Diabetesläkemedel utom insulin: översikt och akuta aspekter

Sammanfattning

Icke-insulinbehandling vid typ 2-diabetes har under de senaste tio åren ändrat karaktär. Glukossänkning är inte längre det enda eller ens huvudsakliga skälet att välja en substans. SGLT2-hämmare minskar hjärtsviktssjukhusvård, progression av njursjukdom och kardiovaskulär död, och GLP-1-receptoragonister (GLP-1-RA) minskar aterosklerotiska händelser, framför allt stroke, samt progression av njursjukdom. ADA, ESC, KDIGO och det svenska nationella kunskapsstödet rekommenderar SGLT2-hämmare vid hjärtsvikt, kronisk njursjukdom och etablerad hjärt-kärlsjukdom, och GLP-1-RA vid etablerad hjärt-kärlsjukdom, oberoende av HbA1c [1-3, 7]. Metformin är fortsatt basbehandling i Sverige, men har ingen dokumenterad kardiovaskulär riskreduktion i moderna utfallsstudier. DPP-4-hämmare är säkra men saknar organprotektion. Sulfonureider och glinider är billiga och effektiva men ger hypoglykemi och viktuppgång. Pioglitazon är kontraindicerat vid hjärtsvikt [19].

De akuta aspekterna avgör hur säkert läkemedlen kan användas på akutmottagning och vårdavdelning. Varje klass har ett eget akut riskmönster som bestämmer vad som ska pausas: metformin vid minskad njurperfusion, hypoxi, chock och jodkontrast (risk för laktatacidos) [21, 59], SGLT2-hämmare vid fasta, kirurgi, kritisk sjukdom och volymförlust (risk för euglykemisk ketoacidos) [1, 10, 11, 60], GLP-1-receptoragonister och tirzepatid vid kräkningar och dehydrering samt inför sedering och narkos (risk för njurskada och aspiration) [12, 14, 62], och sulfonureider vid dåligt födointag (hypoglykemi) [46, 48]. Beslut om sjukdagsregler vilar huvudsakligen på expertkonsensus, eftersom utfallsstudier av själva pausen saknas [63].

Artikeln ger en klassvis genomgång med mekanism, effekt, evidens, doser med njurfunktionsjustering, interaktioner och biverkningar, en jämförande tabell, algoritmer för val av behandling och för akut handläggning, samt en genomgång av särskilda situationer. Insulinbehandling, graviditetsdiabetes och typ 1-diabetes behandlas i separata artiklar.

Bakgrund och behandlingsprinciper

Vad som styr läkemedelsvalet

Läkemedelsvalet vid typ 2-diabetes bygger på tre frågor som ställs i denna ordning: finns hjärtsvikt, kronisk njursjukdom eller etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom som motiverar organskydd, är viktminskning ett mål, och hur stor är risken för hypoglykemi och biverkningar hos just denna patient. Först därefter bedöms hur mycket HbA1c behöver sänkas. En nätverksmetaanalys av 816 randomiserade studier med 471 038 patienter visade att SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister båda minskade total mortalitet (OR 0,88 för vardera, hög evidensgrad), medan övriga klasser främst dokumenterats för glukossänkning. Den absoluta nyttan varierade med patientens baslinjerisk [45]. I en tidigare systematisk översikt med 764 studier beräknades SGLT2-hämmare ge 3-40 färre dödsfall per 1 000 patienter under fem år, beroende på risknivå [44].

Detta är utgångspunkten för de aktuella riktlinjerna. ADA och EASD:s konsensus från 2022 [2] och ADA:s Standards of Care 2026 [1] rekommenderar SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonist med visad nytta vid etablerad eller hög risk för aterosklerotisk sjukdom oberoende av HbA1c, SGLT2-hämmare vid hjärtsvikt oberoende av ejektionsfraktion och vid kronisk njursjukdom med eGFR 20-60 mL/min/1,73 m² [1]. ESC:s riktlinje om hjärt-kärlsjukdom vid diabetes 2023 anger att behandlingen ska ges oberoende av HbA1c och av samtidig glukossänkande behandling [3], och ESC:s uppdatering av hjärtsviktsriktlinjen 2023 rekommenderar SGLT2-hämmare vid hjärtsvikt oavsett ejektionsfraktion [4]. KDIGO rekommenderar SGLT2-hämmare vid diabetes och kronisk njursjukdom med eGFR ≥20 [5, 6].

Det svenska kunskapsstödet

Nationellt programområde endokrina sjukdomar (SKR) publicerade 2024 en behandlingsrekommendation för glukossänkande läkemedel vid typ 2-diabetes. Den utgår från metformin och stöd till förändring av ohälsosamma levnadsvanor som basbehandling och delar sedan in patienterna efter mål [7]:

• Etablerad kardiovaskulär sjukdom: SGLT2-hämmare i första hand, GLP-1-analog subkutant i andra hand.
• Hög kardiovaskulär risk där HbA1c-målet inte nåtts: SGLT2-hämmare först, därefter GLP-1-analog. Hög risk definieras i de flesta sammanhang som ålder ≥55 år tillsammans med minst två av obesitas, hypertoni, rökning, dyslipidemi eller albuminuri. Hos personer med flera riskfaktorer kan behandling övervägas även om HbA1c-målet är nått.
• Njursjukdom (GFR under 60 och/eller albuminuri): SGLT2-hämmare först, GLP-1-analog i andra hand.
• Varken hög risk eller njursjukdom: val efter kroppsvikt. Viktökande alternativ är insulin, sulfonureid eller repaglinid och pioglitazon, viktneutralt är DPP-4-hämmare, viktminskande är SGLT2-hämmare och GLP-1-analog. Vid BMI över 35 kan GLP-1-analog övervägas före SGLT2-hämmare om HbA1c-målet inte nåtts.
• Sköra äldre och kakexi: DPP-4-hämmare, repaglinid eller insulin.
• Insulin ska alltid övervägas vid symtomgivande hyperglykemi, uttalad njursvikt, katabolism eller när individuellt HbA1c-mål annars inte nås. Det kan vara basinsulin som insulin glargin eller måltidsinsulin som insulin aspart; se Typ 2-diabetes: insulinbehandling.

Rekommendationen anger också att metformin ska dosanpassas vid GFR under 60 och inte användas vid GFR under 30 [7]. Konsekvensbeskrivningen betonar att SGLT2-hämmare är mindre än hälften så dyra som GLP-1-analoger, och uppskattar att årskostnaden för diabetesläkemedel skulle öka med drygt 700 miljoner kronor om alla högriskpersoner i åldern 55-79 år fick SGLT2-hämmare och med cirka en miljard kronor om hälften i stället fick GLP-1-analog [8]. Kloka listan, Region Stockholms rekommendation, har samma struktur: metformin och levnadsvanor som bas, SGLT2-hämmare som tillägg vid aterosklerotisk sjukdom, hjärtsvikt eller kronisk njursjukdom (eGFR under 60), GLP-1-analog (dulaglutid, liraglutid, semaglutid) i första hand vid aterosklerotisk sjukdom, kronisk njursjukdom eller obesitas, DPP-4-hämmare (sitagliptin, linagliptin) och sulfonureid (glimepirid) som övriga alternativ, och repaglinid vid kronisk njursjukdom [9]. Kloka listan anger att subventionen för SGLT2-hämmare, GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare är begränsad.

Skillnaden mellan svensk och internationell hållning är liten men värd att känna till. ADA och ESC betonar att organskyddande läkemedel ges oberoende av metformin [1, 3], medan det svenska kunskapsstödet beskriver SGLT2-hämmare som tillägg till metformin [7]. I praktiken innebär det samma behandling för de flesta patienter, men hos en patient som inte tål metformin eller har eGFR under 30 ska SGLT2-hämmare (så länge insättningsgränsen för eGFR uppfylls) eller GLP-1-analog inte vänta. Allmän läkemedelsbehandling i primärvård beskrivs även i första linjens och andra linjens läkemedelsbehandling, som kompletteras här med jämförelser och akuta aspekter. Övergripande bakgrund finns i Läkemedelsbehandling vid diabetes och Typ 2-diabetes.

