägas före annan förklaring.
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | Över 80 % (absolut); födointag påverkar inte absorptionen |
|---|---|
| ANSLAG | Maximal plasmakoncentration cirka 2 timmar efter peroralt intag; steady state efter 4-7 dagar utan ackumulering. Produktresumén utvärderar den glykemiska effekten först efter 3-6 månader |
| DURATION | Doseras en gång dagligen: modersubstansens t½ är kort (5-6 timmar) men de aktiva metaboliterna har t½ 16-23 timmar. Ingen separat effektduration anges i produktresumén |
| Vd | 0,25 l/kg |
| PROTEINBINDNING | Över 99 % (pioglitazon och aktiva metaboliter) |
| METABOLISM | Omfattande hepatisk hydroxylering, framför allt via CYP2C8 (även andra isoformer i mindre grad); tre av sex metaboliter är aktiva (M-II, M-III, M-IV), där M-III bidrar lika mycket som modersubstansen och M-IV ungefär tre gånger så potent |
| t½ | 5-6 timmar för oförändrat pioglitazon, 16-23 timmar för de aktiva metaboliterna |
| UTSÖNDRING | Radioaktivt märkt substans återfanns till cirka 55 % i feces och 45 % i urin (data från människa). Att endast en liten mängd oförändrat pioglitazon kan påvisas i urin och feces gäller enligt produktresumén djurdata |
| INTERAKTIONSPROFIL | Hämmar eller inducerar inte de stora CYP-enzymen (1A, 2C8/9, 3A4); påverkar inte farmakokinetiken för digoxin, warfarin, fenprokumon eller metformin |
| ÄLDRE OCH NJURSVIKT | Likartad steady state-farmakokinetik över 65 år; lägre totalkoncentration vid njursvikt men oförändrad obunden fraktion |