Hypofosfatemi: orsaker, symtom och fosfatersättning

Sammanfattning

Hypofosfatemi definieras hos vuxna som plasmafosfat under cirka 0,8 mmol/L (2,5 mg/dL) [1, 3]. Gradering: lätt 0,65-0,80, måttlig 0,32-0,65 och svår under 0,32 mmol/L [3, 6]. Tillståndet finns hos 2-4 procent av inneliggande patienter (svår form 0,2-0,4 procent) och är vanligare vid intensivvård, refeeding, ketoacidos, efter stor leverkirurgi och vid hyperventilation [3, 6, 7, 8]. De flesta fall har flera samtidiga orsaker: i en internmedicinsk serie hade 75,6 procent mer än en sannolik orsak [6], och förskjutning in i cellerna är den vanligaste mekanismen på intensivvård [3].

Plasmanivån speglar kroppens fosfatförråd dåligt, och symtom följer inte värdet tydligt [3]. Muskelsvaghet, andningsmuskeltrötthet, hemolys, rabdomyolys, nedsatt hjärtkontraktilitet, arytmier och encefalopati beskrivs framför allt vid svår hypofosfatemi [1, 2, 3, 10]. Randomiserade data om utfall av korrigering saknas [3].

Det viktigaste i handläggningen:

• Behandla orsaken, och ta orsaksprover (kalcium, paratyreoideahormon (PTH), 25-OH-vitamin D, kreatinin, urinfosfat) före ersättning [1].
• Peroral ersättning räcker oftast vid lätt till måttlig brist när tarmen fungerar: 30-80 mmol fosfat per dygn i tre doser [5], upp till 80-110 mmol enligt översikt [3].
• Intravenös ersättning vid fosfat under 0,32 mmol/L, symtom eller obrukbar tarm [1, 3, 5]: natriumglycerofosfat 20-40 mmol per dygn, högst 3 mmol per timme [5]. Intensivvårdsstudier har använt 15-45 mmol fosfat med 7,5-15 mmol per timme [32, 33], men för kaliumfosfat styr kaliuminnehållet hastigheten (högst 10 mmol kalium per timme för en 1:1-produkt vid s-kalium över 2,5 mmol/L) [30].
• Under intravenös behandling kontrolleras kalcium, kalium, magnesium, kreatinin och fosfat minst var 6:e timme. Risker är hypokalcemi, hyperfosfatemi och hyperkalemi; intravenöst fosfat ges inte vid hypokalcemi och bör undvikas vid hyperkalcemi [1].
• Vid refeeding väger förebyggande tyngst: tiamin, långsam energiuppräkning och elektrolyter [11, 14].
• Ferrikarboximaltos gav hypofosfatemi hos 51-75 procent i jämförande studier mot 8 procent efter ferriderisomaltos [21, 22].

Bakgrund och epidemiologi

Fosfat i kroppen

Cirka 85 procent av kroppens fosfat finns i skelettet som hydroxyapatit, och utanför skelettet är det mesta intracellulärt, där fosfat ingår i ATP, fosfolipider, nukleinsyror, fosforylering av signalproteiner och 2,3-difosfoglycerat (2,3-DPG) som styr hemoglobinets syreavgivning [1, 3]. Plasmafosfat är därför en liten och föränderlig fraktion. Njuren filtrerar fosfat fritt, och den största delen tas upp igen i proximala tubuli med hjälp av natriumfosfatkotransportör typ II. Både paratyreoideahormon (PTH) och FGF23 minskar detta återupptag, medan aktivt vitamin D (1,25-dihydroxivitamin D) ökar upptaget från tarmen [1, 2]. Se fosfat som laboratorieprov och kalcium- och benmineralhomeostas för bakgrund.

Referensintervallet för vuxna ligger vid cirka 0,80-1,45 mmol/L, och det lokala laboratoriets intervall gäller [3]. Normalvärdena är högre under uppväxten och avtar gradvis till vuxennivå, och även den renala tröskeln är högre hos barn. Eftersom många laboratorier saknar åldersanpassade intervall riskerar hypofosfatemi hos barn att förbli oupptäckt [1, 2].

Gradering

Källorna använder olika gränser, vilket är värt att känna till vid jämförelse av studier.

Omräkning: 1 mmol/L motsvarar 3,1 mg/dL. 1 mmol fosfat motsvarar 31 mg fosfor.

Förekomst

I allmänna sjukhuspopulationer har måttlig hypofosfatemi rapporterats hos 2,2-3,1 procent och svår hos 0,2-0,4 procent, och cirka 45 procent av sjukhusfallen i en studie fanns på intensivvårdsavdelning [3]. I en grekisk prospektiv studie på en internmedicinsk avdelning hade 4,3 procent av 4 095 patienter hypofosfatemi (under 0,81 mmol/L): 71,6 procent vid inskrivning och 28,4 procent utvecklades under vårdtiden. Nästan alla hade lätt (72,2 procent) eller måttlig (27,3 procent) hypofosfatemi. Vanligaste orsaker var respiratorisk alkalos, undernäring, läkemedel (diuretika, kortikosteroider), diabetes och sekundär hyperparatyreoidism. Samtidig elektrolytrubbning förekom hos 64,8 procent (hypokalcemi 40,9 procent, hyponatremi 38,6 procent, hypomagnesemi 23,9 procent, hypokalemi 22,7 procent). Dödligheten var 15,9 procent mot 4,26 procent i hela den inneliggande populationen [6].