Jämförande översikt

Tabellen sammanfattar klassernas profiler. Glukossänkande effekt följer ADA:s gradering [1], utfallsdata specificeras i avsnittet om evidens.

Läkemedelsklasserna

Metformin

Metformin sänker glukos huvudsakligen genom minskad glukosproduktion i levern och ökad perifer insulinkänslighet och ger ingen hypoglykemi som monoterapi [21]. I UKPDS 34 reducerade intensiv glukoskontroll med metformin hos överviktiga patienter med nyupptäckt typ 2-diabetes risken för varje diabetesrelaterat utfall med 32 % (95 % KI 13-47), diabetesrelaterad död med 42 % och total mortalitet med 36 %, med HbA1c 7,4 % mot 8,0 % [47]. Studien var liten (342 patienter på metformin) och är gammal, och moderna dedikerade kardiovaskulära utfallsstudier saknas, vilket ESC påpekar [3]. Kardiovaskulär nytta bör därför kallas potentiell.

Gastrointestinala biverkningar är mycket vanliga, särskilt vid insättning, och minskar med långsam upptitrering och fördelning på två till tre doser till måltid [21]. B12-brist är vanlig vid långtidsbehandling. Produktresumén anger att B12 ska kontrolleras vid misstanke (anemi, neuropati), och ADA/KDIGO anger monitorering efter mer än fyra års behandling [6, 21]. Se även B12- och folatbrist.

Laktatacidos är mycket sällsynt och uppträder oftast vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis, eftersom metformin ackumuleras när njurfunktionen faller [21]. En Cochraneöversikt av 347 jämförande studier fann inga fall av laktatacidos under 70 490 patientår med metformin och 55 451 patientår utan, med en övre gräns för sann incidens på 4,3 respektive 5,4 per 100 000 patientår [56]. I en kohortstudie av 75 413 personer var metformin inte associerat med acidossjukhusvård överlag (HR 0,98; 95 % KI 0,89-1,08) eller vid eGFR 45-59 (HR 1,16; 0,95-1,41) och 30-44 (HR 1,09; 0,83-1,44), men väl vid eGFR under 30 (HR 2,07; 1,33-3,22) [57]. Det motiverar eGFR-gränsen 30 och att behandlingen pausas vid akut sjukdom, se avsnittet om akuta aspekter.

Kontraindikationer enligt produktresumén är all form av akut metabol acidos (laktatacidos, ketoacidos), diabetisk prekoma, eGFR under 30, akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen (dehydrering, allvarlig infektion, chock), sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi (dekompenserad hjärtsvikt, andningssvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt, chock), leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation och alkoholism. Metformin rekommenderas inte vid mitokondriell sjukdom som MELAS och MIDD [21]. Vid stabil kronisk hjärtsvikt kan metformin användas med regelbunden kontroll av hjärt- och njurfunktion. ADA anger att behandling inte bör påbörjas vid eGFR under 45 och ska avbrytas under 30 [1]. Dosering med eGFR-gränser finns i doseringstabellen nedan. Metformin kan övervägas under graviditet som tillägg till eller alternativ till insulin [21].

SGLT2-hämmare

SGLT2-hämmare (dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin) blockerar natrium-glukos-kotransportören 2 i proximala tubuli, vilket ger glukosuri, natriures och osmotisk diures. Den glukossänkande effekten är därför beroende av filtrerad glukosmängd och avtar vid eGFR under 45 och är sannolikt borta vid svår njurfunktionsnedsättning, medan hjärt- och njurskyddet kvarstår [10, 11]. Läkemedlet är godkänt för typ 2-diabetes, symtomatisk kronisk hjärtsvikt och kronisk njursjukdom hos vuxna [10, 11]. Indikationerna vid hjärtsvikt och kronisk njursjukdom gäller med eller utan diabetes.

Evidensen för klassen är bred och konsekvent. En sammanställd metaanalys av 13 placebokontrollerade studier med 90 413 deltagare visade 37 % lägre risk för progression av njursjukdom (RR 0,63; 95 % KI 0,58-0,69), 23 % lägre risk för akut njurskada (RR 0,77; 0,70-0,84) och 23 % lägre risk för kardiovaskulär död eller hjärtsviktsinläggning (RR 0,77; 0,74-0,81), med likartade effekter hos patienter med och utan diabetes [32]. Enskilda studier beskrivs i avsnittet om evidens. Viktiga särdrag: DECLARE-TIMI 58 minskade inte allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke; HR 0,93; 95 % KI 0,84-1,03) men minskade kardiovaskulär död eller hjärtsviktsinläggning (HR 0,83) [23], medan EMPA-REG OUTCOME minskade MACE (HR 0,86) och kardiovaskulär död (3,7 % mot 5,9 %) [22].

Genitala svamp- och bakterieinfektioner är den vanligaste specifika biverkningen. I DECLARE ledde genitala infektioner till utsättning eller var allvarliga hos 0,9 % mot 0,1 % [23]. Diabetesketoacidos förekom hos 0,3 % mot 0,1 % [23]. Nekrotiserande fasciit i perineum (Fournier) är sällsynt men livshotande och kräver omedelbar kirurgi och antibiotika [10]. Se allvarlig mjukdelsinfektion och nekrotiserande fasciit. Kanagliflozin gav fler tåamputationer i CANVAS (6,3 mot 3,4 per 1 000 patientår; HR 1,97; 95 % KI 1,41-2,75) [24], men ingen signifikant skillnad sågs i CREDENCE [25], och produktresumén för dapagliflozin anger att det är okänt om detta är en klasseffekt och att patienten bör få rådgivning om fotvård [10]. I metaanalysen vägde de absoluta fördelarna tyngre än riskerna för ketoacidos och amputation [32]. Se även diabetesfot.

Effekten på volymstatus är kliniskt viktig. SGLT2-hämmare förstärker effekten av tiazid- och loopdiuretika och ökar risken för dehydrering och hypotension, särskilt hos äldre. I patientgrupper med risk bör diuretikadosen minskas proaktivt vid insättning [6, 10]. Hos patienter över 75 år noterar produktresumén ökad risk för volymförlust [11]. En övergående och reversibel eGFR-sänkning vid insättning är väntad och är inte skäl att avbryta [6]. Se furosemid för loopdiuretikadosering.

Typ 1-diabetes är en kontraindikation i praktiken: produktresumén anger att dapagliflozin inte ska användas vid typ 1-diabetes [10]. Användning vid graviditet rekommenderas inte; dapagliflozin ska inte ges under andra och tredje trimestern, ska avbrytas när graviditet konstateras och ska inte ges under amning [10]. De enskilda preparaten beskrivs i dapagliflozin och empagliflozin.

GLP-1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister (liraglutid, dulaglutid, semaglutid) stimulerar glukosberoende insulinfrisättning, hämmar glukagon och fördröjer ventrikeltömning. Vid typ 2-diabetes och övervikt gav semaglutid 2,4 mg en viktminskning på 9,6 % mot 3,4 % med placebo efter 68 veckor i STEP 2 [43]. En uppdaterad metaanalys av åtta placebokontrollerade kardiovaskulära utfallsstudier med 60 080 patienter visade 14 % lägre MACE-risk (HR 0,86; 95 % KI 0,80-0,93), 12 % lägre total mortalitet, 11 % färre hjärtsviktsinläggningar och 21 % lägre risk för sammansatt njurutfall, utan ökad risk för svår hypoglykemi, retinopati eller pankreasbiverkningar [39]. Effekten var likartad oavsett molekylstruktur. Skillnader mot SGLT2-hämmare: GLP-1-receptoragonister minskar icke-fatal stroke tydligare, SGLT2-hämmare minskar hjärtsviktsinläggning och slutstadiet njursjukdom mer [44, 45].

