Överdos (intoxikation) med kalciumantagonister (verapamil, diltiazem, amlodipin): bedömning och behandling

Sammanfattning

Förgiftning med kalciumantagonister (kalciumkanalblockerare) är en ovanlig men potentiellt dödlig läkemedelsförgiftning. Kliniskt skiljer sig två huvudbilder åt. Verapamil och diltiazem verkar på sinusknuta, AV-knuta och myokard och ger bradykardi, AV-block, nodala rytmer och sjunkande kontraktilitet, ofta med kardiogen chock. Dihydropyridiner som amlodipin och felodipin verkar främst på kärlväggen och ger vasoplegi med bevarad eller hyperdynamisk hjärtfunktion, i svåra fall tillsammans med icke-kardiogent lungödem. Vid mycket stora intag försvinner den relativa selektiviteten, och gränsen mellan grupperna blir oskarp [1,4,5].

Alla granskade rekommendationer bygger på evidens av mycket låg kvalitet: djurförsök, fallserier och observationsstudier, inga randomiserade studier hos människa [1,2]. Det gör att handläggningen bygger på expertkonsensus. Den centrala principen är att välja behandling efter den hemodynamiska bilden (vasoplegi eller kardiogen chock) och trappa upp stegvis: kalcium intravenöst, vasopressor eller inotrop, högdosinsulin med glukos (HIET, hyperinsulinemia-euglycemia therapy), därefter lipidemulsion, pacing och venoarteriell ECMO för refraktär chock eller hjärtstopp [1].

Asymtomatiska patienter med potentiellt toxiskt intag observeras på sjukhus med monitorering i ungefär ett dygn som lägsta utgångspunkt, eftersom depåberedningar kan ge symtom långt efter intaget [1,3,22]. Efter stora intag av amlodipin eller andra långverkande dihydropyridiner kan symtom debutera sent och kvarstå längre än så, och observationstiden individualiseras då i samråd med Giftinformationscentralen [5]. Hyperglykemi är en användbar markör för svårighetsgrad [8]. Kontakta Giftinformationscentralen tidigt vid allt annat än ett litet intag [29].

Bakgrund och epidemiologi

Kalciumantagonister används vid hypertoni, angina pectoris och supraventrikulära takyarytmier. Amlodipin är den vanligaste kalciumantagonisten på den svenska marknaden, och Giftinformationscentralens konsultationer om amlodipinförgiftning har ökat [5]. Samma mönster ses internationellt: i en australisk serie om 236 överdoser 2014-2023 var 62 % amlodipin, följt av lercanidipin (12 %), diltiazem (11 %), verapamil (10 %) och felodipin (5 %), och antalet dihydropyridinförgiftningar per år hade ökat signifikant jämfört med föregående decennium [4].

Fler dihydropyridinförgiftningar innebär inte att de är farligast per intag. I samma serie hade diltiazem och verapamil klart svårare förlopp trots lägre intagna doser (median cirka 5-6,5 definierade dygnsdoser mot 14 för amlodipin). Intensivvård krävdes i 52 % vid diltiazem och 30 % vid verapamil mot 18 % vid amlodipin, och mortaliteten var 6-9 % för diltiazem och verapamil (även när substansen intogs ensam) mot 2 % för amlodipin [4]. Ökningen av antalet dödsfall efter amlodipin beror enligt författarna sannolikt på att fler överdoser förekommer, inte på högre toxicitet per intag [4].

Förgiftningarna är oftast avsiktliga (självskada). Samintag av andra hjärtläkemedel är regel vid dihydropyridiner: 95 % av patienterna med amlodipinöverdos i den australiska serien hade även tagit minst en annan kardiovaskulär substans (betablockerare, ACE-hämmare, ARB, diuretika, nitrater, digoxin eller antiarytmika), många som kombinationstabletter [4]. Samintag påverkar bilden: akut njurskada förekom nästan alltid vid samintag av hjärtläkemedel, och tillägg av ACE-hämmare eller ARB har i tidigare arbeten visats öka risken för hypotension och behov av hemodynamiskt stöd [4]. Betablockerare ger en delvis överlappande bild och behandlas i artikeln om betablockerareförgiftning.

Patofysiologi

Mål och selektivitet

Kalciumantagonister blockerar spänningsberoende L-typskalciumkanaler. Kanalen styr kalciuminflödet i fyra vävnader som är relevanta för toxiciteten: sinusknutans och AV-knutans pacemakerceller (frekvens och överledning), kammarmyokardiet (kontraktilitet), kärlväggens glatta muskulatur (kärltonus) och pankreas betaceller (insulinfrisättning) [6,7].

Se även monografierna för verapamil, diltiazem, amlodipin och felodipin.

