Överdos (intoxikation) med sulfonureider och insulin: fördröjd hypoglykemi och behandling

Sammanfattning

Sulfonureider, glinider och insulin har snäv terapeutisk bredd. Det som hotar patienten är hypoglykemi som kan debutera sent, bli djup och återkomma under flera dygn: efter sulfonureid har återfall beskrivits upp till åtta dygn efter intaget, och efter stora insulindoser har intravenös glukos behövts i upp till fem dygn [1, 25, 35]. Små barn kan få hypoglykemi av en enda tablett (5 mg glipizid, 2,5 mg glibenklamid, 250 mg klorpropamid) [1, 16].

Beslutsregler i korthet:

• Barn med sulfonureidintag, alla avsiktliga intag och alla avsiktliga insulininjektioner bedöms på sjukhus. Hemobservation är ett smalt undantag (se triagetabellen) [1, 14].
• Patient med sänkt medvetande får glukos 300 mg/ml, 50 ml intravenöst, och vaken patient får kolhydrat peroralt [2, 3]. Vid sulfonureid ges ingen profylaktisk glukosinfusion, eftersom glukos driver ny insulinfrisättning [1, 2, 13].
• Sulfonureidhypoglykemi som kvarstår eller återkommer efter glukos behandlas med oktreotid 50-100 µg subkutant (barn 1-2 µg/kg) [1, 5]. Indikationen saknas i den svenska produktresumén [37]. Underlaget är en liten randomiserad studie (40 patienter), en frivilligstudie och serier [8, 9]. Någon fördel med infusion framför bolus eller subkutan injektion är inte visad [5, 12].
• Insulinöverdos behandlas med glukosinfusion mot 5,5-11 mmol/L. Oktreotid har ingen etablerad roll [1, 4].
• Glukagon är en tillfällig brygga och ges vid sulfonureid bara när venväg saknas hos medvetslös eller krampande patient [2, 3].
• Hypokalemi förekom i 49 procent av publicerade insulinöverdoser och beror på omfördelning. Kalium ges i små steg mot upprepade prover [3, 4].
• Observera 12 timmar efter avslutad glukosinfusion och oktreotid, aldrig med utskrivning nattetid. Avsiktlig injektion av långverkande insulin kräver minst 18 timmar och svåra sulfonureidfall minst 24 timmar [1, 2, 3].
• Avsiktligt intag kräver psykiatrisk bedömning efter medicinsk stabilisering [1].

Bakgrund och epidemiologi

Läkemedel som omfattas

Sulfonureider (glimepirid, glibenklamid, glipizid, gliklazid, klorpropamid) stänger ATP-känsliga kaliumkanaler i betacellen och ger insulinfrisättning som inte följer glukosnivån. Glinider (repaglinid, nateglinid) verkar via samma kanal [36], och Spiller och Sawyer handlägger dem tillsammans med sulfonureiderna som hypoglykemiska medel [21]. Monografier finns för glimepirid och repaglinid. Sortimentet i Sverige ändras, och aktuell tillgänglighet kontrolleras i FASS. Insulin ges subkutant som kortverkande (till exempel insulin aspart), långverkande (till exempel insulin glargin) eller blandningsinsulin. Insulin tas dåligt upp från tarmen (biotillgänglighet under 1 procent), så peroralt intag är sällan kliniskt relevant [1].

Allmän bakgrund finns i läkemedelsbehandling vid diabetes, diabetesläkemedel utom insulin, typ 1-diabetes: insulinbehandling och typ 2-diabetes: insulinbehandling.

Hur vanligt och varför

Amerikanska giftcentraler registrerade 2013 totalt 6 967 insulinexponeringar och 3 950 sulfonureidexponeringar. Nästan nio av tio var oavsiktliga (89,3 respektive 84,3 procent), alltså dosfel hos vuxna och utforskande intag hos barn, och omkring en tiondel var avsiktliga. Fyra dödsfall rapporterades för insulin och inget för sulfonureid [1]. Bland personer med diabetes gav insulin oftare hypoglykemi (7,3 procent) än sulfonureid (0,8 procent) [1].

Fördelningen skiljer sig i fall som behandlats med oktreotid. I en översikt över 80 sådana fall var 13 av 14 barn utforskande intag, och bland 66 vuxna och ungdomar var 42,4 procent hypoglykemi vid ordinerad behandling, 30,3 procent suicidförsök och 13,6 procent förorenade produkter, till exempel glibenklamid i produkter som såldes som anabola steroider [5]. Riskfaktorer för självskada är känd diabetes, psykiatrisk samsjuklighet och, för insulin, arbete i vården där preparatet är tillgängligt. Kriminellt syfte och självadministrering för sekundär vinst (faktitiell hypoglykemi) är sällsynta [1]. Förorenade produkter bör övervägas vid oförklarad återkommande hypoglykemi hos patient utan diabetes, med tidig toxikologisk kontakt [5]. Kliniskt betyder det att sulfonureid bör övervägas vid oförklarad hypoglykemi även hos patienter utan diabetes som nekar till läkemedelsintag.