De enskilda preparaten har olika dokumentation. Liraglutid minskade MACE med 13 % (HR 0,87) och kardiovaskulär död med 22 % i LEADER [33]. Semaglutid subkutant minskade MACE (HR 0,74) i SUSTAIN-6, men komplikationer av diabetesretinopati ökade (HR 1,76; 95 % KI 1,11-2,78) [34]. Dulaglutid minskade MACE (HR 0,88) i REWIND med uppföljning på 5,4 år [35]. Peroral semaglutid minskade MACE (HR 0,86; 95 % KI 0,77-0,96) i SOUL hos 9 650 patienter med aterosklerotisk sjukdom och/eller kronisk njursjukdom [38]. Semaglutid 2,4 mg minskade MACE med 20 % (HR 0,80) hos 17 604 patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom, övervikt och utan diabetes i SELECT, men 16,6 % mot 8,2 % avbröt behandlingen [36]. FLOW visade 24 % lägre risk för större njurhändelser med semaglutid 1 mg hos patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (HR 0,76; 95 % KI 0,66-0,88), med minskad kardiovaskulär död och total mortalitet [37].

Gastrointestinala biverkningar dominerar. Illamående, kräkning, diarré och förstoppning är vanligast under dostitrering. Gallstenssjukdom (kolelitiasis) är vanlig, pankreatit mindre vanlig, och fördröjd ventrikeltömning finns i biverkningsförteckningen för semaglutid [12]. Se gallsten och akut pankreatit. Produktresumén för semaglutid anger även att epidemiologiska data tyder på ökad risk för icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION) och att plötslig synförlust ska leda till ögonundersökning och att semaglutid sätts ut om NAION bekräftas (cirka ett ytterligare fall per 10 000 patientår) [12]. Retinopati: snabb förbättring av glukoskontroll kan tillfälligt förvärra diabetesretinopati, och försiktighet gäller hos insulinbehandlade med retinopati [12]. Semaglutid är inte ett substitut för insulin, och ketoacidos har rapporterats hos insulinberoende patienter när insulin snabbt sattes ut eller minskades vid start av GLP-1-receptoragonist [12]. Semaglutid rekommenderas inte vid NYHA klass IV och dulaglutid inte vid svår gastropares [12, 16]. Se diabetesgastropares. Semaglutid ska sättas ut minst två månader före planerad graviditet [12]. Preparaten beskrivs i semaglutid och liraglutid.

Tirzepatid

Tirzepatid är en dubbel agonist för GIP- och GLP-1-receptorerna. I SURPASS-2 (1 879 metforminbehandlade patienter, 40 veckor) sänktes HbA1c med 2,01, 2,24 och 2,30 procentenheter med 5, 10 och 15 mg, jämfört med 1,86 med semaglutid 1 mg, och viktminskningen var 1,9-5,5 kg större än med semaglutid. Hypoglykemi (glukos under 3,0 mmol/L) rapporterades hos 0,2-1,7 % mot 0,4 % [40]. Nätverksmetaanalysen gav tirzepatid den största genomsnittliga viktminskningen (-8,57 kg), medan basinsulin (+2,15 kg) och tiazolidindioner (+2,81 kg) gav störst viktuppgång [45].

SURPASS-CVOT (13 299 randomiserade patienter med typ 2-diabetes och aterosklerotisk sjukdom, 13 165 i huvudanalysen) visade att tirzepatid var icke underlägsen dulaglutid för MACE (HR 0,92; 95,3 % KI 0,83-1,01; P=0,003 för icke underlägsenhet, P=0,09 för överlägsenhet), med fler gastrointestinala biverkningar [41]. Mot placebo är nyttan därför inte direkt prövad hos patienter med diabetes. SUMMIT (731 patienter med hjärtsvikt, ejektionsfraktion ≥50 % och BMI ≥30, med eller utan diabetes) visade lägre risk för kardiovaskulär död eller hjärtsviktshändelse (HR 0,62; 95 % KI 0,41-0,95) och bättre livskvalitet mätt med KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). Effekten bars av färre försämringar av hjärtsvikt (HR 0,54; 95 % KI 0,34-0,85), medan kardiovaskulär död var numeriskt vanligare med tirzepatid (2,2 % mot 1,4 %; HR 1,58; 95 % KI 0,52-4,83). Studien var för liten för slutsatser om dödlighet [42]. ADA 2026 anger därför att behandlingsplanen bör inkludera en dubbel GIP/GLP-1-agonist med visad nytta vid typ 2-diabetes med obesitas och symtomatisk hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF) [1]. Doser, njurrelaterade förhållanden och interaktioner finns i tabellerna nedan. Se även farmakologisk behandling av obesitas.

DPP-4-hämmare

DPP-4-hämmare (sitagliptin, linagliptin) har intermediär glukossänkande effekt, är viktneutrala och ger ingen hypoglykemi som monoterapi [1, 17, 18]. De stora säkerhetsstudierna har visat kardiovaskulär säkerhet utan minskning av MACE: SAVOR-TIMI 53 med saxagliptin (HR 1,00), EXAMINE med alogliptin (HR 0,96), TECOS med sitagliptin (HR 0,98; HbA1c -0,29 procentenheter mot placebo) och CARMELINA med linagliptin (HR 1,02; njurutfall HR 1,04) [49-52]. Saxagliptin gav fler sjukhusinläggningar för hjärtsvikt (3,5 % mot 2,8 %; HR 1,27; 95 % KI 1,07-1,51) och bör användas med försiktighet vid hjärtsviktsrisk och undvikas vid manifest hjärtsvikt [50]. I CAROLINA var linagliptin icke underlägset glimepirid för kardiovaskulära händelser (HR 0,98), men hypoglykemi förekom hos 10,6 % mot 37,7 % [48].

Pankreatit finns som varning (CARMELINA: bekräftad akut pankreatit hos 0,3 % mot 0,1 %), liksom bullös pemfigoid (linagliptin: 0,2 % mot inga fall i CARMELINA), och behandlingen ska avbrytas vid misstanke och inte återinsättas om pankreatit bekräftas [17, 18]. ADA anger att DPP-4-hämmare inte rekommenderas tillsammans med GLP-1-receptoragonist eller tirzepatid, eftersom ingen ytterligare glukossänkning ses [1]. I det svenska kunskapsstödet har klassen en roll hos sköra äldre och kakektiska patienter [7]. Sitagliptin kräver dosjustering vid eGFR under 45, linagliptin inte [17, 18]. Läkemedlet beskrivs i sitagliptin.

Sulfonureider och glinider

Sulfonureider (glimepirid) och glinider (repaglinid) ökar insulinfrisättningen oberoende av aktuell glukosnivå. Effekten på HbA1c är betydande (ADA: hög för sulfonureider) men hypoglykemi och viktuppgång begränsar användningen. I GRADE-studien (5 047 patienter på metformin, medeltid 5,0 år) var incidensen av HbA1c ≥7,0 % per 100 patientår 30,4 med glimepirid, 38,1 med sitagliptin, 26,5 med insulin glargin och 26,1 med liraglutid, och svår hypoglykemi inträffade hos 2,2 % med glimepirid mot 1,3 % med insulin glargin, 1,0 % med liraglutid och 0,7 % med sitagliptin [46]. I CAROLINA hade 37,7 % av glimepiridgruppen minst en hypoglykemi [48]. Risken ökar vid oregelbundet födointag och vid kombination med insulin eller andra insulinfrisättare [1, 20], och vid kronisk njursjukdom anger ADA/KDIGO försiktig titrering för att undvika hypoglykemi [6]. Glimepirid är enligt produktresumén kontraindicerat vid svår njur- eller leverfunktionsnedsättning, där byte till insulin krävs, och nedsatt njurfunktion nämns som faktor som ökar hypoglykemirisken [68, 69]. Icke-selektiva betablockerare kan dämpa eller dölja adrenerga varningssymtom på hypoglykemi [68], och patienter ska informeras om att vidta försiktighetsåtgärder mot hypoglykemi vid bilkörning [68]. Körkortsreglerna för diabetesbehandling med hypoglykemirisk anges av Transportstyrelsen, och aktuella krav bör kontrolleras där. Vid tillägg av ny behandling ska behovet och dosen av sulfonureid omprövas, och ADA nämner sulfonureider som lågkostnadsalternativ när kostnad är ett hinder [1].