På intensivvård är siffrorna högre. I en australiensisk kohort om 2 730 patienter förekom hypofosfatemi (högst 0,6 mmol/L) hos 20 procent. Hypofosfatemi hade högre dödlighet på intensivvårdsavdelning respektive sjukhus i obearbetad analys men var inte oberoende prediktor efter justering (OR 0,86; 95 % KI 0,66-1,10), och författarna tolkade den som en markör för sjukdomens svårighetsgrad [7]. I en senare multicenterkohort om 10 672 patienter utvecklade 13 procent måttlig till svår matningsassocierad hypofosfatemi inom 24 timmar efter nutritionsstart. Kaloriintag, start inom 48 timmar efter intagning och insulin samma dag var oberoende kopplade till tillståndet, och tillståndet var oberoende kopplat till 30 dagars sjukhusdödlighet (HR 1,30; 95 % KI 1,08-1,56) [8].

Här finns en motsättning i litteraturen som läsaren bör hålla i minnet. Imel och Econs refererar en två- till fyrfaldigt ökad dödlighet vid akut svår hypofosfatemi hos inneliggande [1], Geerse m.fl. konstaterar att orsakssambandet är oklart och att hypofosfatemi kan vara en markör snarare än en mediator [3], och justerade data från intensivvård ger blandat stöd [7, 8].

Patofysiologi

Tre mekanismer ger hypofosfatemi: ökad renal utsöndring, minskat intag eller tarmupptag, och förskjutning från extra- till intracellulärt rum [1, 2]. Vid svår hypofosfatemi finns ofta både förråd tömda och förskjutning [3].

• Förskjutning är den vanligaste mekanismen vid akut hypofosfatemi på intensivvård [3]. Den kan vara metabol (glukos och insulin ökar cellernas fosforylering av glukos, och fosfat följer med in), syra-basrelaterad (respiratorisk alkalos höjer intracellulärt pH, ökar glykolysen och drar in fosfat), hormonell (katekolaminer, både endogena och givna som läkemedel) eller betingad av nybildning av vävnad (akut leukemi med snabb celltillväxt, hungry bone-syndrom efter paratyreoidektomi när skelettet tar upp mineral) [1, 3].
• Renal förlust kan vara förmedlad av fibroblast growth factor 23 (FGF23: X-bunden hypofosfatemi, tumörinducerad osteomalaci, fibrös dysplasi, vissa järnpreparat, hypofosfatemi efter njurtransplantation) eller oberoende av FGF23 (hyperparatyreoidism, Fanconis syndrom, läkemedel, metabol acidos, osmotisk diures, diuretika) [1, 3].
• Minskat intag eller upptag ger sällan isolerad hypofosfatemi, eftersom njuren kompenserar genom att behålla mer fosfat. Tillståndet kräver därför oftast generell undernäring, malabsorption, fosfatbindande antacida eller vitamin D-brist [1, 3].

Symtomen beror i huvudsak på nedsatt energiomsättning: intracellulärt ATP sjunker, och 2,3-DPG-brist förskjuter hemoglobinets syredissociationskurva åt vänster så att syreavgivningen till vävnad minskar [3]. Därför drabbas organ med högt energibehov (skelettmuskel, andningsmuskulatur, myokard, erytrocyter, leukocyter, nervsystem) [1, 3].

Hypofosfatemi och hyperventilation kan förstärka varandra: hyperventilation sänker fosfat via respiratorisk alkalos, och hypofosfatemi försvagar andningsmuskler, minskar syretransport och kan själv ge takypné och ventilatorsvårigheter [20].

Orsaker

Tabellen ordnar orsakerna efter dominerande mekanism. De flesta inneliggande patienter har mer än en samtidig orsak [6].

Refeeding

Refeedingsyndrom (återmatningssyndrom) uppstår när nutrition återinförs eller ökas hos en undernärd patient: fosfat förflyttas in i cellerna för glukosomsättning, och förråden är redan tömda [1, 3]. Hypofosfatemi är kännetecknet, men syndromet omfattar även hypokalemi, hypomagnesemi och tiaminbrist [1, 13], se malnutrition hos vuxna och Wernicke-Korsakoffs syndrom. Enligt National Institute for Health and Care Excellence (NICE) har patienter hög risk vid BMI under 16 kg/m², oavsiktlig viktförlust över 15 procent på 3-6 månader, nästan inget intag i över 10 dygn eller låga kalium-, fosfat- eller magnesiumvärden före start. Två av följande ger också hög risk: BMI under 18,5, viktförlust över 10 procent, nästan inget intag i över 5 dygn, alkoholmissbruk eller läkemedel som insulin, cytostatika, antacida och diuretika [11]. Hög risk finns därmed till exempel hos patienter med ätstörning (se ätstörningar), alkoholberoende och långvarigt bristande intag (egen bedömning med stöd av [11]). En konsensusalgoritm för vårdavdelningspatienter föreslår riskscreening vid inskrivning, försiktig start med stegvis ökning av energi och vätska, tillskott av elektrolyter och vitaminer samt tät övervakning [12].

Hos kritiskt sjuka är fenomenet vanligt. I en retrospektiv kohort av långvarigt respiratorbehandlade utvecklade 36,8 procent (124 av 337) hypofosfatemi under 0,65 mmol/L inom 72 timmar efter nutritionsstart, och hos dem var lågt kaloriintag (under 50 procent av målet) kopplat till lägre 6-månadersdödlighet (justerad HR 0,39; 95 % KI 0,16-0,95) [15]. Den randomiserade studien av Doig m.fl. på 339 kritiskt sjuka som utvecklat refeeding inom 72 timmar jämförde protokollstyrd kaloribegränsning med fortsatt standardnutrition. Antal levande dagar efter intensivvård under 60 dygn (primärt utfall) skilde sig inte signifikant (44,8 mot 39,9 dagar; skillnad 4,9 dagar; 95 % KI -2,3 till 13,6; p=0,19), men fler var vid liv på dag 60 med kaloribegränsning (91 mot 78 procent; p=0,002) [14]. Se även elektrolytstatus för provtagning.