Utlösare vid terapeutisk dos

Eftersom 42 procent av fallen i översikten [5] gällde ordinerad behandling är utlösare i vardagsmiljö lika viktiga som överdosen. Tabellen sammanställer det som produktresuméer och översikter anger.

Se läkemedelsinteraktioner för allmänna principer.

Patofysiologi

Sulfonureider och glinider

I en frisk betacell omsätts glukos till ATP, som stänger de ATP-känsliga kaliumkanalerna (SUR1 och Kir6.2). Cellen depolariseras, kalcium strömmar in och insulinvesiklarna töms. Sulfonureider stänger samma kanaler direkt och kringgår därmed glukossensorn [1]. Vid terapeutisk dos börjar effekten efter ungefär en halvtimme och insulinnivån toppar efter 2-3 timmar, och verkningstiden överstiger ofta halveringstiden eftersom många sulfonureider har aktiva metaboliter och är starkt proteinbundna [1]. Kontrollera njurfunktionen, gärna med Cockcroft-Gault, och läs läkemedelsdosering vid njursvikt.

Det kliniskt avgörande är att glukos blir en andra stimulus. Hos en patient med fungerande bukspottkörtel och blockerade kanaler kan redan små stigningar av glukos, även inom normalområdet, ge kraftig insulinfrisättning [1]. En glukosbolus ger därför en kort normalisering som följs av ny hypoglykemi.

flowchart TD
A["Sulfonureid i blodet<br>stänger K-ATP-kanaler"] --> B["Insulinfrisättning<br>oberoende av glukos"]
B --> C["Hypoglykemi"]
C --> D["Glukosbolus iv"]
D --> E["Glukos stimulerar<br>mer insulinfrisättning"]
E --> F["Kort normaliserad glukos<br>därefter ny hypoglykemi"]
F --> C
G["Oktreotid"] -->|Minskar kalciuminflödet| B

Figur: Cirkeln glukos, insulinfrisättning och återkommande hypoglykemi vid sulfonureidintoxikation, och angreppspunkten för oktreotid. Oktreotid binder till somatostatinreceptor 2 på betacellen och hämmar kalciuminflödet nedströms sulfonureidens verkan [1, 5].

Insulin

Insulin ökar glukosupptaget i muskel och fett och hämmar leverns glukosproduktion. Hur snabbt det tas upp från underhuden avgör debut och duration, och upptaget påverkas av injektionsstället och av mängden [1]. En stor engångsinjektion kan bilda en depå med förlängd absorption, medan flera små injektioner tas upp snabbare. Hypoglykemin kan komma efter 1-2 timmar men också dröja över 18 timmar efter glargin, och effekten har kvarstått från några dygn till en vecka [1, 4]. Längre duration har kopplats till högre dos men inte till insulintyp, vilket tyder på att även kortverkande insulin får förändrad kinetik ur en stor depå [1].

I ett enstaka fall med 1 350 E glargin 300 E/ml och 600 E aspart sågs flera toppar i insulinnivån, vilket författarna tolkade som förlängd hypoglykemi med koncentrerat insulin [26]. Insulin driver också kalium, fosfat och magnesium in i cellerna, så hypokalemi, hypofosfatemi och hypomagnesemi hör till bilden [1, 27].

Klinisk bild

Symtom och förlopp

Neuroglykopena symtom är yrsel, svaghet, huvudvärk, förvirring, sömnighet, koma och kramper. Autonoma symtom är darrningar, hjärtklappning, svettning och illamående [1]. Arytmier och akut koronart syndrom har beskrivits och hänger ihop med elektrolytrubbningar, katekolaminfrisättning och samsjuklighet [1]. Vid akut neurologisk bild mäts glukos först, se medvetandesänkning och krampanfall.

Patienter med högt basalglukos kan få symtom redan vid normala värden, och långvarig diabetes kan ge få symtom genom försvagat motreglerande svar [1]. Vid insulinöverdos är personer utan diabetes särskilt utsatta. I en serie avsiktliga överdoser var de över tre gånger så benägna att ha glukos under 2,8 mmol/L vid ankomst (P = 0,032) och omkring fyra gånger så benägna att få återfall under behandlingen (P = 0,035) [1]. Ett eller flera injektionsställen kan synas [1].

Tid till hypoglykemi

Ett normalt glukos 6 timmar efter intaget utesluter därför inte senare hypoglykemi, särskilt efter mat eller infusion. Fördröjd debut sågs nästan alltid när barnet sov [1]. Kramper hos barn sågs bara vid oupptäckt intag, och alla fem barn med kramper hade dem före sjukhuskontakt [13].