Hjärta, kärl och metabolism

Blockaden minskar kalciuminflödet i myokardcellen, vilket sänker kontraktiliteten och bromsar AV-ledningen. I kärlväggen leder den till vasodilatation. Den kliniska chocken blir därför en blandning av kardiogen och vasoplegisk chock där proportionerna beror på substans och dos [6,26].

Metabolismen är en särskild komponent. L-typskanaler i pankreas betaceller behövs för insulinfrisättning, och vid överdos hämmas den. Samtidigt uppstår insulinresistens i perifera vävnader, och myokardiet tvingas övergå från fettsyror till glukos som energikälla, vilket det inte klarar utan insulin. Resultatet är hyperglykemi, ofta med laktatstegring, och det är samma obalans som högdosinsulin är tänkt att rätta till [8,9,25].

Depåberedningar och toxikokinetik

Verapamil och diltiazem finns i depåberedningar, och flera dihydropyridiner har långsam kinetik. Vid överdos kan absorptionen därför pågå i många timmar och topptoxicitet inträffa först efter flera timmar [6,22]. Spiller och medarbetare beskrev redan 1991 patienter med fördröjd arytmi efter depåverapamil trots en engångsdos aktivt kol och föreslog 24 timmars monitorering även när patienten inledningsvis är symtomfri [22]. Farmakokinetiken ändras dessutom vid överdos jämfört med terapeutiska doser, vilket gör att toxiciteten kan bli långvarig och svårförutsägbar [1].

Förlust av selektivitet och dihydropyridinernas nitrogenoxideffekt

Den klassiska föreställningen att dihydropyridiner är rent kärlselektiva och icke-dihydropyridiner rent kardioselektiva gäller bara vid terapeutiska doser. Konsensusgruppen betonar att selektiviteten försvinner vid mycket höga doser, och därför formulerade den rekommendationer för kalciumantagonister som grupp, inte för enskilda substanser [1]. Isbister och medarbetare invänder att deras data inte visade något betydande primärt kardiotoxiskt inslag vid dihydropyridinöverdos: bradykardi förekom bara hos dem som även tagit en kardiodepressiv samsubstans [4]. Amlodipin och lercanidipin frisätter dessutom nitrogenoxid, vilket kan förstärka vasodilatationen, och eftersom insulin också frisätter nitrogenoxid är detta ett argument mot HIET vid renodlad dihydropyridinvasoplegi [4].

Klinisk bild

Hjärtat

Hos patienter med verapamil- eller diltiazemförgiftning dominerar bradykardi (63 % vid diltiazem och 39 % vid verapamil i den australiska serien), hypotension (63 % respektive 39 %) och rytmrubbningar hos en tredjedel [4]. Av 19 rytmrubbningar i serien var 13 nodala rytmer (junktionsrytm), två andra gradens AV-block, tre totalt AV-block och en supraventrikulär bigemini [4]. Se artiklarna om AV-block, översikt, AV-block III, nodal rytm och nodal takykardi och sinusbradykardi. Dosen spelar roll: patienter med rytmrubbning efter verapamil eller diltiazem hade ätit en högre dos (median 6,8 mot 3 dygnsdoser) [4].

Hos patienter med amlodipinförgiftning är bilden i regel hypotension med bevarad hjärtfunktion. Tidigt kan reflextakykardi förekomma, och bradykardi kan komma senare [4,27]. Hos amlodipinpatienter utan samintag av betablockerare eller liknande är bradykardi ovanlig [4].

Metabola fynd

Hyperglykemi är typisk och beror på hämmad insulinfrisättning och insulinresistens. I en retrospektiv serie om 40 vuxna med verapamil- eller diltiazemöverdos var medianglukos vid ankomst högre hos patienter som senare dog, behövde temporär pacemaker eller vasopressorer (10,4 mmol/L, 188 mg/dL) än hos dem som inte gjorde det (7,2 mmol/L, 129 mg/dL; p = 0,0058). Maxglukos var 20,2 mmol/L (364 mg/dL) mot 8,0 mmol/L (145 mg/dL; p = 0,0001) [8]. Den procentuella glukosökningen var en bättre prediktor för svårighetsgrad än blodtryck eller puls, och författarna föreslog att glukosstegring skulle kunna utgöra ett utlösande kriterium för att starta HIET, om fynden bekräftas prospektivt [8]. Observera att glukosnivån inte kan användas för att utesluta förgiftning, särskilt inte tidigt.

Laktatstegring och metabol acidos följer av hypoperfusion. Hypokalemi nämns som ett typiskt fynd i svensk regional rutin [28], men kalium kan också vara normalt eller lätt förhöjt, till exempel vid njurskada eller acidos, och sänks dessutom av insulinbehandling. Akut njurskada, oftast stadium 1, drabbade omkring en femtedel av patienterna i den australiska serien, främst vid samintag av hjärtläkemedel, och är ett tecken på organperfusionsnedsättning [4].