Diabetesketoacidos

Vid diabetesketoacidos (DKA) finns ett genomsnittligt kroppsunderskott av fosfat på cirka 1,0 mmol/kg, orsakat av osmotisk diures och förskjutning från cellerna vid insulinbrist, hypertonicitet och katabolism [16, 17]. Plasmafosfat vid ankomst är ofta normalt eller förhöjt och speglar inte underskottet [16]. Andra författare beskriver att patienter med DKA ofta redan vid ankomst är hypofosfatemiska av urinförluster [3, 16]. Under insulinbehandling faller värdet eftersom glukos, kalium och fosfat går in i cellerna [3, 16]. Vid metabol acidos i allmänhet ökar acidosen den renala fosfatutsöndringen [3].

Den randomiserade studien av Wilson m.fl. på 44 patienter med DKA jämförde ingen fosfattillförsel, 15 mmol natriumfosfat vid timme 4 och 15 mmol vid timme 2, 6 och 10. Dosen 15 mmol räckte inte för att hålla fosfat uppe vid timme 16 och 24, 45 mmol förebyggde svår hypofosfatemi hos alla utom en, men fosfatbehandling påverkade inte DKA-tidens längd, insulinbehovet, muskelenzymer, morbiditet eller mortalitet [18]. Internationella konsensusdokument (American Diabetes Association med flera) ligger nära samma synsätt: rutinmässig ersättning rekommenderas inte, medan fosfat får övervägas vid hjärtdysfunktion, anemi, andningsdepression eller muskelsvaghet, och då som cirka 20-30 mmol kaliumfosfat tillsatt ersättningsvätskan (2024 års text; 2009 års text anger 20-30 mEq per liter), med högsta säkra hastighet 4,5 mmol per timme enligt 2009 års text [16, 17]. Gränsvärdet för att överväga fosfat är angivet som under 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L) i 2009 års dokument men som under 1,0 mmol/L i 2024 års [16, 17]. Skillnaden är drygt tre gånger. Att den senare siffran beror på en enhetsförväxling är en tolkning (egen bedömning), och gränsen 0,32 mmol/L är den som används i övriga källor [3, 4]. Snabb fosfattillförsel kan ge hypokalcemi [17].

Alkohol

Svår hypofosfatemi ses enligt klassisk översikt oftast hos kroniska alkoholister, hos patienter som återhämtar sig från DKA och hos dem som matas om efter kraftig viktförlust [9]. Hos alkoholberoende samverkar undernäring och tömda förråd, och plasmanivån kan vara normal trots total fosfatbrist före nutritionsstart [1, 9]. Under abstinens och inläggning tillkommer ofta glukosinfusioner, hyperventilation och refeeding, som kan sänka plasmafosfat snabbt trots normalt värde vid ankomst (egen bedömning med stöd av [1, 3, 9]). Tiamin ges före glukos, och vid misstänkt Wernicke encefalopati parenteralt i högre dos än refeedingprofylaxens peroral dos, se tiamin, Wernicke-Korsakoffs syndrom [40] och alkoholbrukssyndrom och alkoholabstinens. Kontrollera magnesium eftersom samtidig hypomagnesemi var vanlig (23,9 procent) i den internmedicinska serien och förekommer vid refeeding [1, 6].

Respiratorisk alkalos

Respiratorisk alkalos var den vanligaste av de identifierade möjliga orsakerna i den grekiska serien (48,3 procent hade respiratorisk alkalos) [6]. I en experimentell studie på åtta friska försökspersoner sänkte 20 minuters hyperventilation till ett end-tidalt koldioxidtryck (PETCO₂) på 15-20 mmHg plasmafosfat med i medeltal 0,38 mmol/L, nivån fortsatte falla efter avslutad hyperventilation och var fortfarande sänkt efter 90 minuter. Dextrosbelastning gav additiv effekt [19]. Beskrivna orsaker är ångestutlöst hyperventilation, salicylatförgiftning och snabb mekanisk ventilation [1]. Värdena förbättras snabbt när alkalosen upphör [1], och ersättning bör därför reserveras för mycket låga värden eller symtom (egen bedömning). Se blodgas vid andningssvikt och respiratorisk svikt.

Hyperparatyreoidism och vitamin D-brist

PTH ökar renal fosfatutsöndring, vilket förklarar att primär hyperparatyreoidism kan ge hypofosfatemi [1, 2]. Vitamin D-brist minskar tarmupptaget och ger sekundär hyperparatyreoidism. I den internmedicinska serien fanns sekundär hyperparatyreoidism bland de vanligaste möjliga orsakerna, och patienter som utvecklade hypofosfatemi under vårdtiden hade högre PTH och lägre vitamin D än dem som hade det vid ankomst [1, 6]. Alkaliskt fosfatas är oftast förhöjt vid osteomalaci [1]. Samtidigt lågt kalcium och fosfat talar för vitamin D-brist och behandlas i första hand med vitamin D eller kalcitriol [1]. Fosfat ensamt ges inte när PTH är förhöjt, eftersom det kan förvärra hyperparatyreoidismen [1]. Se primär hyperparatyreoidism, D-vitaminbrist och alkaliskt fosfatas.

Intravenöst järn

Vissa intravenösa järnpreparat ökar FGF23, vilket ger renal fosfatförlust (hyperfosfaturisk hypofosfatemi), sänkt 1,25-dihydroxivitamin D, lågt kalcium och sekundär hyperparatyreoidism [24]. Skillnaderna mellan preparat är stora. I två identiskt upplagda randomiserade studier (PHOSPHARE-IDA, 245 patienter med järnbristanemi, 95 procent kvinnor) utvecklade 75,0 respektive 73,7 procent hypofosfatemi (under 2,0 mg/dL) inom 35 dygn efter ferrikarboximaltos (750 mg dag 0 och 7) mot 7,9 respektive 8,1 procent efter ferriderisomaltos (1 000 mg dag 0). Riskdifferensen var -67,0 procentenheter (95 % KI -77,4 till -51,5) respektive -65,8 (95 % KI -76,6 till -49,8) [21]. I PHOSPHARE-IBD (97 patienter med inflammatorisk tarmsjukdom, 20 centra i Europa varav Sverige) var motsvarande siffror 51,0 procent mot 8,3 procent (justerad riskdifferens -42,8 procentenheter; 95 % KI -57,1 till -24,6), och trötthet förbättrades långsammare och mindre efter ferrikarboximaltos, där en större fosfatsänkning gick samman med långsammare förbättring [22].