Komplikationer

I den systematiska översikten över 45 publicerade insulinöverdoser (median 900 E, spännvidd 26-4 800) lades 44 in, en tredjedel på intensivvård, med mediantid på sjukhus 94 timmar (12-721). Intravenös glukos var förstahandsbehandling i 95 procent [4]. Komplikationerna fördelade sig så:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Komplikationer vid 45 publicerade insulinöverdoser (Johansen 2018).",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"komplikation": "Övergående cerebral påverkan", "procent": 73},
      {"komplikation": "Hypokalemi", "procent": 49},
      {"komplikation": "Annan elektrolytrubbning", "procent": 42},
      {"komplikation": "Hjärtpåverkan inklusive arytmi", "procent": 9},
      {"komplikation": "Leverpåverkan", "procent": 7}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
  "encoding": {
    "y": {"field": "komplikation", "type": "nominal", "sort": ["Övergående cerebral påverkan", "Hypokalemi", "Annan elektrolytrubbning", "Hjärtpåverkan inklusive arytmi", "Leverpåverkan"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Andel av fallen (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
    "tooltip": [
      {"field": "komplikation", "type": "nominal", "title": "Komplikation"},
      {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
    ]
  }
}

Bestående skada var ett fall av hypoglykemisk encefalopati, och ett dödsfall förekom [4]. Fallrapporter överrepresenterar ovanliga förlopp, så siffrorna anger spännvidd och inte risk. Hos barn har svår sulfonureidhypoglykemi gett hjärnödem och kramper, och ett 17 månader gammalt barn med glipizid återhämtade sig nästan helt på oktreotidinfusion och glukos i liten volym [17, 5]. Bland 80 oktreotidbehandlade fall fanns ett dödsfall (60 klorpropamidtabletter, vegetativt tillstånd, vården drogs tillbaka på dag 5) och en bestående neurologisk skada [5].

Utredning och diagnostik

Första bedömning

Handläggningen följer initialt omhändertagande vid akut förgiftning: ABCDE, kapillärt glukos direkt, venväg, EKG och blodprov. Fråga efter preparat, dos, tidpunkt, avsikt, andra substanser och alkohol, och sök injektionsställen vid misstänkt insulin. Se även toxikologiska principer vid överdosering och vanliga toxidrom.

I toxikologisk litteratur definieras hypoglykemi ofta som glukos under 3,3 mmol/L, och högre värden med typiska symtom räknas också [1]. Inom diabetesvården är glukos under 3,0 mmol/L (54 mg/dL) kliniskt betydande hypoglykemi, 3,9 mmol/L eller lägre är larmvärde för att starta behandling, och svår hypoglykemi innebär kognitiv påverkan som kräver hjälp av annan person [23].

Prover

Sulfonureider kan påvisas i blod eller urin, men analysen är sällan tillgänglig i akutskedet, och behandlingen får inte vänta på svar [1].

Tolkning av insulin och C-peptid

Kombinationen hypoglykemi, högt insulin och lågt C-peptid anses patognomonisk för exogent insulin [1]. Analysen fångar dock inte alltid analoger: hos ett barn var tillfört långverkande insulin odetekterbart i en äldre immunoassay [30]. Ett lågt eller normalt insulinvärde utesluter därför inte injektion, och laboratoriet bör tillfrågas om metodens korsreaktivitet. Under sjukhusvård kan C-peptid dessutom visa när tillfört insulin har klingat av, eftersom det stiger när endogen produktion återupptas [1].

Differentialdiagnoser

Vid oförklarad hypoglykemi hos en person med tillgång till antidiabetika övervägs läkemedel, kritisk sjukdom, hormonbrist (till exempel binjurebarkssvikt), tumörer som inte utgår från betaceller och endogen hyperinsulinism [22]. Hypoglykemi ingår också vid överdos av betablockerare, klorokin och hydroxiklorokin och salicylater. Se akut leversvikt vid leverpåverkan.

Riskbedömning och triage

Temple och medarbetare redovisar en giftcentral i Oregon över 19 år (2002-2020). Av 135 initialt hemmaskötta barn hade 115 (85,3 procent) intagit högst en tablett, och 125 av de 135 (92,6 procent) klarade sig utan sjukhus. De 10 som remitterades hade symtom, glukos under 3,3 mmol/L på hemmätare, svängande glukos eller oroliga föräldrar. Fem fick okomplicerad symtomfri hypoglykemi, två fick oktreotid och ingen fick kramper eller koma [14]. Studien gäller andra generationens sulfonureider och amerikansk praxis, och hemobservation ingår inte i någon svensk riktlinje som har kunnat verifieras. Giftinformationscentralen nås dygnet runt på 010-456 67 00 (112 vid livshotande tillstånd) [31].

Behandling

Behandlingsordning

flowchart TD
A["Misstänkt intag av<br>sulfonureid, glinid<br>eller insulin"] --> B["Kapillärt glukos direkt<br>venväg, prover, EKG"]
B --> C["Glukos under 3,3 mmol/L<br>eller symtom?"]
C -->|Ja| D["Vaken: peroral kolhydrat<br>Sänkt medvetande:<br>glukos iv 300 mg/ml 50 ml"]
C -->|Nej| E["Sulfonureid: ingen<br>profylaktisk<br>glukosinfusion<br>Insulin: täta kontroller,<br>infusion vid hypoglykemi"]
D --> F["Vilket läkemedel?"]
E --> F
F -->|Sulfonureid eller glinid| G["Hypoglykemi kvarstår<br>eller återkommer<br>efter glukos?"]
F -->|Insulin| H["Glukosinfusion titrerad<br>mot 5,5 till 11 mmol/L<br>kalium och elektrolyter"]
G -->|Ja| I["Oktreotid 50 till 100 µg sc<br>barn 1 till 2 µg/kg<br>upprepa var 6 till 12 timmar<br>svensk handbok:<br>var 8:e timme"]
G -->|Nej| J["Fortsatt täta<br>glukoskontroller<br>och observation"]
I --> K["Trappa ned<br>glukosinfusion<br>behåll glukoskontroller"]
H --> L["Stor eller långverkande dos:<br>överväg intensivvård<br>och excision av depå"]
J --> M["Observation 12 timmar<br>efter avslutad behandling<br>aldrig utskrivning på natten"]
K --> M
L --> M
M --> N["Psykiatrisk bedömning<br>vid avsiktligt intag"]