Icke-kardiogent lungödem

Lungödem vid kalciumantagonistförgiftning har beskrivits sedan 1991 [23]. Den svenska kohorten av 19 analytiskt bekräftade, allvarliga amlodipinförgiftningar visade att komplikationen är vanligare än man tidigare antagit: 9 patienter (47 %) fick icke-kardiogent lungödem, definierat som behov av övertrycksventilation trots ekokardiografiskt normal vänsterkammarfunktion. Av de 19 dog fyra (21 %) och en behandlades med VA-ECMO [5]. Mekanismen förklaras av att dihydropyridiner vidgar kärl på kapillärnätets tillförande sida, vilket vid bevarat eller ökat flöde ger ödem. Vätskeöverbelastning från insulin- och glukosinfusioner är en möjlig förvärrande faktor (se nedan). Komplikationen kan försämra syresättningen kraftigt, och venovenös ECMO har använts i enstaka fall efter verapamilöverdos [24]. Se artikeln om akut lungödem för differentialdiagnos mot kardiogent lungödem.

Centrala nervsystemet och övrigt

Yrsel, huvudvärk, illamående, förvirring och kramper har beskrivits, och konvulsioner och medvetandesänkning förekommer sent i förloppet, ofta som uttryck för hypoperfusion [28]. Samintag av andra substanser, särskilt alkohol, bensodiazepiner och opioider, ger medvetandepåverkan som inte ska tillskrivas kalciumantagonisten utan prövning.

Tidsförlopp

Tiden mellan intag och symtom skiljer sig mycket åt mellan beredningsformer. I Olsons konsensusriktlinje för primärvårds- och telefonbedömning är det osannolikt att en asymtomatisk patient får symtom om mer än 6 timmar förflutit efter ett snabbverkande preparat, mer än 18 timmar efter modifierad frisättning (utom verapamil) och mer än 24 timmar efter modifierad frisättning av verapamil [3]. Dessa gränser gäller telefontriage av intag av enbart en kalciumantagonist och är inte avsedda att utesluta sen toxicitet efter ett stort intag av amlodipin, som har en halveringstid på 35-50 timmar (se monografin amlodipin). Vasoplegi och lungödem kan komma sent och pågå i flera dygn i de svåra fallen [5].

Utredning och diagnostik

Diagnosen ställs kliniskt utifrån anamnes och den typiska kombinationen av hypotension, bradykardi eller nodal rytm och hyperglykemi. Laboratoriet bekräftar inte diagnosen utan används för att bedöma organperfusion, rubbningar som kräver behandling och samintag [27].

Anamnes

Fastställ preparat, beredningsform (snabbverkande eller depå), styrka, antal tabletter, tidpunkt och om intaget skett i flera omgångar. Fråga särskilt efter betablockerare, digoxin, ACE-hämmare, ARB, diuretika, klonidin, antiarytmika och kombinationstabletter, eftersom samintag förvärrar och förändrar bilden [4]. Kartlägg även paracetamol, salicylater, alkohol och psykofarmaka. Bedöm suicidrisk. Ta en kort läkemedelsanamnes avseende interaktioner: hämmare av läkemedelsmetabolismen i levern kan ge toxicitet av kalciumantagonister även vid terapeutiska doser.

Initial monitorering och provtagning

Läkemedelskoncentrationer i blod bekräftar inte diagnosen och styr inte den akuta handläggningen [27]. Under 2017-2018 uppmanade Giftinformationscentralen till blodprovstagning vid svåra amlodipinförgiftningar för retrospektiv kvantifiering, men sådana analyser styr inte behandlingen i det akuta skedet [5].

Ekokardiografi för att styra behandlingen

Ett bedside-ultraljud ger svar på den fråga som avgör valet av läkemedel: nedsatt vänsterkammarfunktion (kardiogen chock, typiskt vid verapamil och diltiazem) eller bevarad eller hyperdynamisk funktion (vasoplegi, typiskt vid dihydropyridiner). Ett förslag till eko-styrd algoritm som skiljer vasoplegi från kardiogen chock har föreslagits, men har ännu inte validerats prospektivt [26]. Konsensusgruppen skriver att inotropistöd ska ges utan att invänta undersökning om patienten är i chock, och förordar noradrenalin när funktionen är okänd [1]. Läs ekokardiografi och ejektionsfraktion för grunder, och kardiogen chock för hemodynamisk bedömning.