{
  "$schema": "//vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med hypofosfatemi (fosfat under 2,0 mg/dL, cirka 0,65 mmol/L) inom 35 dygn efter ferrikarboximaltos respektive ferriderisomaltos i tre randomiserade studier.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA A (n=123)", "preparat": "Ferrikarboximaltos", "procent": 75.0},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA A (n=123)", "preparat": "Ferriderisomaltos", "procent": 7.9},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA B (n=122)", "preparat": "Ferrikarboximaltos", "procent": 73.7},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA B (n=122)", "preparat": "Ferriderisomaltos", "procent": 8.1},
      {"studie": "PHOSPHARE-IBD (n=97)", "preparat": "Ferrikarboximaltos", "procent": 51.0},
      {"studie": "PHOSPHARE-IBD (n=97)", "preparat": "Ferriderisomaltos", "procent": 8.3}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "format(datum.procent, '.1f') + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "yOffset": {"field": "preparat"},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domainMin": 0, "domainMax": 100}, "title": "Hypofosfatemi inom 35 dygn (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "preparat",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Ferrikarboximaltos", "Ferriderisomaltos"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "preparat", "type": "nominal", "title": "Preparat"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur: Hypofosfatemi efter intravenöst järn. Siffrorna avser Wolf m.fl. (JAMA 2020, studie A och B) och Zoller m.fl. (Gut 2023) [21, 22].

Av patienterna som fick ferrikarboximaltos i PHOSPHARE-IDA utvecklade 11,3 procent (13 av 115) svår hypofosfatemi (under 1,0 mg/dL, motsvarande 0,32 mmol/L) och 40,0 procent (46 av 115) hade kvarstående hypofosfatemi vid studiens slut. Inga som fick ferriderisomaltos hade svår eller kvarstående hypofosfatemi. Ferrikarboximaltos var den enda konsekventa riskfaktorn (OR 38,37; 95 % KI 16,62-88,56) [23]. Förändringar i skelettmarkörer fortsatte efter att fosfatet normaliserats, vilket kan förklara kopplingen till osteomalaci och frakturer [23]. Riskfaktorer enligt översikt är upprepade infusioner, uttalad järnbrist och normal njurfunktion, och samtidig vitamin D-brist eller hyperparatyreoidism ökar risken för metabol bensjukdom [25]. Kvarstående hypofosfatemi kan ge myopati, osteomalaci och frakturer [24].

Produktresumén för Ferinject (Storbritannien) anger att symtomatisk hypofosfatemi med osteomalaci och frakturer, ibland med behov av kirurgi, rapporterats efter marknadsintroduktion, att patienter ska söka vård vid förvärrad trötthet med muskelvärk eller skelettsmärta, att serumfosfat ska följas hos patienter som får upprepade högre doser eller långtidsbehandling och hos dem med riskfaktorer, och att behandling med ferrikarboximaltos ska omprövas vid kvarstående hypofosfatemi [26]. Förebyggande innebär i praktiken att välja ett preparat med lägre risk när patienten har riskfaktorer (malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, vitamin D-brist, hyperparatyreoidism, upprepad dosering) och att kontrollera fosfat vid symtom. Se anemi och järnbrist vid IBD och järn vid anemi.

Intensivvård, kirurgi och njurersättning

Redistribution är den vanligaste mekanismen hos kritiskt sjuka. Dessutom ger sepsis, brännskada, trauma, hypotermi och diuretika förluster, och patienter som genomgår kontinuerlig njurersättning (CRRT) eller förlängd intermittent dialys (SLED) med fosfatfria lösningar förlorar fosfat i dialysatet [3, 36, 38]. I en retrospektiv italiensk SLED-kohort (65 patienter, 195 sessioner) ökade frekvensen hypofosfatemi med antal sessioner, och intravenös fosfatersättning var associerad med lägre dödlighet på intensivvårdsavdelning (justerad HR 0,24; 95 % KI 0,06-0,89), vilket är ett observationellt fynd [38]. En svensk studie från Lund jämförde fosfathaltig dialys- och ersättningsvätska (1,2 mmol/L) med standardlösning vid CRRT: hypofosfatemi uppstod hos 11 av 14 med standardlösning och hos inga i gruppen som fick fosfathaltig lösning i både dialysat och ersättningsvätska [37]. Det finns inga konsensusprotokoll för fosfatersättning vid CRRT [36]. Se nutritionsbehandling vid hemodialys och akut njurskada.

Kroniska former

Kronisk hypofosfatemi med renal fosfatförlust (X-bunden hypofosfatemi, tumörinducerad osteomalaci, fibrös dysplasi, ärftliga tubulära defekter) ger osteomalaci hos vuxna och rakit hos barn, och kräver en annan behandlingsstrategi än akut hypofosfatemi, vanligen kalcitriol plus fosfat, ibland tumörresektion [1, 4]. Se X-bunden hypofosfatemi. Resten av kapitlet gäller den akuta, förvärvade hypofosfatemi som är vanligast i akutsjukvård.

Klinisk bild

Symtom

Hypofosfatemi ger få specifika tecken och förbises därför ofta. Vid lätt hypofosfatemi saknas symtom hos många, och fyndet är då slumpmässigt, medan besvär hör främst till den svåra och snabbt uppkomna formen [1]. Plasmanivån följer symtomen otillförlitligt, eftersom det är bristen inne i cellerna som stör funktionen [3].

Hur stort är hotet?