Figur: Handläggning av sulfonureid- och insulinintoxikation. Oktreotid ges vid sulfonureid och inte vid insulin. Observationstiden räknas från avslutad glukosinfusion och oktreotid. Intervallet för oktreotid är 6-12 timmar enligt internationell litteratur [1] och 8 timmar enligt svensk handbok [2]. Sammanfattningen av observationstider finns i avsnittet Observationstid och utskrivning [1, 2, 3].

Doseringstabell

Kolumnen Underlag anger vad raden bygger på. Rader som bara bygger på den amerikanska översikten [1] är markerade med "endast [1]". E = internationella enheter.

Glukos

Skillnaden mellan läkemedelsgrupperna avgör strategin. Vid insulinöverdos finns ett överskott av tillfört insulin, och det enda som hjälper är att tillföra glukos tills insulinet har verkat färdigt. Dosbehovet är svårt att förutse: i 25 fall krävdes 184-1 056 g, insulindosen korrelerade med infusionens duration men inte med total glukosmängd, och vissa grupper har styrt infusionen med plasmainsulin [1, 4].

Vid sulfonureid är glukos i stället en del av problemet. Varje bolus ger en kort uppvaknandefas, glukosen stimulerar en betacell som redan är sensibiliserad, och hypoglykemin återkommer (figuren ovan) [1, 18]. Utspädda lösningar ger dessutom få gram per timme: 100 ml/h av 10 procent ger bara 10 g/h [1]. Hög koncentration ger hyperglykemi, flebit och hos barn hyperosmolär belastning [1]. Oktreotid bör därför ersätta upprepade bolusar som huvudbehandling, och glukosinfusionen trappas ned när det satts in [1]. Den svenska handboken ger samma budskap: ge inte glukosinfusion rutinmässigt utan låt patienten äta, men vid sänkt medvetande en bolus följd av infusion med 100 mg/ml [2].

Profylaktisk glukos. Fördröjd hypoglykemi är väl beskriven efter profylax, och när infusionen avslutas kan hypoglykemi uppstå hos patienter som inte klarar att hålla glukosnivån själva [1]. I California-serien flyttade både mat och intravenös glukos debuten hos barn från 2,0 till 5,7-8,9 timmar, i enstaka fall till 18 timmar [13]. Observationstiden måste därför anpassas. Att låta barn äta är dock rimligt, eftersom fasta längre än 3 timmar är opraktiskt [1].

Hyperglykemi. Övergående glukos över 10 mmol/L efter för generös tillförsel stimulerar insulinfrisättning och ökar risken för återfall [1]. Målet är stabil normoglykemi, inte högsta möjliga värde [1].

Oktreotid vid sulfonureid

Oktreotid är en syntetisk somatostatinanalog som binder till somatostatinreceptor 2 på betacellen, minskar kalciuminflödet och hämmar därmed insulinfrisättningen på en nivå efter sulfonureidens angrepp [1, 5, 7]. Användningen är off-label. Indikationen sulfonureidhypoglykemi finns inte i den svenska produktresumén för Sandostatin [37] och är inte godkänd av FDA [5]. Praktiken bygger på toxikologisk erfarenhet. Monografin oktreotid redovisar formella indikationer, kontraindikationer och interaktioner.

Evidens

Den enda randomiserade studien är liten, gav en engångsdos och inkluderade patienter som stod på sulfonureid i terapeutisk dos [8]. Resten är fallserier, en frivilligstudie och genomgångar av fallrapporter, och stora avsiktliga överdoser saknar jämförelse mot enbart glukos. Ändå är oktreotid etablerat: Dougherty och Klein-Schwartz bedömer evidensen som tillräcklig för att rekommendera det tillsammans med glukos [6], medan Lheureux m.fl. betonar behovet av större kontrollerade studier [18]. Oktreotid ersätter inte glukos, och patienten ska först få glukos tills hypoglykemin är korrigerad [1].

Tidpunkt, dos och väg

Tidpunkten är omtvistad. Många förordar oktreotid först efter återfall, medan Klein-Schwartz m.fl. förordar det redan efter den första hypoglykemin, eftersom varje ny bolus riskerar att starta cirkeln igen [1]. Tidigt behandlade patienter fick tre till fyra doser, sent ankomna en till två, vilket kan spegla minskande risk när läkemedlet metaboliserats [1].