Repaglinid tas före huvudmåltider, en dos hoppas över när måltiden hoppas över, och maxdosen är 4 mg per dos och 16 mg per dygn. Gemfibrozil är kontraindicerat. Klaritromycin, itrakonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasirox och klopidogrel kan öka och förlänga effekten. Behandlingen är kontraindicerad vid typ 1-diabetes, ketoacidos och svår leversjukdom, och produktresumén varnar för att repaglinid kan vara associerat med ökad förekomst av akut kranskärlssjukdom [20]. Eftersom endast 8 % av en dos utsöndras via njurarna påverkas repaglinid lite av njursvikt, men försiktig titrering krävs [20], vilket förklarar rollen vid kronisk njursjukdom [9]. Vid feber, trauma, infektion eller kirurgi anger produktresumén att tillfälligt utsättande och insulinbehandling kan behövas [20]. Hypoglykemi hanteras enligt hypoglykemi, lathund. Glimepirid beskrivs i glimepirid.

Pioglitazon

Pioglitazon förbättrar insulinkänsligheten, har hög glukossänkande effekt, ger inte hypoglykemi som monoterapi och ger viktuppgång och vätskeretention [1, 19]. Det är kontraindicerat vid hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt (NYHA I-IV), leverinsufficiens, ketoacidos, pågående eller tidigare blåscancer och outredd makroskopisk hematuri [19]. I PROactive (5 238 patienter med makrovaskulär sjukdom) minskade inte det primära sammansatta utfallet signifikant (HR 0,90; 95 % KI 0,80-1,02), men det sekundära utfallet död, icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke minskade (HR 0,84; 0,72-0,98), samtidigt som hjärtsviktsinläggning var vanligare (6 % mot 4 %) [53]. I IRIS (3 876 patienter utan diabetes med stroke eller TIA och insulinresistens) minskade stroke och hjärtinfarkt (HR 0,76; 0,62-0,93), men viktuppgång över 4,5 kg (52,2 % mot 33,7 %), ödem (35,6 % mot 24,9 %) och fraktur som krävde operation eller sjukhusvård (5,1 % mot 3,2 %) var vanligare [54]. Produktresumén kräver kontroll av leverenzym före start och avbrytande om ALAT förblir över tre gånger övre referensgränsen [19]. I det svenska kunskapsstödet placeras pioglitazon bland viktökande alternativ [7]. ADA lyfter fram att pioglitazon kan vara aktuellt vid levermetabol steatos med fibrosrisk [1].

Akarbos

Akarbos hämmar alfa-glukosidas i tarmen och fördröjer kolhydratabsorptionen. I ACE-studien (6 522 kinesiska patienter med kranskärlssjukdom och nedsatt glukostolerans) minskade inte det sammansatta kardiovaskulära utfallet (HR 0,98; 95 % KI 0,86-1,11), men diabetes utvecklades mer sällan (RR 0,82), och gastrointestinala biverkningar ledde oftare till utsättning (7 % mot 5 %) [55]. Akarbos ingår inte i det nationella kunskapsstödet eller i Kloka listan [7, 9] och har liten roll i modern behandling. Dos anges i produktresumén.

Evidens i siffror

Utfallsstudierna har olika primära mått och är inte direkt jämförbara, men samlade visar de ett tydligt mönster: SGLT2-hämmare ger jämn nytta över hjärtsvikt och njursjukdom, GLP-1-receptoragonister över aterosklerotiska händelser och njurutfall. Figuren visar hazard ratio (HR) med 95 % konfidensintervall för respektive studies primära utfall.

{
  "description": "Hazard ratio med 95 procents konfidensintervall för primära utfall i utvalda randomiserade studier av SGLT2-hämmare, GLP-1-receptoragonister och tirzepatid.",
  "width": "container",
  "height": 560,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "EMPA-REG OUTCOME, MACE: 0,86", "hr": 0.86, "lo": 0.74, "hi": 0.99},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "CANVAS, MACE: 0,86", "hr": 0.86, "lo": 0.75, "hi": 0.97},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "DECLARE-TIMI 58, MACE: 0,93", "hr": 0.93, "lo": 0.84, "hi": 1.03},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "DECLARE-TIMI 58, KV död eller HHF: 0,83", "hr": 0.83, "lo": 0.73, "hi": 0.95},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "CREDENCE, njurutfall: 0,70", "hr": 0.70, "lo": 0.59, "hi": 0.82},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "DAPA-HF, HFrEF: 0,74", "hr": 0.74, "lo": 0.65, "hi": 0.85},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "EMPEROR-Reduced, HFrEF: 0,75", "hr": 0.75, "lo": 0.65, "hi": 0.86},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "EMPEROR-Preserved, HFpEF: 0,79", "hr": 0.79, "lo": 0.69, "hi": 0.90},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "DELIVER, EF över 40 %: 0,82", "hr": 0.82, "lo": 0.73, "hi": 0.92},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "DAPA-CKD, njursjukdom: 0,61", "hr": 0.61, "lo": 0.51, "hi": 0.72},
      {"grupp": "SGLT2-hämmare", "etikett": "EMPA-KIDNEY, njursjukdom: 0,72", "hr": 0.72, "lo": 0.64, "hi": 0.82},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "LEADER, MACE: 0,87", "hr": 0.87, "lo": 0.78, "hi": 0.97},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "SUSTAIN-6, MACE: 0,74", "hr": 0.74, "lo": 0.58, "hi": 0.95},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "REWIND, MACE: 0,88", "hr": 0.88, "lo": 0.79, "hi": 0.99},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "SOUL, MACE: 0,86", "hr": 0.86, "lo": 0.77, "hi": 0.96},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "SELECT, utan diabetes, MACE: 0,80", "hr": 0.80, "lo": 0.72, "hi": 0.90},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "FLOW, njurutfall: 0,76", "hr": 0.76, "lo": 0.66, "hi": 0.88},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "SUMMIT, HFpEF och obesitas: 0,62", "hr": 0.62, "lo": 0.41, "hi": 0.95},
      {"grupp": "GLP-1-RA och tirzepatid", "etikett": "SURPASS-CVOT, mot dulaglutid: 0,92", "hr": 0.92, "lo": 0.83, "hi": 1.01}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "data": {"values": [{"x": 1}]},
      "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#888888"},
      "encoding": {"x": {"field": "x", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.3, 1.2]}}}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "y": {"field": "etikett", "type": "ordinal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 330}},
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.3, 1.2]}, "title": "Hazard ratio (95 % KI)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}},
        "x2": {"field": "hi"},
        "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["SGLT2-hämmare", "GLP-1-RA och tirzepatid"], "range": ["#2f6db5", "#b0442c"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 70},
      "encoding": {
        "y": {"field": "etikett", "type": "ordinal", "sort": null, "title": null},
        "x": {"field": "hr", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.3, 1.2]}},
        "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["SGLT2-hämmare", "GLP-1-RA och tirzepatid"], "range": ["#2f6db5", "#b0442c"]}, "legend": null},
        "tooltip": [
          {"field": "etikett", "type": "nominal", "title": "Studie och utfall"},
          {"field": "hr", "type": "quantitative", "title": "HR"},
          {"field": "lo", "type": "quantitative", "title": "Nedre KI"},
          {"field": "hi", "type": "quantitative", "title": "Övre KI"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Hazard ratio med 95 % konfidensintervall för primärt utfall. MACE: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke. HHF: hjärtsviktsinläggning. Utfallen skiljer sig mellan studierna, och SURPASS-CVOT jämför med aktivt läkemedel i stället för placebo [22-31, 33-38, 41, 42].

Tabellen nedan ger absoluta tal och särdrag som inte syns i figuren.

Observera att SGLT2-hämmarnas effekt på HbA1c är måttlig och tilltagande liten vid sjunkande eGFR, trots att utfallseffekten kvarstår. Nyttan har i flera studier visats vara oberoende av diabetesstatus, och därför är indikationerna vid hjärtsvikt och kronisk njursjukdom separata från diabetesindikationen [10, 11, 26-32].

Doser och njurfunktionsjustering

Tabellen anger doser för vuxna enligt produktresumé. Läkemedelsmonografierna på sajten innehåller fler detaljer om respektive preparat, och dosering vid nedsatt njurfunktion i allmänhet beskrivs i läkemedelsdosering vid njursvikt. eGFR kan beräknas med CKD-EPI 2021, och Cockcroft-Gault används där produktresumén anger kreatininclearance, till exempel för pioglitazon (Cockcroft-Gault).