Amanzadeh och Reilly konstaterar att hypofosfatemi har kopplats till rabdomyolys, andningssvikt, hemolys och vänsterkammardysfunktion, men att det, med undantag för respiratorbehandlade, finns lite evidens för kliniska konsekvenser av måttlig hypofosfatemi och att aggressiv intravenös ersättning då är onödig [2]. Imel och Econs betonar däremot att akut svår hypofosfatemi kan ge andnings- och cirkulationsinstabilitet, att ersättning kan förbättra detta, och att dödligheten är två till fyra gånger högre [1]. Båda hållningarna är förenliga med ett praktiskt råd: svår eller symtomgivande hypofosfatemi och måttlig hypofosfatemi hos respiratorberoende eller andningspåverkade patienter motiverar aktiv ersättning, medan lätt asymtomatisk hypofosfatemi hos stabila patienter motiverar orsaksåtgärd och uppföljning (egen bedömning med stöd av [1, 2, 3]).

Utredning

Första steget: är det verkligt och vad beror det på?

Orsaken är ofta uppenbar vid refeeding, DKA-behandling eller efter läkemedel [1]. Då räcker kliniska data. I övriga fall är första frågan om förlusten är renal eller extrarenal. Bekräfta låga värden på nytt om bilden är oväntad och beakta att glukosbelastning (som i sig sänker fosfat, se [19]) och mannitol (analysartefakt) kan påverka provet [1, 19].

flowchart TD
A["Hypofosfatemi utan<br>självklar orsak"] --> B["Refeeding, insulin och glukos,<br>hyperventilation, alkohol,<br>läkemedel eller dialys?"]
B -->|Ja| C["Behandla orsaken<br>följ fosfat och kalcium"]
B -->|Nej| D["Kalcium, PTH, 25-OH-D, ALP,<br>kreatinin, bikarbonat,<br>fosfat i urin"]
D --> E["Är fosfatutsöndringen<br>i urin inadekvat hög?<br>låg TmP/GFR"]
E -->|Nej| F["Extrarenal orsak<br>malabsorption, D-brist,<br>intracellulär förskjutning"]
E -->|Ja| G["Renal fosfatförlust"]
G --> H["PTH förhöjt?"]
H -->|Ja| I["Primär eller sekundär<br>hyperparatyreoidism"]
H -->|Nej| J["FGF23-förmedlad eller<br>tubulär orsak: järninfusion,<br>tumör, XLH, Fanconi, läkemedel"]

Figur: Utredning av hypofosfatemi utan självklar orsak. Efter Imel och Econs [1].

Prover

Provtagning före behandling är värdefull eftersom ersättning ändrar tolkningen av urinfosfat och hormoner [1].

Differentialdiagnoser

Vid oförklarad muskelsvaghet eller andningssvikt ska hypofosfatemi eftersökas, men den förekommer ofta tillsammans med andra rubbningar som förklarar delar av bilden: i den internmedicinska serien hade 40,9 procent hypokalcemi, 23,9 procent hypomagnesemi och 22,7 procent hypokalemi [6]. Överväg även rabdomyolys som komplikation och pseudohypofosfatemi av mannitol hos patienter som fått mannitol [1].

Behandling

Principer

• Behandla orsaken. Sätt ut orsakande läkemedel, korrigera alkalos, ändra nutritionstakten, byt järnpreparat [1].
• Underlaget är svagt. Regimerna för svår akut hypofosfatemi bygger på okontrollerade serier om 10-16 patienter [1]. Randomiserad evidens för att korrigering förbättrar utfall saknas [3], och Cochrane-sökning i översikten från 2010 gav inga relevanta studier [3].
• Peroral väg är säkrast och föredras hos stabila patienter, men förutsätter fungerande tarm, och aktivt vitamin D behövs för upptag [1, 3]. Hypokalcemi kan ändå uppstå vid aggressiv peroral ersättning [1].
• Förväntad hypofosfatemi. När hypofosfatemi är en väntad följd av behandlingen (refeeding, kroniskt alkoholberoende, DKA) tillsätts fosfat i underhållsvätskan för att förebygga eller behandla, vanligen som kaliumfosfat [1].
• Intravenös ersättning är lämplig vid kritisk sjukdom, nedsatt enteralt intag, intolerans för peroral fosfat, symtom eller värde under cirka 0,32 mmol/L (Imel och Econs anger under 1,5 mg/dL, motsvarande 0,48 mmol/L) [1, 3, 4, 5].
• Intravenöst fosfat ges inte vid hypokalcemi och bör undvikas vid hyperkalcemi (risk för utfällning av kalciumfosfat och ektopisk mineralisering) [1]. Samtidigt lågt kalcium och fosfat talar för vitamin D-brist, och samtidigt högt kalcium talar för hyperparatyreoidism, som behandlas på grundsjukdomen [1].
• Njursvikt höjer risken för komplikationer av intravenöst fosfat [1].

Behandlingsordning

flowchart TD
A["Fosfat under 0,8 mmol/L<br>kontrollera provet<br>och behandla orsaken"] --> B["Fosfat 0,65-0,80 mmol/L<br>och inga symtom?"]
B -->|Ja| L["Behandla orsaken<br>kontrollera fosfat efter<br>24-48 timmar<br>peroral ersättning bara<br>vid riskfaktor, till exempel<br>refeeding, respirator,<br>alkohol"]
B -->|Nej| C["Fosfat under 0,32 mmol/L<br>eller symtom<br>andning, hjärta, hemolys,<br>rabdomyolys?"]
C -->|Nej| D["Obrukbar tarm eller<br>intolerans för<br>peroral fosfat?"]
D -->|Nej| E["Peroral ersättning<br>30-80 mmol per dygn<br>i tre doser"]
C -->|Ja| F["Kontrollera kalcium, kalium,<br>magnesium och kreatinin<br>telemetri"]
D -->|Ja| F
F --> M["Hyperkalcemi?"]
M -->|Ja| N["Undvik intravenöst fosfat<br>behandla grundsjukdomen<br>peroralt om tarmen fungerar"]
M -->|Nej| G["Hypokalcemi, hyperkalemi<br>eller svår njursvikt?"]
G -->|Ja| H["Hypokalcemi: korrigera först<br>Hyperkalemi: natriumpreparat<br>Svår njursvikt: små doser<br>eller avstå"]
G -->|Nej| I["Intravenöst fosfat<br>enligt doseringstabellen<br>glycerofosfat eller kaliumfosfat"]
H --> I
I --> K["Kontrollera fosfat,<br>kalcium och kalium efter<br>4-6 timmar"]
E --> J["Fosfat dagligen<br>tills stabilt"]
K --> J
N --> J
J --> O["Behandla orsaken<br>refeeding: tiamin<br>och långsam energiökning"]