Dosen är inte standardiserad: 41 regimer fanns i 80 fall. Subkutant 50-100 µg var 6:e-8:e timme var vanligast hos vuxna och 1 µg/kg iv hos barn [5]. Medianbehandlingstiden var 12 timmar, och en enstaka dos räckte för 27,3 procent av de vuxna. Avsiktliga intag krävde högre totaldos och längre behandling än oavsiktliga (median 200 mot 100 µg; 16 mot 8 timmar) [5]. Startdos över 50 µg hängde ihop med att en dos räckte, vilket antyder att 50 µg ibland är för lågt [5]. I svensk praxis anger Akut internmedicin 50 µg iv var 8:e timme vid långdragen eller återkommande hypoglykemi [2].

Infusion har inte visat någon fördel. Gupta m.fl. fann fler hypoglykemier efter oktreotid i infusionsgruppen, men gruppen bestod av bara fyra patienter och fick den största totaldosen och mest glukos [12]. Valet av infusion beror sannolikt på hur svårt fallet är, och designen kan inte justera för det (tolkning). Ryan m.fl. fann i en större fallsamling inga skillnader i glukoskontroll mellan infusion och intermittent dosering, men högre totaldos med infusion [5]. Slutsatsen blir att infusion saknar visad fördel, inte att den är sämre. Ett undantag är barn med svår hypoglykemi och cerebralt ödem, där infusion plus koncentrerad glukos i liten volym användes för att styra både glukos och vätskebalans [17]. Vid sviktande perifer cirkulation talar teoretiska skäl för intravenös väg [5].

Biverkningar och försiktighet

Oktreotid ger smärta vid injektionsstället, illamående, buksmärta, gasbildning, diarré, hyperglykemi och bradykardi [1, 37]. Av 80 fall gav tre en biverkning: utslag hos ett barn, bradykardi och andningsbesvär efter 100 µg iv hos en kvinna, och hyperkalemi hos en dialysberoende patient efter tredje dosen [5]. Glatstein m.fl. rapporterade hypertension och apné hos ett barn 30 minuter efter iv oktreotid (orsakssamband oklart) och svår hyperkalemi hos en vuxen med kronisk njursvikt som behandlades med atenolol [7]. Produktresumén varnar för atrioventrikulärt block, inklusive komplett block, vid kontinuerlig infusion av 100 µg/h och vid bolus följd av 50 µg/h, och anger att 50 µg/h inte ska överskridas och att höga intravenösa doser kräver hjärtövervakning [37]. Ge därför intravenösa doser långsamt med EKG- och hjärtfrekvensövervakning, och följ kalium vid njursvikt och betablockad. Se även antidoter och deras verkningsmekanismer.

Glukagon

Glukagon höjer glukos genom glykogenolys och glukoneogenes och kan ges intramuskulärt, till exempel prehospitalt. Effekten är kortvarig, glukagon driver samtidigt insulinfrisättning och fungerar inte när glykogendepåerna är tömda [1, 19]. Lheureux m.fl. beskriver glukagon och glukos som behandlingar som förvärrar insulinfrisättningen och därför bara ger tillfällig nytta [18]. Den svenska handboken skiljer mellan läkemedlen. Vid sulfonureid ges glukagon 1-2 mg im endast om venväg är svår att få och patienten är medvetslös eller krampar [2]. Vid insulinöverdos kan det ges även när glukos ger dålig effekt eller venväg saknas [3], men effekten beror på leverglykogen och är kortvarig. Tolkning: glukagon är en brygga till intravenös glukos och inte behandling av själva intoxikationen.

Diazoxid

Diazoxid öppnar ATP-känsliga kaliumkanaler. I frivilligstudien gav det samma glukosbehov som enbart glukos och snabbt återfall efter avslutad behandling, medan oktreotid minskade glukosbehovet [9]. Moore m.fl. avråder från diazoxid [19], medan Spiller beskriver det som möjligt alternativ när oktreotid saknas [20].

Insulinöverdos

Målet är P-glukos 5,5-11 mmol/L under insulineffekten [1]. Akut internmedicin anger glukos 300 mg/ml, 50 ml iv, upprepat, vid massiv överdos kontinuerlig infusion (doser i tabellen) och peroral kolhydrat så fort patienten är vaken för att återställa leverglykogen. P-glukos och P-kalium kontrolleras tätt i början och därefter varje timme under första dygnet, längre vid subkutant långverkande insulin [3]. Se hypoglykemi: lathund och hypoglykemi, ketoacidos och hyperosmolärt syndrom för initial akutbehandling.

Stora doser. Sambandet mellan dos och allvarlighet är svagt: dödsfall har förekommit efter 400 E, medan 3 300 E inte gav effekt i ett annat fall [1]. Dosen får därför inte användas för att avfärda risk. En 45-årig man som tog 3 600 E glargin hade ankomstglukos cirka 1,1 mmol/L och kalium 2,8 mmol/L, behövde intravenös glukos i 120 timmar och lämnade sjukhuset på dag 6 utan men [25]. En kvinna utan diabetes som kom 15 timmar efter injektion av glargin och aspart behövde 40 timmars glukosinfusion [27], och ett tredje fall tyder på att infusion kan behövas längre än farmakokinetiken förutsäger [28]. Se insulinbehandling på vårdavdelning.