Triage och observationstid

Alla patienter med avsiktligt eller misstänkt skadligt intag ska bedömas på akutmottagning oavsett mängd [3]. Vid oavsiktligt intag bedöms dosen mot högsta terapeutiska engångsdos och lägsta rapporterade toxiska dos för den aktuella substansen [3]. Tabellen med lägsta rapporterade toxiska doser per substans, för vuxna och barn, finns i originalriktlinjen [3]. Den har inte kunnat återges här, och för telefon- och akutbedömning av ett enskilt intag bestäms därför tröskeldosen tillsammans med Giftinformationscentralen. Konsensus för sjukhusvård rekommenderar att en asymtomatisk patient som tagit mer än en terapeutisk engångsdos observeras och monitoreras i ungefär 24 timmar, att dekontaminering övervägs och att behandling startas om tecken på toxicitet uppträder [1]. Svensk regional rutin anger samma observationstid för asymtomatiska patienter och framhåller att symtom vid depåpreparat kan komma först efter 12-24 timmar [28]. I den australiska serien var medianvårdtiden 21 timmar, 39 timmar för diltiazem [4].

Det är en lägsta observationstid, inte en garanti. Efter större intag av amlodipin eller annan långverkande dihydropyridin, och vid depåberedningar, individualiseras observationstiden i samråd med Giftinformationscentralen, eftersom vasoplegi kan komma sent och hålla i sig i flera dygn [5]. Patienten skrivs inte ut enbart för att ett dygn har gått om blodtryck, puls eller EKG fortfarande avviker.

Differentialdiagnoser

Bradykardi med hypotension har många orsaker, och flera kan förekomma samtidigt med en kalciumantagonistförgiftning.

Överväg alltid parallell läkemedelsförgiftning. Se även hjärtstopp vid intoxikation, akut förgiftning, initialt omhändertagande och antidoter och deras verkningsmekanismer.

Behandling

Evidensläge och principer

Systematiska översikter finner inga randomiserade studier hos människa. Den största översikten identifierade 216 studier, varav 117 fallbeskrivningar, och slutsatsen var att högdosinsulin och extrakorporeal cirkulationsstöd har det starkaste (fortfarande låga) stödet, medan kalcium, dopamin, noradrenalin och adrenalin stöds av mycket låg evidens [2]. Den senaste internationella expertkonsensus för sjukhusvård graderar alla rekommendationer med evidensnivå D [1]. Konsensusgruppen kunde inte prioritera ett förstahandsläkemedel framför ett annat. Rekommendationen är i stället att välja åtgärd efter önskad effekt hos den enskilda patienten och att ge flera behandlingar parallellt i stället för i strikt följd [1].

Konsensusgruppen understryker Giftinformationscentralens roll i handläggningen och noterar samtidigt att centralernas råd enligt litteraturen ofta inte följs [1]. Kontakta därför centralen tidigt och dokumentera avvikelser från rådgivningen.

Dekontaminering

Aktivt kol kan ges efter intag av kalciumantagonister till vakna patienter med skyddade luftvägar, och 2026 års internationella rekommendation anger att kol är lämpligt efter kalciumantagonister och att en ytterligare kolgiva för att fullborda dekontamineringen är lämplig efter verapamil [19]. Den äldre ståndpunkten från 2005 begränsade enkeldos till ungefär en timme efter intaget, med volontärdata som visade att absorptionen minskade med omkring 47 % vid 30 minuter, 40 % vid 60 minuter och 17-21 % vid 2-3 timmar (minst 50 g kol) [20]. Den nyare rekommendationen anger att kol för många gifter är lämpligt upp till 6 timmar efter intaget efter individuell riskbedömning, och även senare om fortsatt absorption misstänks, till exempel vid farmakobezoar, vissa depåberedningar eller när mängden överstiger vad som löses [19]. Den längsta tidsgränsen skiljer sig mellan gifterna, och den substansspecifika tidsgränsen för kalciumantagonister har inte kunnat fastställas ur den tillgängliga sammanfattningen, så den bör kontrolleras i originaltabellen eller med Giftinformationscentralen. Svensk regional rutin anger 50 g aktivt kol vid mindre än 2 timmar sedan intaget och upprepad dos efter 2-4 timmar vid depåtabletter [28]. Giftinformationscentralen anger 25-50 g till vuxna, att kol kan vara motiverat upp till en timme efter intag av flytande beredning och upp till två timmar efter tablettintag, och att en ytterligare dos ofta är befogad efter 2 timmar vid toxisk dos av depåpreparat [32]. Se monografin för aktivt kol för dosering och kontraindikationer.

Kol ges inte till patient med nedsatt medvetande utan skyddad luftväg. Att intubera enbart för att ge kol rekommenderas inte hos patienter som inte väntas få kliniskt betydande komplikationer, men är rimligt när intubation ändå är indicerad eller när risken för livshotande toxicitet är stor [19].