Figur: Förenklad handläggning av hypofosfatemi hos vuxna. Gränser och intervall utgår från Imel och Econs, Geerse m.fl. och regionalt kunskapsstöd [1, 3, 5]. Uppföljningsintervallet för lätt hypofosfatemi är egen bedömning.

Doseringstabell

Tabellen sammanfattar vuxna doser. Doser som anges i mmol avser fosfat om inget annat anges. Studiedoser i intensivvård är högre och snabbare än svenska råd och förutsätter övervakning.

Jämförelse mellan källorna

Skillnaderna speglar att intensivvårdsstudier utfördes med monitorering och oorganiskt fosfat, medan det svenska rådet utgår från glycerofosfat på vårdavdelning. Glycerofosfat måste hydrolyseras för att bli tillgängligt, och produktresumén anger att hydrolysen är maximal vid plasmakoncentration över 0,7 mmol/L och att cirka 12-15 mmol glycerofosfat hydrolyseras per dygn hos individer med normalt alkaliskt fosfatas under förutsättningen att all hydrolys sker i plasma [27]. Det är lägre än doserna 20-40 mmol per dygn i kunskapsstödet, och den kliniska betydelsen av skillnaden är oklar. En liten randomiserad studie på 42 intensivvårdspatienter med lätt till måttlig hypofosfatemi jämförde intravenöst natriumglycerofosfat med utspädd fosfatklysmalösning given peroralt (normalt fosfat efter 48 timmar hos 71,4 procent med klysmalösningen och 42,8 procent med glycerofosfat), vilket är ytterligare ett skäl att tolka hastighets- och dosråd för glycerofosfat med försiktighet (liten studie, ingen rutinåtgärd) [39].

Praktiskt genomförande

1. Utgå från orsak, symtom, nivå, tarmfunktion och njurfunktion. Ta prover före första dosen.
2. Kontrollera kalcium (joniserat), kalium, magnesium och kreatinin. Korrigera hypokalcemi och hypomagnesemi först. Vid hyperkalcemi undviks intravenöst fosfat [1].
3. Välj salt: kalium under 4 mmol/L och bevarad njurfunktion tillåter kaliumfosfat, annars natrium (glycerofosfat eller oorganiskt natriumfosfat) [33, 34]. För kaliumfosfat styr kaliuminnehållet hastigheten: högst 10 mmol kalium per timme och 40 mmol kalium per liter vid s-kalium över 2,5 mmol/L för B. Braun-produkten [30], och högst 8 mEq per timme för S.A.L.F.-produkten [29]. Hastigheterna 7,5-15 mmol fosfat per timme i intensivvårdsstudierna [32, 33] förutsätter natriumsalt, monitorering och i regel central infart, eller att dosen räknas om till kalium per timme.
4. Späd alltid. Koncentrerat fosfat får aldrig ges outspätt [27, 29, 30]. Kaliumfosfat är enligt schweizisk produktinformation inkompatibelt med kalciumsalter, Ringer-lösningar och fettemulsioner [30].
5. Övervaka med telemetri under intravenös ersättning [1], särskilt vid kaliumfosfat och snabba infusioner (egen bedömning med stöd av [29, 33]).
6. Kontrollera fosfat, kalcium, kalium och kreatinin efter 4-6 timmar och därefter dagligen tills värdena är stabila [1]. Svaret på intravenöst fosfat varierar kraftigt och går inte att förutsäga från utgångsvärdet [1]. I en studie av fosfatfördelning hos kritiskt sjuka fick en infusion på 14,5 mmol över 1 timme median ökning 0,65 mmol/L, distributionsvolym 0,45 L/kg och ökad urinutsöndring, så en del av dosen försvinner via njurarna [35].
7. Upprepa dosen vid kvarstående hypofosfatemi, och fortsätt tills orsaken är åtgärdad.

Behandling enligt orsak

Njurfunktion

Nedsatt njurfunktion ökar risken för hyperfosfatemi och hypokalcemi av intravenöst fosfat och för hyperkalemi vid kaliumfosfat [1]. Produktresumén för Glycophos anger svår njurinsufficiens som kontraindikation och försiktighet vid nedsatt njurfunktion med regelbunden fosfatkontroll [27]. Kaliumfosfatprodukterna har svår njurinsufficiens respektive njurinsufficiens bland kontraindikationerna [29, 30]. Charron-studien med snabba infusioner gällde patienter med bevarad njurfunktion [33]. Någon validerad procentuell dosreduktion vid nedsatt eGFR är inte publicerad. Rimlig försiktighet är att välja natriumsalt, börja i den lägre delen av dosintervallet, ge dosen långsammare och kontrollera fosfat, kalcium och kalium efter varje dos (egen bedömning med stöd av [1, 27, 29]). Höga perorala doser kan också ge hypokalcemi och, vid överdosering, akut fosfatnefropati [1]; kalcium och kreatinin följs därför även under peroral ersättning vid nedsatt njurfunktion. Daglig eller kontinuerlig dialys och fosfatbindare kan själva orsaka hypofosfatemi [1], och vid CRRT förebyggs den med fosfat i lösningarna eller löpande tillförsel [3, 36, 37]. Se läkemedelsdosering vid njursvikt och njursvikt hos vuxna.