Åtgärder utöver glukos. Översikten av publicerade fall nämner glukagon, oktreotid (iv eller im), kirurgisk excision, hydrokortison iv och komplexa kolhydrater peroralt som rapporterat gynnsamma tillägg [4]. Det är fallrapporter utan jämförelsegrupp. Excision kan övervägas vid stora doser långverkande insulin när en knöl kan kännas i underhuden [3]. Oktreotid hämmar bara endogent insulin och är inte logisk behandling av tillfört insulin. Hos patienter med fungerande bukspottkörtel driver dock glukosinfusionen själv endogen insulinfrisättning, vilket kan förklara fallrapporter där oktreotid verkat hjälpa [4].

Avgöra när insulinet klingat av. Vid insulinbehandlad diabetes stiger glukos tydligt när toxiciteten avtar. Hos patient utan diabetes döljer glukosinfusionens endogena insulinfrisättning återkomsten av normal metabolism, och C-peptid kan hjälpa [1].

Kalium, magnesium och fosfat

Hypokalemi var den vanligaste elektrolytrubbningen i insulinöverdoser (49 procent), och andra elektrolytrubbningar förekom hos 42 procent [4]. Rubbningen är en intracellulär förskjutning och inte en kaliumbrist, och ersättningen ska därför dosera mot upprepade prov och undvika att fylla upp ett beräknat underskott [1, 3]. Särskild försiktighet gäller vid njursvikt, eftersom hyperkalemi kan uppstå när insulineffekten klingar av efter kaliumersättning. Risken följer av mekanismen men har inte kvantifierats i de granskade källorna. Magnesiumbrist gör att kaliumnivån inte stiger trots tillförsel (monografin kaliumklorid), och hypofosfatemi hör till insulinets effekter [1, 27]. Doser finns i doseringstabellen. Se hypokalemi, kaliumhomeostas och monografin kaliumklorid.

Tarmtömning och aktivt kol

Vid sulfonureid ges aktivt kol inom 2 timmar efter intag av tablett med omedelbar frisättning, och senare vid depåpreparat [1, 2]. Ventrikelsköljning nämns i handboken vid större tablettintag inom 2 timmar [2], men bör vägas mot riskerna, se aktivt kol och ventrikelsköljning. Vid stor mängd framhåller produktresumén för glimepirid att ventrikelsköljning inom en timme kan kombineras med kol [35]. Ingen dekontaminering är meningsfull för subkutant insulin.

Sekundära åtgärder

• Svår medvetandepåverkan som inte svarar på glukos kan kräva intubation och ventilation, och akut lungskada kan bidra till andningssvikt [1].
• Kramper. Glukos är första behandling av hypoglykemiutlösta kramper, med bensodiazepiner som komplement [1].
• Undernäring och alkohol. Tiamin är lågrisk och möjligen gynnsamt hos alkoholpåverkade patienter. I en amerikansk veteranstudie med 120 vårdtillfällen hos 114 patienter som fick glukos före tiamin sågs inget fall av Wernickes encefalopati, och författarna menar att behandlingen av hypoglykemi inte ska fördröjas för tiamin [29].
• Hjärtstopp vid intoxikation: se hjärtstopp vid intoxikation.

Observationstid och utskrivning

Källorna ger olika svar beroende på population, preparat och utlösare. Övriga avsnitt hänvisar hit.

Eftersom fördröjd debut nästan alltid inträffade medan barnet sov [1] gäller regeln att observationen aldrig ska avslutas så att utskrivningen hamnar på natten.

Glukosmål och larmvärden

Övervakning av glukos

Timvisa glukoskontroller i början och därefter med 2-6 timmars intervall på sjukhus är den gängse rekommendationen [1]. För vakna, symtomfria barn har det föreslagits en första mätning 3-6 timmar efter intaget och därefter var 2:a-3:e timme under sömn, för att undvika många smärtsamma stick, medan barn med symtom mäts direkt och gränsvärden mäts om efter en timme [1]. Kontinuerlig glukosmätning är inte utvärderad här. Se CGM hos vuxna med diabetes för allmänna egenskaper.

Särskilda situationer

Barn

En eller två tabletter kan räcka hos små barn [1, 15]. Doser finns i doseringstabellen och tider i observationstabellen.

• Glukos: försiktig dosering, lägre koncentration än 250 mg/ml och kontroll efter varje dos, eftersom överdosering ger hyperglykemi som driver ny insulinfrisättning [1, 35].
• Oktreotid: av 121 barn under 6 år i en giftcentralserie behövde 73 procent bara en dos, antalet hypoglykemier föll från median 2 till 0 och inga biverkningar dokumenterades [11]. I ett litet material från Toronto fick två småbarn oktreotid utan återfall, medan två tonåringar med suicidförsök fick återfall och ökande glukosbehov med enbart glukosinfusion [34].
• Mat och natt: ge barnet mat, och låt observationen sträcka sig över natten [1].
• Cerebralt ödem och kramper: glukos i liten volym och hög koncentration tillsammans med kontinuerlig oktreotidinfusion har använts för att begränsa vätskemängden [17].