Total tarmsköljning (whole bowel irrigation) kan övervägas vid potentiellt toxiska intag av depå- eller enterodragerade preparat, särskilt när patienten kommer senare än 2 timmar efter intaget, men effekt på kliniskt utfall är inte visad [21]. Metoden är kontraindicerad vid ileus, perforation, obstruktion, hemodynamisk instabilitet eller oskyddad luftväg [21]. Polyetylenglykollösning ges peroralt eller via sond till en halvsittande patient tills avföringen är klar. Giftinformationscentralen anger cirka 2 L/timme till vuxna, minst 4 L och ibland över 10 L totalt, och att metoklopramid kan förbättra tarmmotiliteten; patient med nedsatt medvetande intuberas först och sondläget kontrolleras [32]. Polyetylenglykol kan minska kolets effekt, och den kliniska betydelsen av det är osäker [21,32]. I den systematiska översikten beskrevs hjärtstopp efter påbörjad tarmsköljning hos instabila patienter och efter ventrikelsköljning i en fallbeskrivning, i samtliga fall efter att patienten börjat kräkas [2]. Framkallade kräkningar ska inte användas [3]. Giftinformationscentralen anger att ventrikelsköljning används restriktivt, vid misstänkt svår förgiftning och inom 2 timmar efter tablettintag, och att gastroskopisk tömning kan övervägas vid vissa depåpreparat [32]. De internationella dokumenten nämner främst aktivt kol och tarmsköljning och ger ventrikelsköljning en snäv plats (se ventrikelsköljning och aktivt kol). Tarmsköljning är därför i praktiken reserverad för hemodynamiskt stabila patienter med stort depåintag, i samråd med Giftinformationscentralen.

Stödjande behandling och vätska

Vätskebehandling används allmänt, men inga studier har utvärderat den specifikt vid kalciumantagonistförgiftning, och konsensusgruppen lämnade ingen formell rekommendation. Den anser att vätska är rimlig som första åtgärd och att den kan fortsätta så länge patienten är vätskesvarande, till exempel 10-20 mL/kg kristalloid över 10-15 minuter med utvärdering av hemodynamiken [1]. Var försiktig med stora vätskemängder vid dihydropyridiner och vid HIET på grund av risk för lungödem [5,13].

Luftvägshantering och ventilation

Intubation är en riskfylld åtgärd hos en patient med vasoplegi, bradykardi och nedsatt kontraktilitet. Induktionsläkemedel och övertrycksventilation sänker förladdning och sympatikotonus och kan utlösa cirkulationskollaps eller hjärtstopp. Vid förgiftning i allmänhet har intubation rapporterats ge hypotension hos 1,5-11,8 %, desaturation hos 3,4-7,1 % och hjärtstopp hos 0,4 % [19]. Risken torde vara större vid kalciumantagonistförgiftning med manifest chock. Det finns inga kalciumantagonistspecifika studier av tekniken, och följande är därför expertbedömning grundad på hemodynamisk logik, inte på kontrollerade data:

• Intubera bara på tydlig indikation (svikt i andning eller luftvägsskydd, refraktära kramper, behov av transport eller ECMO), inte enbart för att ge aktivt kol [19].
• Optimera hemodynamiken före induktionen: kalcium givet, vasopressor igång eller beredd och vätska vid vätskesvar.
• Använd hemodynamiskt stabil induktion med reducerad dos, ha adrenalin eller noradrenalin klart i spruta, och utför åtgärden med den mest erfarna operatören. Se endotrakeal intubation och larynxmask och svår luftväg.
• Vid icke-kardiogent lungödem efter dihydropyridiner är intubation ofta oundviklig men särskilt riskfylld, eftersom övertrycksventilation behövdes hos närmare hälften av patienterna i den svenska kohorten av svåra amlodipinförgiftningar [5]. Överväg tidig kontakt med ECMO-centrum om intubation krävs vid refraktär chock [17].

Kalcium intravenöst

Kalcium är förstahandsbehandling hos alla symtomatiska patienter [1]. Den fysiologiska grunden är att extracellulärt kalcium ökar gradienten för kvarvarande kanaler och därmed kontraktilitet och kärltonus. Evidensen kommer från djurförsök och fallserier med inkonsekventa men inga allvarliga biverkningar [1,2].

Dosen kan lika gärna räknas i mmol elementärt kalcium, vilket gör byte mellan salterna säkrare: samma volym kalciumklorid ger ungefär tre gånger så mycket kalcium som kalciumglukonat. Kontrollera joniserat kalcium regelbundet. Något fastställt målvärde anges inte i konsensusdokumentet, och tillförsel bör styras av klinisk effekt och mätt jonisering för att undvika uttalad hyperkalcemi [1,26]. Svensk regional rutin anger ett mål för joniserat kalcium på cirka 1,5-2 mmol/L [28], vilket alltså är högre än normalområdet och inte internationellt konsensus. Vid hjärtstopp ges kalcium utöver standardbehandling och kan upprepas även om det getts tidigare [1].