Risker och biverkningar av fosfatersättning

Se även hjärtstopp vid elektrolytrubbningar för arytmirisken vid samtidig kalium-, magnesium- och kalciumrubbning.

Särskilda situationer

• Barn. Normalvärden och renal tröskel är högre hos barn och regimerna för intravenöst fosfat är inte validerade hos barn [1]. Glycophos är godkänt vid intravenös nutrition till barn med 1,0-1,5 mmol/kg per dygn [27]. Doserna avser vuxna.
• Graviditet och amning. Produktresumén för Glycophos förutser inga risker för fostret vid rekommenderad dos [27]. För kaliumfosfatprodukten från S.A.L.F. gäller att den inte ska användas under graviditet och amning om det inte är absolut nödvändigt [29].
• Äldre och inneliggande. De som utvecklade hypofosfatemi under vårdtiden var äldre, hade oftare hyponatremi och hade högre PTH och lägre vitamin D än de som hade hypofosfatemi redan vid inskrivning [6].
• Leverresektion. Nästan alla utvecklar hypofosfatemi med nadir efter cirka 2 dygn, vilket tolkas som förskjutning in i regenererande hepatocyter och renal förlust [3].
• Hjärtkirurgi. Upp till 34 procent utvecklar hypofosfatemi (under 0,48 mmol/L i en kohort) [3].
• Respiratorpatient. Respiratorisk alkalos vid mekanisk ventilation sänker fosfat, och ventilationsinställningen är en del av orsaksbehandlingen (egen bedömning med stöd av [1, 3]).

Uppföljning och prognos

Kontrollera fosfat dagligen under pågående ersättning tills värdet är stabilt och orsaken åtgärdad. Under peroral behandling räcker kontroll av kalcium, fosfat, kalium, magnesium och kreatinin var 12:e-24:e timme [1]. Hos patienter med kvarstående renal förlust (kroniska former) görs uppföljning av fosfat, kalcium, kreatinin, alkaliskt fosfatas och PTH enligt specialistschema [1]. Efter intravenöst järn vid kvarstående symtom eller upprepad dosering kontrolleras fosfat, och trötthet och muskel- eller skelettsmärta efter infusion ska föranleda provtagning [24, 26].

Prognosen är svår att skilja från grundsjukdomens (egen bedömning). Hypofosfatemi är förknippad med högre sjukhusdödlighet (15,9 mot 4,26 procent i den internmedicinska serien [6]; justerad HR 1,30 för matningsassocierad hypofosfatemi på intensivvård [8]) men är inte en oberoende prediktor i alla material [7], och det är oklart om korrigering förändrar överlevnad [3].

Omstridda punkter och kunskapsluckor

Svensk tillgänglighet

• Glycophos (natriumglycerofosfat, Fresenius Kabi, godkännandenummer 11788, första godkännande 1993-03-19) är godkänt för att täcka fosfatbehovet vid intravenös nutrition. Produktresumén är daterad 2018-08-22; kontrollera aktuell version [27]. Dosering vid behandling av hypofosfatemi enligt regionalt kunskapsstöd [5] ligger utanför det godkända användningsområdet.
• Fosfat APL oral lösning 60 mg/ml och 120 mg/ml (Apotek Produktion & Laboratorier) är ett extemporeläkemedel utan Fass-text, produktresumé eller godkänd bipacksedel; receptbelagt, och Fass anger att den ingår i högkostnadsskyddet (kontrollerat 2026-10-29) [28]. Subvention och tillgänglighet ändras ofta; kontrollera aktuell status hos TLV och Läkemedelsverket.
• Kaliumfosfat för intravenös användning. Något godkänt svenskt kaliumfosfatkoncentrat är inte belagt. Produktresuméer för utländska koncentrat (Schweiz: kalium och fosfat 1:1 [30]; Italien: kalium cirka 2 mmol och fosfat cirka 1 mmol per ml [29]) visar skillnaderna mellan produkter, och kaliuminnehållet sätter gränser för infusionshastigheten (se doseringstabellen). Hantering som licensläkemedel och aktuell produkt avgörs av sjukhusapoteket; se monografin för kaliumfosfat. Brist på injicerbart fosfat har beskrivits internationellt [36].
• Järnpreparat. Ferrikarboximaltos (Ferinject) och ferriderisomaltos är de preparat där riskskillnaden har studerats [21, 22, 26]. Aktuellt sortiment och subvention kontrolleras mot Fass och TLV.