Kontakta alltid Giftinformationscentralen [31].

Äldre, njursvikt och terapeutiska doser

Sulfonureider ger hypoglykemi även vid terapeutisk dosering, särskilt hos äldre, och den kan vara refraktär mot glukos [7, 18]. Glibenklamid hade en 52 procent högre risk för minst en hypoglykemiepisod jämfört med andra insulinfrisättare och 83 procent högre risk jämfört med andra sulfonureider (RR 1,83; 95 % KI 1,35-2,49) i en metaanalys av randomiserade studier [24]. Tolkning: behandla terapeutisk hypoglykemi hos äldre med sulfonureid som en potentiellt långdragen intoxikation, med observation, ingen profylaktisk glukosinfusion, oktreotid vid återfall och kontroll av njurfunktion och interaktioner (tabellen över utlösare). Se hypoglykemi hos vuxna och glimepirid.

Avsiktligt intag

Allvarliga förlopp är vanligare vid avsiktligt intag, vilket tillskrivs högre doser [1, 5]. Efter medicinsk stabilisering krävs suicidriskbedömning. Vid misstänkt kriminellt eller faktitiellt insulin är fyndet högt insulin med lågt C-peptid avgörande [1], men negativa resultat kan bero på analysens känslighet [30].

Graviditet och amning

Överdos under graviditet har inte studerats i de granskade källorna. Hypoglykemin behandlas enligt samma principer, eftersom avvikande glukos under graviditeten hänger ihop med medfödda avvikelser och perinatal död [35] (tolkning). För glimepirid anger produktresumén att data hos gravida är otillräckliga, att läkemedlet inte ska användas under graviditet och att ammande avråds [35]. För oktreotid anger den svenska produktresumén att data omfattar färre än 300 graviditeter utan misstänkt orsakssamband med missbildningar, att det som försiktighetsåtgärd är att föredra att undvika användning under graviditet, och att patienten inte ska amma under behandling [37]. Oktreotid ges vid sulfonureidhypoglykemi under graviditet därför efter avvägning mot risken med fortsatt hypoglykemi. Se typ 1- och typ 2-diabetes under graviditet. Uppgifter om glukagon hämtas från monografin glukagon och FASS.

Prognos och uppföljning

Utfallet är i allmänhet gott när euglykemi återställs tidigt med glukos och oktreotid [21]. Utan snabb behandling har bestående hjärnskada eller död förekommit [4, 5]. Efter återhämtning:

• Utvärdera om sulfonureid fortfarande är lämplig hos patienter med diabetes [24].
• Kontrollera P-kalium och elektrolyter innan utskrivning [1, 4].
• Ordna psykiatrisk uppföljning vid avsiktligt intag.
• Informera vårdnadshavare om förvaring av läkemedel efter intag hos barn.

Omstridda punkter och kunskapsluckor

Underlaget består huvudsakligen av fallrapporter, serier och sammanställningar. Någon randomiserad studie av insulinöverdos har inte identifierats i de granskade källorna.

Svensk tillgänglighet

• Giftinformationscentralen nås dygnet runt på 010-456 67 00, och 112 används vid livshotande tillstånd [31].
• Glukos 300 mg/ml, 50 ml iv anges som bolus i Akut internmedicin [2, 3]. Lösningen 200 mg/ml kräver central ven [3]. Se monografierna glukos och glukagon.
• Oktreotid ges som injektionsvätska. Indikationen sulfonureidhypoglykemi finns inte i den svenska produktresumén för Sandostatin, så användningen är off-label [37]. Styrkor, förpackningar och förmånsstatus finns i monografin oktreotid och i FASS. Depåberedningar kan inte stoppas och ska inte användas vid akut hypoglykemi. Amerikanska riktlinjer rekommenderar att oktreotid finns inom 60 minuter på alla akutmottagningar [5], medan motsvarande svensk rekommendation inte har kunnat verifieras. Kontrollera lager på det egna sjukhuset och sjukhusapoteket.
• Sulfonureider och insulin: sortiment och subvention ändras ofta. Kontrollera aktuell status hos Läkemedelsverket, TLV och i FASS. Se glimepirid, insulin aspart och insulin glargin.