Atropin

Atropin är första åtgärd vid symtomgivande bradykardi eller ledningsstörning, men räknas som tillfällig brygga eftersom effekten ofta är otillräcklig i svåra fall [1,2]. Konsensus föreslår 0,5 mg iv var 3:e-5:e minut under några doser [1]. Sammanlagd dos begränsas i praktiken av full vagolytisk effekt, vanligen högst 3 mg totalt (se monografin); en enskild engångsdos på 1-3 mg bör undvikas, eftersom stor dos kan ge takykardi och antikolinerga biverkningar. Svensk regional rutin anger 1-3 mg [28], vilket här tolkas som kumulativ dos. Se monografin för atropin och artikeln om akut bradykardi.

Vasopressorer och inotropa läkemedel

Valet beror på chockens typ [1]. Noradrenalin rekommenderas vid vasoplegi eller när hjärtfunktionen ännu inte bedömts. Adrenalin rekommenderas för att höja kontraktilitet och frekvens. Dobutamin eller adrenalin föreslås vid kardiogen chock. Höga infusionshastigheter kan krävas [1], och exakta intervall anges inte i konsensusdokumentet. Noradrenalinintervallet i dostabellen nedan är det vanliga intervallet i sajtens läkemedelsmonografi och en utgångspunkt för titrering, inte konsensus. Konsensusgruppen föreslår att dopamin inte används, eftersom hemodynamiken förbättrades inkonsekvent i fallserier, och avråder från vasopressin som enda läkemedel vid dokumenterad kardiogen chock på grund av dåliga djurdata [1]. För vasopressin som tillägg till andra vasopressorer fanns för lite klinisk erfarenhet för en rekommendation, och inget samförstånd nåddes om fenylefrin [1]. I den australiska serien fick 90 % av de amlodipinpatienter som krävde cirkulationsstöd noradrenalin och 37 % vasopressin, medan adrenalin var vanligare vid diltiazem och verapamil (64 % respektive 75 %) [4]. Författarna rekommenderar att inotroper vid dihydropyridiner reserveras för bekräftad kardiogen chock [4]. En systematisk översikt av vasopressorer vid toxinorsakad kardiogen chock fann att fallrapporter visade att vasopressorer oftare var ineffektiva än effektiva, medan djurstudier oftare visade försämrad hemodynamik och överlevnad, och att evidensen därför är motstridig [14].

Se noradrenalin, adrenalin, dobutamin och vasopressin, samt översikten inotropi och vasopressorer.

Högdosinsulin med glukos (HIET)

HIET (hyperinsulinemia-euglycemia therapy, högdosinsulin-euglykemi) är den behandling som i systematisk översikt har det starkaste stödet [2]. Mekanismerna är ökad inotropi, ökat glukosupptag i myokardiet och kärlvidgning [9]. Insulin förefaller ha en direkt positivt inotrop effekt [1], medan dess vasodilaterande effekt kan försämra blodtrycket vid vasoplegi [4].

Konsensus rekommenderar HIET tillsammans med övrig förstahandsbehandling vid dokumenterad myokarddysfunktion, och föreslår HIET vid svikt utan dokumenterad myokarddysfunktion om det kombineras med vätska, kalcium och vasopressorer [1]. Behandlingen kräver tät monitorering, men nyttan bedöms överväga riskerna med hypoglykemi, hypokalemi och volymöverbelastning [1].

Praktiska råd som är rimliga ur litteraturen:

• Gör insulininfusionen koncentrerad (till exempel 16-20 E/mL; Giftinformationscentralen anger 10 E/mL [32]) för att undvika vätskebelastning, som kan bidra till lungödem. Regular insulin 16 E/mL i polyvinylkloridpåse var stabilt i 14 dagar vid både kyl- och rumstemperatur [13], och ett protokoll med 20 E/mL ihop med tät monitorering och stödjande rekommendationer minskade förekomsten av hypoglykemi från 80 % till 29 % i en retrospektiv serie om 27 patienter [12].
• Kontrollera P-glukos var 20:e minut under första timmen och därefter varje timme [31] (Giftinformationscentralen anger var 30:e minut initialt [32]), och natrium och kalium varje timme under titrering [31,32]. Effekten utvärderas var 10:e-15:e minut och infusionen stegras vid behov till högst 10 E/kg/timme [32]. Glukostillförsel kan behövas under upp till 24 timmar efter avslutad insulininfusion [9,31].
• Effekten av HIET kan ta 15-45 minuter att inträda och är ibland fördröjd i flera timmar, så uteblivet svar efter en kort stund betyder inte behandlingssvikt. Behandlingsmål vid trappning är hjärtfrekvens minst 50 slag/minut och systoliskt blodtryck minst 100 mmHg [31].
• Behandlingstiden varierar. I en retrospektiv serie var mediantiden 10 timmar före och 16 timmar efter implementering av ett protokoll [12].