Metformins eGFR-gränser i figuren nedan följer produktresumén [21].

Interaktioner

Val av behandling efter komorbiditet

Valet följer svenska nationella kunskapsstödet [7], ADA 2026 [1], ADA/EASD [2] och ESC [3]. Flödesschemat sammanfattar sambandet.

flowchart TD
A["Typ 2-diabetes: metformin och<br>stöd för levnadsvanor är basen"] --> B["Hjärtsvikt, kronisk njursjukdom<br>(eGFR under 60 eller albuminuri)<br>eller etablerad hjärt-kärlsjukdom?"]
B -->|Ja| C["SGLT2-hämmare i första hand,<br>oberoende av HbA1c"]
C --> D["Aterosklerotisk sjukdom, obesitas eller<br>behov av mer glukossänkning?"]
D -->|Ja| E["Lägg till GLP-1-RA med utfallsdata<br>eller tirzepatid"]
D -->|Nej| F["Behåll SGLT2-hämmare och följ upp"]
B -->|Nej| G["Hög kardiovaskulär risk (ålder minst<br>55 år och minst två riskfaktorer)<br>och HbA1c över målet?"]
G -->|Ja| C
G -->|Nej| H["Skör äldre person eller kakexi?"]
H -->|Ja| I["DPP-4-hämmare, repaglinid<br>eller insulin"]
H -->|Nej| J["Är viktminskning önskvärd?"]
J -->|Ja| K["SGLT2-hämmare eller GLP-1-RA<br>(GLP-1-RA först vid BMI över 35)"]
J -->|Nej| L["Viktneutralt: DPP-4-hämmare.<br>Viktuppgång acceptabel: sulfonureid,<br>repaglinid, pioglitazon eller insulin"]
K --> M["Överväg alltid insulin vid symtomgivande<br>hyperglykemi, katabolism eller uttalad<br>njursvikt"]
L --> M
F --> M
E --> M
I --> M

Val av icke-insulinbehandling efter metformin vid typ 2-diabetes. Organskyddande behandling prioriteras vid hjärtsvikt, kronisk njursjukdom eller etablerad hjärt-kärlsjukdom, och därefter väljs behandling efter kroppsvikt, skörhet och hypoglykemirisk. Pioglitazon är kontraindicerat vid hjärtsvikt.

Läkemedelsval vid hjärtsvikt beskrivs i farmakologisk behandling vid hjärtsvikt, vid njursjukdom i kronisk njursjukdom och diabetesnefropati, och kardiovaskulär prevention i diabetes: makrovaskulära komplikationer och kardiovaskulär prevention.

Akuta aspekter

Sjukdagsregler

Sjukdagsregler (engelska sick day rules) innebär att patienten tillfälligt pausar vissa läkemedel under en akut sjukdom med risk för volymförlust, och återupptar dem när hen är frisk igen. En scopingöversikt av 74 dokument fann att metformin rekommenderades pausas i mer än hälften (29), diuretika i 22 och NSAID i 21, att SGLT2-hämmare rekommenderades pausas i 16 organisationsdokument och fyra studier, och att råden för sulfonureider varierade: sju dokument rekommenderade uppehåll, sex bara vid hypoglykemi och fyra fortsatt behandling. Vanliga utlösare var gastroenterit med kräkning och diarré, feber och volymförlust, och det vanligaste rådet för återstart var 24-48 timmar efter att patienten åter var frisk. Författarna konstaterade att råden bygger på expertutlåtanden, att endast två studier utvärderat interventionen i klinisk vård och att ingen visat gynnsamma effekter på kliniska utfall [63]. ADA/KDIGO anger att en protokollstyrd paus bör gälla både SGLT2-hämmare och metformin, och att minst låg dos insulin ska bibehållas hos insulinbehandlade [6].

Figuren sammanfattar den akuta handläggningen av en patient som behandlas med icke-insulinläkemedel.

flowchart TD
A["Akut sjukdom eller inläggning hos<br>patient med icke-insulin<br>diabetesläkemedel"] --> B["Illamående, buksmärta, kräkning<br>eller snabb andning, oavsett<br>glukosnivå?"]
B -->|Ja| C["Stoppa SGLT2-hämmare. Ta ketoner och<br>blodgas. Handlägg som ketoacidos,<br>tillsätt glukos i dropp vid behov"]
B -->|Nej| D["Kräkning, diarré, dehydrering,<br>sepsis, chock eller akut njurskada?"]
D -->|Ja| E["Pausa SGLT2-hämmare och metformin.<br>Överväg paus av diuretika, ACE-hämmare,<br>ARB, NSAID och sulfonureid"]
D -->|Nej| F["Fasta, operation eller<br>sedering planeras?"]
F -->|Ja| G["SGLT2-hämmare: uppehåll cirka 3 dygn.<br>Metformin enligt produktresumé.<br>GLP-1-RA: individuell riskbedömning"]
F -->|Nej| H["Intravenös jodkontrast planeras?"]
H -->|Ja| I["Metformin: produktresumé = uppehåll<br>i 48 timmar. ESUR = uppehåll endast vid<br>eGFR under 30, akut njurskada eller<br>intraarteriell första passage"]
H -->|Nej| J["Fortsätt behandlingen och följ<br>glukos, eGFR och volymstatus"]
E --> K["Kontrollera eGFR, elektrolyter,<br>glukos och ketoner. Insulin vid<br>behov av glukoskontroll"]

Akut handläggning av icke-insulinbehandling. Skyddsåtgärder styrs av klassens riskmönster: ketoacidos för SGLT2-hämmare, laktatacidos för metformin, dehydrering för GLP-1-receptoragonister och hypoglykemi för insulinfrisättare.

Euglykemisk ketoacidos vid SGLT2-hämmare

SGLT2-hämmare kan orsaka ketoacidos med normalt eller måttligt förhöjt glukos. Produktresumén anger att fall med blodglukos under 14 mmol/L förekommit, att patienten ska bedömas omedelbart med avseende på ketoacidos vid icke-specifika symtom (illamående, kräkning, anorexi, buksmärta, törst, andnöd, förvirring, ovanlig trötthet) oavsett glukosnivå, och att behandlingen ska avbrytas direkt om ketoacidos misstänks [10]. Riskfaktorer är låg betacellsreserv (låg C-peptid, LADA, tidigare pankreatit), begränsat födointag eller svår dehydrering, minskade insulindoser, ökat insulinbehov vid akut sjukdom, kirurgi eller alkoholmissbruk [10]. Ketoacidosen kan kvarstå längre än vad läkemedlets plasmahalveringstid förklarar, och glukosuri och ketonuri kan kvarstå.

Konsensusrapporten om hyperglykemiska kriser 2024 (ADA, EASD m.fl.) definierar euglykemisk ketoacidos som plasmaglukos under 11,1 mmol/L med ketos och metabol acidos. I en serie hade 35 % av SGLT2-hämmarrelaterade ketoacidoser glukos under 11,1 mmol/L och i en annan 71 % glukos ≤13,9 mmol/L. Blodketoner (β-hydroxibutyrat) ≥3,0 mmol/L har över 90 % sensitivitet och specificitet för ketoacidos. Vid SGLT2-hämmarassocierad ketoacidos bör 5-10 % glukos tillsättas i vätskan, eller startas samtidigt som natriumklorid 0,9 % [60]. Konsensusen avråder från rutinmässig återstart av SGLT2-hämmare hos patienter med typ 2-diabetes efter ketoacidos på grund av otillräckliga säkerhetsdata [60], och produktresumén kräver att en tydlig utlösande orsak identifierats och åtgärdats [10]. Detaljerad handläggning finns i normoglykemisk ketoacidos, diabetesketoacidos och lathunden diabetesketoacidos och hyperosmolärt hyperglykemiskt tillstånd. Se också blodgastolkning.