Källor

1. Klein-Schwartz W, Stassinos GL, Isbister GK. Treatment of sulfonylurea and insulin overdose. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26551662
2. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Perorala antidiabetesmedel. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
3. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Insulin. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
4. Johansen NJ, Christensen MB. A systematic review on insulin overdose cases: clinical course, complications and treatment options. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018. PMID: 29316226
5. Ryan E, Rushton W. Variations in octreotide dosing in published reports of sulfonylurea toxicity: a systematic review, 1988-present. J Med Toxicol 2025. PMID: 39821850
6. Dougherty PP, Klein-Schwartz W. Octreotide's role in the management of sulfonylurea-induced hypoglycemia. J Med Toxicol 2010. PMID: 20352540
7. Glatstein M, Scolnik D, Bentur Y. Octreotide for the treatment of sulfonylurea poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2012. PMID: 23046209
8. Fasano CJ, O'Malley G, Dominici P m.fl. Comparison of octreotide and standard therapy versus standard therapy alone for the treatment of sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2008. PMID: 17764782
9. Boyle PJ, Justice K, Krentz AJ m.fl. Octreotide reverses hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overdoses. J Clin Endocrinol Metab 1993. PMID: 8445035
10. McLaughlin SA, Crandall CS, McKinney PE. Octreotide: an antidote for sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2000. PMID: 10918104
11. Dougherty PP, Lee SC, Lung D, Klein-Schwartz W. Evaluation of the use and safety of octreotide as antidotal therapy for sulfonylurea overdose in children. Pediatr Emerg Care 2013. PMID: 23426239
12. Gupta M, Kuai D, McElroy N m.fl. Octreotide administration methods in sulfonylurea poisoning: a retrospective chart review. J Med Toxicol 2026. PMID: 42687079
13. Lung DD, Olson KR. Hypoglycemia in pediatric sulfonylurea poisoning: an 8-year poison center retrospective study. Pediatrics 2011. PMID: 21606145
14. Temple C, Hoang R, Kusin S. Home management of pediatric sulfonylurea ingestions. Clin Toxicol (Phila) 2022. PMID: 36282178
15. Little GL, Boniface KS. Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. J Emerg Med 2005. PMID: 15769574
16. Szlatenyi CS, Capes KF, Wang RY. Delayed hypoglycemia in a child after ingestion of a single glipizide tablet. Ann Emerg Med 1998. PMID: 9624321
17. Llamado R, Czaja A, Stence N m.fl. Continuous octreotide infusion for sulfonylurea-induced hypoglycemia in a toddler. J Emerg Med 2013. PMID: 23827165
18. Lheureux PE, Zahir S, Penaloza A, Gris M. Bench-to-bedside review: antidotal treatment of sulfonylurea-induced hypoglycaemia with octreotide. Crit Care 2005. PMID: 16356235
19. Moore DF, Wood DF, Volans GN. Features, prevention and management of acute overdose due to antidiabetic drugs. Drug Saf 1993. PMID: 8240727
20. Spiller HA. Management of sulfonylurea ingestions. Pediatr Emerg Care 1999. PMID: 10389964
21. Spiller HA, Sawyer TS. Toxicology of oral antidiabetic medications. Am J Health Syst Pharm 2006. PMID: 16675650
22. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB m.fl. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009. PMID: 19088155
23. International Hypoglycaemia Study Group. Glucose concentrations of less than 3.0 mmol/l (54 mg/dl) should be reported in clinical trials: a joint position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2017. PMID: 27872948
24. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC m.fl. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care 2007. PMID: 17259518
25. Karatas F, Sahin S, Karatas HG m.fl. The highest (3600 IU) reported overdose of insulin glargine ever and management. Indian J Crit Care Med 2015. PMID: 26813353
26. Tsunashima H, Takada H, Shiojima H m.fl. High-concentration insulin glargine overdose: polyphasic patterns of blood insulin levels. Cureus 2024. PMID: 38371090
27. Tofade TS, Liles EA. Intentional overdose with insulin glargine and insulin aspart. Pharmacotherapy 2004. PMID: 15628838
28. Doğan FS, Onur OE, Altınok AD, Göneysel O. Insulin glargine overdose. J Pharmacol Pharmacother 2012. PMID: 23326108
29. Jasti J, Sherman K, Gummin D, Farkas A. Prevalence of Wernicke's encephalopathy when receiving dextrose before thiamine: a national study of veterans. Acad Emerg Med 2025. PMID: 40873301
30. Arabi H, Babiker A, Awadalla AM m.fl. Factitious hypoglycemia in an infant with undetectable exogenous insulin by a commercial insulin immunoassay: a diagnostic pitfall. Cureus 2023. PMID: 36733550
31. Giftinformationscentralen. Kontakt och rådgivning vid akut förgiftning. Telefonnummer och öppettider. Läst 2026-10-29.
32. Hassan Z, Wright J. Use of octreotide acetate to prevent rebound hypoglycaemia in sulfonylurea overdose. Emerg Med J 2007. PMID: 17652687
33. Gul M, Cander B, Girisgin S m.fl. The effectiveness of various doses of octreotide for sulfonylurea-induced hypoglycemia after overdose. Adv Ther 2006. PMID: 17276956
34. Glatstein M, Garcia-Bournissen F, Scolnik D, Koren G. Sulfonylurea intoxication at a tertiary care paediatric hospital. Can J Clin Pharmacol 2010. PMID: 20124602
35. Sanofi. Amaryl (glimepirid), produktresumé (EU-text, april 2023), avsnitt 4.4, 4.5, 4.6 och 4.9. Läst 2026-10-29.
36. Novo Nordisk. NovoNorm (repaglinid), produktresumé, avsnitt 4.5 och 5.1. Läst 2026-10-29.
37. Novartis. Sandostatin 50, 100 och 500 mikrogram/ml injektions-/infusionsvätska, lösning, produktresumé. Datum för översyn 2023-12-15.