Säkerhet och användning: Cole och medarbetare beskrev 199 patienter (44 % betablockerare, 33 % kalciumantagonister, 23 % båda) som fick HIET, ordinerad av akutläkare tillsammans med en giftinformationscentral. Median nadirtryck var 70 mmHg, 21 % fick hjärtstopp och 16 % dog. Hypoglykemi förekom hos 31 % och hypokalemi hos 29 %, och författarna drog slutsatsen att HIET är genomförbart och säkert med noggrann monitorering [10]. Siffrorna avser blandad betablockerare- och kalciumantagonistförgiftning, och dödligheten speglar de svåra fallen som valdes ut för behandling, inte effekten av HIET.

Dihydropyridinerna är en kontrovers. Konsensusgruppen anser att HIET kan ge hemodynamisk förbättring även vid dihydropyridinförgiftning [1]. Isbister och medarbetare menar däremot att nästan alla stora djurstudier av HIET använt verapamil, att den enda studie som stödde HIET vid dihydropyridintoxicitet använde nifedipin (som till skillnad från amlodipin och lercanidipin inte frisätter nitrogenoxid), och att insulinets vasodilaterande effekt, som delvis förmedlas av nitrogenoxid, dessutom kan förvärra vasoplegin. Deras rekommendation är att vid dihydropyridinförgiftning inrikta sig på vasoplegi med vasopressorer och att undvika HIET om inte en negativt inotrop samsubstans, till exempel betablockerare, eller bekräftad kardiogen chock föreligger [4]. En rimlig sammanvägning är att HIET prioriteras vid verapamil- och diltiazemförgiftning och vid kardiogen chock oavsett substans, medan ställningstagande vid renodlad amlodipinvasoplegi görs i samråd med Giftinformationscentralen och utifrån ekokardiografi.

Glukagon och andra läkemedel med begränsad evidens

Konsensusgruppen gav varken rekommendation eller förslag om glukagon eller metylenblått [1]. Glukagon (3 mg bolus följt av 3 mg/timme i de granskade studierna; vid betablockerare används ofta högre doser, se monografin) gav ökad hjärtfrekvens och minutvolym i två av tre djurstudier men bara i en av tre humana fallserier, och hyperglykemi och kräkningar sågs som biverkningar i sex fallrapporter [2]. Det är bättre belagt vid betablockerarförgiftning, där det beskrivs i syskonartikeln. Se glukagon. Metylenblått, som hämmar nitrogenoxid-guanylatcyklassystemet, har beskrivits i enstaka fallrapporter vid refraktär vasoplegi [2], och ett förslag på ekokardiografistyrd algoritm placerar det som försök vid refraktär vasoplegi [26]. Dosering görs i samråd med Giftinformationscentralen. Levosimendan, fosfodiesterashämmare och 4-aminopyridin har endast stöd i djurförsök eller små serier (för levosimendan kramper hos båda patienterna i den lilla serien, för 4-aminopyridin kramper i två djurstudier), med kramprisk för levosimendan och 4-aminopyridin [2].

Lipidemulsion

Intravenös lipidemulsion är en reservbehandling och ska inte ges tidigt i förloppet. Konsensusgruppen föreslår den vid behandlingsrefraktär sjukdom, och rekommenderar den vid refraktär chock eller periarrest och vid hjärtstopp om den inte getts [1]. Argumenten för att vänta är det inkonsekventa behandlingssvaret och en djurstudie som antytt att lipid kan öka upptaget av läkemedel som finns kvar i tarmen [1]. Den separata AACT-baserade lipidgruppen föreslog att man inte använder lipidemulsion som förstahandsbehandling vid kalciumantagonistförgiftning, och höll sig neutral i övrigt [15]. I den systematiska översikten förbättrade lipid hemodynamik och överlevnad i djurmodell med intravenöst verapamil men inte i oral modell, och en human fallserie om fem patienter uppvisade 60 % mortalitet, vilket dock gällde enbart svåra fall [2].

Lipemin kan störa laboratorieanalyser (blodgas, elektrolyter, blodstatus), så ta prover före infusionen om möjligt [2,15].

Pacing

Temporär pacing kan prövas vid instabil bradykardi eller högre gradens AV-block utan påtaglig inotropi-nedsättning. Konsensusgruppen föreslår transkutan pacing först, för att inte förlora tid på ett invasivt ingrepp, med övergång till transvenös pacing när det är kliniskt lämpligt [1]. Problem med fångst är vanliga även med transvenös elektrod, men hemodynamisk förbättring ses oftast när fångst uppnås [2]. Se transkutan och transvenös pacing. I den australiska serien med mestadels mindre svåra förgiftningar behövde ingen patient pacing eller ECMO [4].