Källor

1. Imel EA, Econs MJ. Approach to the hypophosphatemic patient. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012. PMID: 22392950
2. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nature Clinical Practice Nephrology 2006. PMID: 16932412
3. Geerse DA, Bindels AJ, Kuiper MA m.fl. Treatment of hypophosphatemia in the intensive care unit: a review. Critical Care 2010. PMID: 20682049
4. Felsenfeld AJ, Levine BS. Approach to treatment of hypophosphatemia. American Journal of Kidney Diseases 2012. PMID: 22863286
5. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Hypofosfatemi (kapitlet Elektrolytrubbningar, syra-bas, vätskebalans). Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
6. Megapanou E, Florentin M, Barkas F m.fl. The spectrum of hypophosphatemia in internal medicine: lessons from a Greek population study. Journal of Endocrinological Investigation 2025. PMID: 40183914
7. Suzuki S, Egi M, Schneider AG m.fl. Hypophosphatemia in critically ill patients. Journal of Critical Care 2013. PMID: 23265292
8. Chaba A, Doola R, Laupland KB m.fl. Feeding-associated hypophosphatemia in critically ill patients: a multicentre, observational study. Journal of Critical Care 2026. PMID: 41435493
9. Knochel JP. The pathophysiology and clinical characteristics of severe hypophosphatemia. Archives of Internal Medicine 1977. PMID: 836118
10. Aubier M, Murciano D, Lecocguic Y m.fl. Effect of hypophosphatemia on diaphragmatic contractility in patients with acute respiratory failure. New England Journal of Medicine 1985. PMID: 3860734
11. National Institute for Health and Care Excellence. Nutrition support for adults: oral nutrition support, enteral tube feeding and parenteral nutrition (CG32). 2006, uppdaterad 2017.
12. Friedli N, Stanga Z, Culkin A m.fl. Management and prevention of refeeding syndrome in medical inpatients: an evidence-based and consensus-supported algorithm. Nutrition 2018. PMID: 29429529
13. da Silva JSV, Seres DS, Sabino K m.fl. ASPEN consensus recommendations for refeeding syndrome. Nutrition in Clinical Practice 2020. PMID: 32115791
14. Doig GS, Simpson F, Heighes PT m.fl. Restricted versus continued standard caloric intake during the management of refeeding syndrome in critically ill adults: a randomised, parallel-group, multicentre, single-blind controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2015. PMID: 26597128
15. Olthof LE, Koekkoek WACK, van Setten C m.fl. Impact of caloric intake in critically ill patients with, and without, refeeding syndrome: a retrospective study. Clinical Nutrition 2018. PMID: 28866139
16. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009. PMID: 19564476
17. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA m.fl. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
18. Wilson HK, Keuer SP, Lea AS m.fl. Phosphate therapy in diabetic ketoacidosis. Archives of Internal Medicine 1982. PMID: 6802095
19. Paleologos M, Stone E, Braude S. Persistent, progressive hypophosphataemia after voluntary hyperventilation. Clinical Science 2000. PMID: 10781395
20. Sinatra N, Cuttone G, Geraci G m.fl. Correlation between hypophosphatemia and hyperventilation in critically ill patients: causes, clinical manifestations, and management strategies. Biomedicines 2025. PMID: 41153669
21. Wolf M, Rubin J, Achebe M m.fl. Effects of iron isomaltoside vs ferric carboxymaltose on hypophosphatemia in iron-deficiency anemia: two randomized clinical trials. JAMA 2020. PMID: 32016310
22. Zoller H, Wolf M, Blumenstein I m.fl. Hypophosphataemia following ferric derisomaltose and ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anaemia due to inflammatory bowel disease (PHOSPHARE-IBD): a randomised clinical trial. Gut 2023. PMID: 36343979
23. Schaefer B, Zoller H, Wolf M. Risk factors for and effects of persistent and severe hypophosphatemia following ferric carboxymaltose. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 34850000
24. Schaefer B, Tobiasch M, Wagner S m.fl. Hypophosphatemia after intravenous iron therapy: comprehensive review of clinical findings and recommendations for management. Bone 2022. PMID: 34534708
25. Strubbe M, David K, Peene B m.fl. No longer to be ignored: hypophosphatemia following intravenous iron administration. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2025. PMID: 39648248
26. Vifor Pharma UK. Ferinject 50 mg iron/mL dispersion for injection/infusion. Summary of Product Characteristics (Storbritannien), reviderad 22 maj 2025.
27. Fresenius Kabi AB. Glycophos koncentrat till infusionsvätska, lösning. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 11788, Läkemedelsverket), översedd 2018-08-22.
28. Fass. Fosfat APL, oral lösning 60 mg/ml och 120 mg/ml, Apotek Produktion & Laboratorier (extemporeläkemedel). Läst 2026-10-29.
29. S.A.L.F. Laboratorio Farmacologico. Potassio Fosfato S.A.L.F. 2 mEq/ml concentrato per soluzione per infusione. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Italien, AIFA).
30. B. Braun Medical AG. Kaliumphosphat 1 molar B. Braun, Infusionslösungskonzentrat. Swissmedic-genehmigte Fachinformation, Stand September 2008.
31. Taylor BE, Huey WY, Buchman TG m.fl. Treatment of hypophosphatemia using a protocol based on patient weight and serum phosphorus level in a surgical intensive care unit. Journal of the American College of Surgeons 2004. PMID: 14759775
32. Rosen GH, Boullata JI, O'Rangers EA m.fl. Intravenous phosphate repletion regimen for critically ill patients with moderate hypophosphatemia. Critical Care Medicine 1995. PMID: 7600828
33. Charron T, Bernard F, Skrobik Y m.fl. Intravenous phosphate in the intensive care unit: more aggressive repletion regimens for moderate and severe hypophosphatemia. Intensive Care Medicine 2003. PMID: 12845429
34. Brown KA, Dickerson RN, Morgan LM m.fl. A new graduated dosing regimen for phosphorus replacement in patients receiving nutrition support. JPEN Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2006. PMID: 16639067
35. French C, Bellomo R. A rapid intravenous phosphate replacement protocol for critically ill patients. Critical Care and Resuscitation 2004. PMID: 16556118
36. Heung M, Mueller BA. Prevention of hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy: an overlooked problem. Seminars in Dialysis 2018. PMID: 29405468
37. Broman M, Carlsson O, Friberg H m.fl. Phosphate-containing dialysis solution prevents hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2011. PMID: 21039362
38. Di Mario F, Regolisti G, Maggiore U m.fl. Hypophosphatemia in critically ill patients undergoing sustained low-efficiency dialysis with standard dialysis solutions. Nephrology Dialysis Transplantation 2022. PMID: 35481705
39. Najdi H, Sayed R, Mettawi AS m.fl. The efficacy and safety of diluted oral phosphate enema versus intravenous sodium glycerophosphate in the treatment of hypophosphatemia in intensive care unit patients: a non-inferiority trial. Clinical Nutrition ESPEN 2025. PMID: 41242387
40. Galvin R, Bråthen G, Ivashynka A m.fl. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and prevention of Wernicke encephalopathy. European Journal of Neurology 2010. PMID: 20642790