Laktatacidos vid metformin

Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi som kan följas av koma, med pH under 7,35, plasmalaktat över 5 mmol/L, ökat anjongap och förhöjd laktat-pyruvatkvot [21]. Typiskt finns en utlösande faktor som akut njurskada, sepsis, hypoxi eller alkoholintoxikation, och incidensen i studier är mycket låg [56, 57]. Beräkna anjongap och mät laktat, och tolka mot syra-basrubbningar.

Handläggning: stoppa metformin, behandla utlösande orsak (sepsis, chock, hypoxi, njurskada), stödbehandling och intensivvård vid uttalad acidos. Extrakorporeal behandling (hemodialys) rekommenderas av EXTRIP-gruppen vid svår metforminförgiftning, med indikationerna laktat över 20 mmol/L, pH ≤7,0, chock, utebliven effekt av standardbehandling och sänkt medvetandenivå (svagare rekommendation), och bör fortsätta tills laktat är under 3 mmol/L och pH över 7,35. Intermittent hemodialys föredras. Mortaliteten vid metformintoxicitet anges till cirka 30 %, men evidensen är mycket låg och baseras på fallserier [58]. Kontakta Giftinformationscentralen och intensivvårdsjour vid överdosering eller svår acidos. Se hemodialys.

Dehydrering och akut njurskada

Läkemedlen påverkar njurfunktionen på olika sätt vid akut sjukdom. Vid gastroenterit eller annan volymförlust gäller:

• SGLT2-hämmare: osmotisk diures förvärrar volymförlust, och produktresumén rekommenderar tillfälligt uppehåll tills volymdepletionen är korrigerad [10]. I längre perspektiv minskar SGLT2-hämmare dock risken för akut njurskada med 23 % (RR 0,77; 95 % KI 0,70-0,84) [32], och uppehållet är därför avsett att vara kort.
• Metformin: ackumuleras vid akut njurskada och ska sättas ut [21].
• GLP-1-receptoragonister och tirzepatid: kräkningar och diarré kan leda till dehydrering och i sällsynta fall försämrad njurfunktion, och produktresumén för semaglutid, dulaglutid och tirzepatid varnar för detta, särskilt vid insättning [12, 14, 16].
• Sulfonureider: hypoglykemirisken ökar när elimination försämras [6].
• Sitagliptin: dosen sänks när eGFR sjunker under 45, linagliptin kräver ingen justering [17, 18].
• Insulinbehovet minskar vid nedsatt njurfunktion [6].

Kontrollera eGFR, elektrolyter och glukos, korrigera vätskebalansen och ta ställning till om tillståndet motiverar insulin. Se akut njurskada, lathund för akut njurskada och njursvikt hos vuxna.

Jodkontrastmedel

Produktresumén för metformin anger att metformin ska sättas ut före eller vid tidpunkten för undersökningen och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen utvärderats och är stabil [21]. Radiologiska riktlinjer är mer nyanserade. Riktlinjen från European Society of Urogenital Radiology (ESUR) om postkontrastinducerad akut njurskada anger att patienter med eGFR över 30 mL/min/1,73 m² som får intravenös kontrast eller intraarteriell kontrast med andra passagen genom njurarna och utan akut njurskada kan fortsätta metformin utan avbrott. Hos patienter med eGFR under 30, med akut njurskada eller vid intraarteriell kontrast med första passage genom njurarna ska metformin sättas ut från kontrasttillfället, och eGFR mätas inom 48 timmar innan metformin återstartas om njurfunktionen inte ändrats påtagligt. Förebyggande hydrering rekommenderas vid eGFR under 45 för intraarteriell första passage och under 30 för intravenös kontrast [59]. De båda ståndpunkterna skiljer sig, och lokala radiologiska och farmakologiska rutiner avgör i praktiken vilken som tillämpas. För riskbedömning efter perkutan koronar intervention (PCI) finns Mehran-score för kontrastnefropati.

Produktresumén för SGLT2-hämmare, GLP-1-receptoragonister, tirzepatid, DPP-4-hämmare, pioglitazon och repaglinid innehåller inget särskilt kontrastrelaterat uppehåll [10-20]. Skulle kontrastmedel orsaka akut njurskada hanteras tillståndet enligt avsnittet ovan.

Fasta, kirurgi och sedering

Perioperativ handläggning behandlas utförligt i diabetes vid fasta och inför operation. I sammanfattning:

• SGLT2-hämmare: produktresumén anger att behandlingen ska avbrytas hos patienter som vårdas för större kirurgi eller akut allvarlig sjukdom och ketoner kontrolleras, helst i blod, och behandlingen får återupptas när ketonvärdena är normala och patientens tillstånd stabilt [10, 11]. ADA anger uppehåll 3-4 dygn före planerad kirurgi, vid kritisk sjukdom och vid längre fasta [1]. En översikt rekommenderar 72 timmar (fem halveringstider) före elektiv kirurgi, blodketonmätning före, under och efter ingrepp om kirurgi sker inom 72 timmar efter senaste dos eller är akut (var sjätte timme i 24 timmar och tills full kost), och återstart först när full peroral kost är åter och ketoner saknas. Författarna påpekar att befintliga riktlinjer är inkonsekventa [61].
• Metformin: produktresumén anger att det ska sättas ut vid kirurgi under narkos, spinal- eller epiduralanestesi och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ingreppet eller återupptagen peroral nutrition, förutsatt stabil njurfunktion [21].
• GLP-1-receptoragonister och tirzepatid: fördröjd ventrikeltömning ger aspirationsrisk vid narkos och djup sedering, och produktresumén anger att detta ska beaktas [12, 14]. Multisocietetsvägledningen från 2024 (uttryckligen vägledning och inte evidensbaserad riktlinje) rekommenderar delat beslutsfattande i stället för generellt uppehåll. Fördröjd ventrikeltömning är mest sannolik under dosupptrappning, vid högre dos och vid gastrointestinala symtom eller dysmotilitet (gastroparesis, Parkinsons sjukdom), och gastrointestinala biverkningar är vanligare vid veckovis än vid daglig administrering. Om uppehåll beslutas gäller dagen för operation vid daglig behandling och en vecka före vid veckovis, men uppehållets optimala längd är okänd. Flytande kost i minst 24 timmar före ingreppet, gastrisk ultraljudsundersökning där resurser finns och snabbsekvensinduktion (RSI, i Sverige ofta kallad ileusinduktion) kan användas vid misstänkt kvarvarande innehåll. Vägledningen varnar för att uppehåll enbart vid obesitasindikation riskerar en indikationsbaserad snedvridning, eftersom metabol sjukdom som diabetes och hjärtsvikt motiverar fortsatt behandling om inte riskprofilen är förhöjd [62].
• Sulfonureider och glinider: utelämnas vid fasta på grund av hypoglykemirisk. För repaglinid hoppas dosen över när måltiden hoppas över [20].

Praktiskt råd: risken med ett tillfälligt uppehåll är att läkemedlet aldrig återinsätts, till exempel hos patienter med hjärtsvikt eller njursjukdom som lämnar sjukhuset utan SGLT2-hämmare. Återinsättning bör därför ingå i utskrivningsrutinen.

Akut och dekompenserad hjärtsvikt, hjärtinfarkt

Vid akut hjärtsvikt påbörjades empagliflozin 10 mg i EMPULSE hos 530 kliniskt stabila patienter, i median tre dagar efter inläggning, och gav klinisk nytta på det hierarkiska utfallet efter 90 dagar (win ratio 1,36; 95 % KI 1,09-1,68), oberoende av ejektionsfraktion och diabetes [64]. Det stöder att SGLT2-hämmare inleds under vårdtiden, när patienten är stabil, i stället för efter utskrivning. Se akut hjärtsvikt. Efter akut hjärtinfarkt med hjärtsviktsrisk minskade empagliflozin inte det sammansatta utfallet första hjärtsviktsinläggning eller död (HR 0,90; 95 % KI 0,76-1,06), men hjärtsviktsinläggning som enskild komponent var nominellt lägre (3,6 % mot 4,7 %; HR 0,77; 0,60-0,98), en explorativ sekundär jämförelse utan korrigering för multipla tester [65].

Läkemedel som bör undvikas: metformin är kontraindicerat vid dekompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt och chock [21], pioglitazon vid all hjärtsvikt [19], och saxagliptin vid hjärtsviktsrisk [50]. Produktresumén för semaglutid anger att erfarenhet saknas vid NYHA klass IV och dapagliflozin har begränsad erfarenhet vid samma klass [10, 12]. Vid kardiogen chock avbryts metformin (chock är kontraindikation) och SGLT2-hämmare (kritisk sjukdom) [1, 21]. Se kardiogen chock.

Intensivvård och sepsis

ADA anger att SGLT2-hämmare ska sättas ut vid kritisk sjukdom [1], och metformin är kontraindicerat vid chock, svår infektion, andningssvikt och dehydrering [21]. Den randomiserade DEFENDER-studien lade till dapagliflozin 10 mg till standardvård hos 507 intensivvårdspatienter med akut organdysfunktion och fann ingen förbättring av ett hierarkiskt utfall (död, njurersättningsbehandling, vårdtid; win ratio 1,01; 95 % KI 0,90-1,13), men konfidensintervallen var vida, och njurersättningsbehandling förekom hos 10,9 % mot 15,1 % [66]. Glukoskontroll vid kritisk sjukdom sköts med insulin, till exempel kortverkande insulin aspart. Se sepsis och septisk chock och intensivvårdsparametrar.

Hypoglykemi

Sulfonureider och glinider ger hypoglykemi, och hos undernärda patienter krävs försiktig dosering, liksom vid interaktioner (repaglinid med gemfibrozil, klaritromycin eller trimetoprim) [20]. Svår hypoglykemi inträffade hos 2,2 % med glimepirid i GRADE och en mycket större andel upplevde lindrigare episoder [46, 48]. Metformin, SGLT2-hämmare, DPP-4-hämmare, GLP-1-receptoragonister och tirzepatid ger i sig sällan hypoglykemi, men risken ökar när de kombineras med sulfonureid eller insulin. Då bör insulin- eller sulfonureiddosen sänkas vid start, med stegvis insulinminskning för att undvika ketoacidos [12, 14, 16]. Se hypoglykemi, lathund och hypoglykemi hos vuxna.

Sulfonureidinducerad hypoglykemi är den vanligaste akuta komplikationen av dessa läkemedelsgrupper och har ett eget förlopp. Effekten kan vara långdragen och recidiverande, över flera dygn, särskilt vid nedsatt njurfunktion, hos äldre, vid interaktioner och efter överdos, och produktresumén för glimepirid anger uttryckligen att hypoglykemi kan återkomma trots initialt lyckad behandling och ibland kräver sjukhusvård [68]. Efter att glukos normaliserats ska patienten därför observeras med täta glukoskontroller, och glukos ges vid behov som kontinuerlig infusion i stället för enstaka bolusar. Vid överdos av glimepirid anger produktresumén att hypoglykemin kan vara i 12-72 timmar och återkomma efter skenbar återhämtning, att symtom kan uppträda upp till 24 timmar efter intaget och att observation på sjukhus i regel rekommenderas [69]. Observationstidens längd vid terapeutisk dosering bestäms av preparatets verkningstid, njurfunktionen och interaktioner, och bör fastställas tillsammans med Giftinformationscentralen eller enligt lokal rutin. Vid recidiv trots glukosbehandling kan oktreotid övervägas som antidot: i en retrospektiv serie om nio patienter som tagit glibenklamid eller glipizid minskade antalet hypoglykemiepisoder från i genomsnitt 3,2 till 0,2 per patient efter oktreotid, men underlaget är litet och icke-randomiserat [67]. Dos och indikation fastställs i samråd med Giftinformationscentralen (sjukvårdens nummer 010-456 67 19, dygnet runt) eller enligt lokal rutin. Hypoglykemi hos patient som behandlas med repaglinid handläggs på motsvarande sätt, men med kortare verkningstid.

Buksmärta: pankreatit och gallvägssjukdom

Hos en patient med diabetes och svår ihållande buksmärta ska pankreatit och gallvägssjukdom övervägas vid GLP-1-receptoragonister, tirzepatid och DPP-4-hämmare. Produktresumén anger att läkemedlet ska sättas ut vid misstänkt pankreatit och inte återinsättas om diagnosen bekräftas, och att enbart förhöjda pankreasenzymer inte förutsäger pankreatit [12, 16-18]. Randomiserade data och metaanalyser har inte visat någon säker generell ökning av pankreatit eller pankreascancer med GLP-1-receptoragonister (Sattar 2021: ingen ökad risk för pankreasbiverkningar) [39], och bekräftad akut pankreatit var ovanlig i CARMELINA (0,3 % mot 0,1 %) och CAROLINA (0,5 % i båda grupperna) [48, 49]. Kolelitiasis är en vanlig biverkning av semaglutid [12]. Se akut och kronisk pankreatit och gallsten.

Genital och perineal infektion

Smärta, ömhet, erytem eller svullnad i genitalt eller perinealt område med feber eller sjukdomskänsla hos patient med SGLT2-hämmare ska väcka misstanke om nekrotiserande fasciit. Produktresumén anger att SGLT2-hämmaren sätts ut och att antibiotika och kirurgisk debridering inleds omgående [10]. Pyelonefrit eller urosepsis motiverar tillfälligt uppehåll [10]. Se pyelonefrit och urosepsis.

Särskilda populationer

Äldre och sköra. Det svenska stödet föreslår DPP-4-hämmare, repaglinid eller insulin hos sköra äldre och kakektiska [7]. SGLT2-hämmare ger ökad risk för volymförlust hos personer över 75 år [11]. Läkemedelsgenomgång beskrivs i läkemedelsbehandling av sköra äldre.

Nedsatt njurfunktion och dialys. Metformin är kontraindicerat under eGFR 30, och SGLT2-hämmare sätts inte in under eGFR 20-25 men kan fortsätta när eGFR sjunker [6, 10, 11]. I DAPA-CKD fortsatte behandlingen när eGFR sjönk under 25 och kunde fortsätta vid behov av dialys [10]. GLP-1-receptoragonister föredras av ADA vid avancerad kronisk njursjukdom på grund av låg hypoglykemirisk [1]. Sitagliptin ges 25 mg vid eGFR under 30 eller dialys, linagliptin ingen justering [17, 18]. Pioglitazon ska inte användas vid dialys [19]. Glimepirid är kontraindicerat vid svår njurfunktionsnedsättning och byts då mot insulin [68]. Vid diabetesnjursjukdom med kvarstående albuminuri trots maximalt tolererad dos av ACE-hämmare eller ARB föreslår KDIGO dessutom en icke-steroid mineralokortikoidreceptorantagonist (finerenon) vid normalt kalium och eGFR minst 25 mL/min/1,73 m², som tillägg till SGLT2-hämmare [5, 6]; se diabetesnefropati.

Leversjukdom. Metformin är kontraindicerat vid leverinsufficiens [21], pioglitazon vid nedsatt leverfunktion [19], empagliflozin rekommenderas inte vid svår leversvikt [11] och dapagliflozin startas med 5 mg [10]. Erfarenheten av semaglutid och tirzepatid vid svår leversvikt är begränsad [12, 14]. Se hepatogen diabetes.

Graviditet och amning. Metformin kan övervägas under graviditet [21]. Dapagliflozin rekommenderas inte under andra och tredje trimestern och avbryts när graviditet konstateras [10], semaglutid ska sättas ut minst två månader före planerad graviditet [12] och tirzepatid minst en månad före [14]. Se typ 1- och typ 2-diabetes under graviditet.

Typ 1-diabetes. SGLT2-hämmare ska inte användas vid typ 1-diabetes [10]. Se typ 1-diabetes.

Kostnad och förmån i Sverige

SGLT2-hämmare är enligt SKR:s konsekvensbeskrivning mindre än hälften så dyra som GLP-1-analoger, och konsekvensbeskrivningen anger att kostnadsökningen kan begränsas om SGLT2-hämmare används i högre grad än GLP-1-analoger [8]. SGLT2-hämmare, GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare har enligt Kloka listan begränsad subvention [9]. Metformin och sulfonureider är de lågkostnadsalternativ som ADA nämner när kostnad är ett hinder [1]. Förmånsvillkor och priser ändras, och aktuell förmånstext ska kontrolleras hos Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket eller i FASS. Konsekvensbeskrivningen önskar också att uppföljning av personer med kardiorenal riskreduktion sker via Nationella Diabetesregistret [8].

Uppföljning och prognos

Uppföljningen följer klassens risker. Vid metformin kontrolleras eGFR minst årligen och oftare vid risk samt B12 vid symtom eller långvarig behandling [6, 21]. Vid SGLT2-hämmare kontrolleras volymstatus, blodtryck och eGFR efter insättning, genital hälsa, fotstatus och ketonrisk vid interkurrent sjukdom [10]. Vid GLP-1-receptoragonister följs gastrointestinal tolerans, vikt och tecken på dehydrering, och ögonbottnar vid känd retinopati, särskilt hos insulinbehandlade [12]. Vid sulfonureider följs hypoglykemier, och dosen omprövas när annan behandling införs [1]. Det nationella kunskapsstödet förutsätter tätare återbesök efter ändring av behandling och när glykemiska mål inte nås [8].

Prognostiskt bär organskyddande behandling störst vikt. Nätverksmetaanalysen visar att SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister minskar kardiovaskulär död, hjärtsviktsinläggning och slutstadiet njursjukdom, med mest nytta hos patienter med hög baslinjerisk [45]. Absolut effekt skiljer sig kraftigt mellan patienter, och dessa läkemedel bör därför prioriteras hos dem med mest att vinna.

Vad som är oklart eller omstritt:

• Metformins kardiovaskulära nytta är bevisad i UKPDS 34 men inte i moderna utfallsstudier [3, 47].
• Optimalt uppehåll av SGLT2-hämmare före kirurgi: 3-4 dygn enligt ADA [1], 72 timmar enligt en översikt, som själv påpekar att riktlinjer är inkonsekventa [61].
• Perioperativt uppehåll av GLP-1-receptoragonister: optimal längd okänd [62].
• Återstart av SGLT2-hämmare efter ketoacidos: konsensusen avråder rutinmässigt [60], produktresumén tillåter om utlösande orsak åtgärdats [10].
• Metforminuppehåll vid jodkontrast: produktresumén och ESUR skiljer sig åt [21, 59].
• Ett eventuellt kausalt samband mellan semaglutid och NAION bygger på epidemiologiska data [12].
• Tirzepatids kardiovaskulära nytta mot placebo hos personer med diabetes är inte prövad. SURPASS-CVOT jämförde mot dulaglutid [41].
• Nyttan av sjukdagsregler som intervention saknar stöd i utfallsstudier [63].

Källor

1. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358900
2. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS m.fl. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022. PMID: 36148880
3. Marx N, Federici M, Schütt K m.fl. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622663
4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M m.fl. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023. PMID: 37622666
5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022. PMID: 36272764
6. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T m.fl. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care 2022. PMID: 36189689
7. Nationellt programområde endokrina sjukdomar, Sveriges Kommuner och Regioner. Glukossänkande läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes: behandlingsrekommendation. 2024.
8. Nationellt programområde endokrina sjukdomar, Sveriges Kommuner och Regioner. Konsekvensbeskrivning för kunskapsstöd Glukossänkande läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes. 2024.
9. Kloka listan. Endokrinologi: typ 2-diabetes. Läkemedelskommittén, Region Stockholm. Läst 2026.
10. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Forxiga (dapagliflozin). Läst 2026.
11. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Jardiance (empagliflozin). Läst 2026.
12. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Ozempic (semaglutid). Läst 2026.
13. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Rybelsus (semaglutid, tabletter). Läst 2026.
14. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Mounjaro (tirzepatid). Läst 2026.
15. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Victoza (liraglutid). Läst 2026.
16. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Trulicity (dulaglutid). Läst 2026.
17. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Januvia (sitagliptin). Läst 2026.
18. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Trajenta (linagliptin). Läst 2026.
19. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé Actos (pioglitazon). Läst 2026.
20. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresumé NovoNorm (repaglinid). Läst 2026.
21. Läkemedelsverket. Produktresumé Metformin Actavis filmdragerade tabletter. Läst 2026.
22. Zinman B, Wanner C, Lachin JM m.fl. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015. PMID: 26378978
23. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP m.fl. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019. PMID: 30415602
24. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW m.fl. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017. PMID: 28605608
25. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B m.fl. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019. PMID: 30990260
26. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE m.fl. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019. PMID: 31535829
27. Packer M, Anker SD, Butler J m.fl. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020. PMID: 32865377
28. Anker SD, Butler J, Filippatos G m.fl. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021. PMID: 34449189
29. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B m.fl. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2022. PMID: 36027570
30. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R m.fl. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020. PMID: 32970396
31. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2023. PMID: 36331190
32. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group, SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022. PMID: 36351458
33. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K m.fl. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016. PMID: 27295427
34. Marso SP, Bain SC, Consoli A m.fl. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016. PMID: 27633186
35. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR m.fl. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019. PMID: 31189511
36. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM m.fl. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 2023. PMID: 37952131
37. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P m.fl. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2024. PMID: 38785209
38. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL m.fl. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2025. PMID: 40162642
39. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL m.fl. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021. PMID: 34425083
40. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J m.fl. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021. PMID: 34170647
41. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL m.fl. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2025. PMID: 41406444
42. Packer M, Zile MR, Kramer CM m.fl. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 39555826
43. Davies M, Færch L, Jeppesen OK m.fl. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021. PMID: 33667417
44. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA m.fl. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2021. PMID: 33441402
45. Shi Q, Nong K, Vandvik PO m.fl. Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2023. PMID: 37024129
46. GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes: Glycemic Outcomes. N Engl J Med 2022. PMID: 36129996
47. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998. PMID: 9742977
48. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE m.fl. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019. PMID: 31536101
49. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE m.fl. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019. PMID: 30418475
50. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E m.fl. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013. PMID: 23992601
51. White WB, Cannon CP, Heller SR m.fl. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013. PMID: 23992602
52. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW m.fl. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015. PMID: 26052984
53. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ m.fl. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005. PMID: 16214598
54. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL m.fl. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2016. PMID: 26886418
55. Holman RR, Coleman RL, Chan JCN m.fl. Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017. PMID: 28917545
56. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20393934
57. Lazarus B, Wu A, Shin JI m.fl. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Intern Med 2018. PMID: 29868840
58. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ m.fl. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Crit Care Med 2015. PMID: 25860205
59. van der Molen AJ, Reimer P, Dekkers IA m.fl. Post-contrast acute kidney injury. Part 2: risk stratification, role of hydration and other prophylactic measures, patients taking metformin and chronic dialysis patients: Recommendations for updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. Eur Radiol 2018. PMID: 29417249
60. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA m.fl. Hyperglycemic Crises in Adults With Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
61. Stewart PA, Nestor CC, Clancy C, Irwin MG. The peri-operative implications of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: a narrative review. Anaesthesia 2025. PMID: 39506202
62. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A m.fl. Multi-society clinical practice guidance for the safe use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period. Surg Endosc 2025. PMID: 39370500
63. Watson KE, Dhaliwal K, McMurtry E m.fl. Sick Day Medication Guidance for People With Diabetes, Kidney Disease, or Cardiovascular Disease: A Systematic Scoping Review. Kidney Med 2022. PMID: 36046611
64. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR m.fl. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med 2022. PMID: 35228754
65. Butler J, Jones WS, Udell JA m.fl. Empagliflozin after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2024. PMID: 38587237
66. Tavares CAM, Azevedo LCP, Rea-Neto Á m.fl. Dapagliflozin for Critically Ill Patients With Acute Organ Dysfunction: The DEFENDER Randomized Clinical Trial. JAMA 2024. PMID: 38873723
67. McLaughlin SA, Crandall CS, McKinney PE. Octreotide: an antidote for sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2000. PMID: 10918104
68. Brown & Burk UK. Produktresumé (Summary of Product Characteristics) Glimepiride 1 mg tablets. Läst 2026.
69. Sanofi. Samenvatting van de productkenmerken (produktresumé) Amaryl 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg och 6 mg tabletter. Läst 2026.