Venoarteriell ECMO

Venoarteriell ECMO (VA-ECMO) föreslås vid refraktär chock med betydande kardiogen komponent och vid hjärtstopp på centra där tekniken finns [1]. I en retrospektiv kohort om 62 patienter med refraktär chock eller hjärtstopp efter kardiotoxisk förgiftning överlevde 86 % (12 av 14) med extrakorporealt cirkulationsstöd (ECLS) mot 48 % (23 av 48) med konventionell behandling, och ingen patient med persisterande hjärtstopp överlevde utan ECLS. Justerad oddskvot för död var 0,18 (95 % konfidensintervall 0,03-0,96) efter justering för sjukdomens svårighetsgrad och betablockerarintoxikation [30]. Studien är liten och selekterad (ECLS användes företrädesvis på ett av två sjukhus), och den gäller blandade kardiotoxiska förgiftningar, inte enbart kalciumantagonister [2,30]. Registerdata från ELSO (104 vuxna med läkemedelsinducerad kardiogen chock, 47 % kardiovaskulära läkemedel, 34 med hjärtstopp före ECMO) visade överlevnad till utskrivning från ECMO-centrum på 52,9 % [18]. En systematisk översikt av ECMO vid enbart kalciumantagonistöverdos (26 patienter, 92 % VA-ECMO) fann 84,6 % överlevnad till utskrivning och en genomsnittlig ECMO-tid på 4,3 dygn [17]. Överlevnadssiffrorna är sannolikt överskattade eftersom redovisade fall är utvalda och publikationsbias är hög. Risker är extremitetsischemi, blödning och trombos [2]. Det är ett argument för att kontakta ECMO-centrum tidigt hos patienter som är instabila trots maximal medicinsk behandling, i stället för att vänta tills hjärtstopp inträffat [17]. Se vård efter hjärtstopp, ROSC och ECMO.

Extrakorporeal elimination

Hemodialys, hemoperfusion och plasmautbyte rekommenderas inte. EXTRIP-gruppen gav en stark rekommendation (evidensnivå 1D) mot extrakorporeal elimination vid svår amlodipin-, diltiazem- och verapamilförgiftning, med bedömningen att substanserna inte är dialyserbara och att kliniska data inte visade förbättrat utfall [16]. Dialys kan fortfarande behövas för njursvikt. Se hemodialys.

Hjärtstopp

Vid hjärtstopp ges standardbehandling enligt avancerad hjärt-lungräddning med tillägg av intravenöst kalcium (även om det redan getts) och lipidemulsion (om den inte redan getts), samt VA-ECMO om det finns tillgång [1]. Se artikeln hjärtstopp vid intoxikation och arytmier innan och under hjärtstopp.

Doser i sammanfattning

Njur- och leverjustering: de granskade källorna ger inga särskilda doseringsrekommendationer vid nedsatt njur- eller leverfunktion vid överdos. Doserna styrs i praktiken av klinisk effekt, joniserat kalcium, glukos och kalium, och vid nedsatt leverfunktion kan toxiciteten bli långvarigare.

Algoritm

flowchart TD
A["Misstänkt kalciumantagonistintag<br>ABC, monitorering, EKG, venväg,<br>glukos, joniserat kalcium"] --> B["Tecken på toxicitet?<br>Hypotension, bradykardi, AV-block"]
B -->|Nej| C["Observation i cirka 24 timmar<br>med monitorering<br>Överväg aktivt kol, ring GIC"]
C -->|Symtom utvecklas| D
B -->|Ja| D["Kalcium iv<br>Vätska 10-20 mL/kg vid vätskesvar<br>Atropin vid symtomgivande bradykardi"]
D --> E["Ekokardiografi:<br>vilken chockbild?"]
E -->|"Vasoplegi, bevarad pumpfunktion"| F["Noradrenalin<br>Vasopressin som tillägg<br>vid behov<br>HIET bara vid samtidig<br>myokarddepression"]
E -->|"Nedsatt kontraktilitet eller bradykardi"| G["HIET 1 E/kg bolus, 1 E/kg/timme<br>Adrenalin eller dobutamin<br>Noradrenalin vid hypotension"]
F --> H["Otillräckligt svar?"]
G --> H
H -->|Nej| I["Intensivvård, titrera ned<br>Glukos och kalium upp till<br>24 timmar efter avslutad<br>insulininfusion"]
H -->|Ja| J["Stegra HIET till 10 E/kg/timme<br>Pacing vid instabil bradykardi<br>Lipidemulsion 1,5 mL/kg"]
J --> K["Refraktär chock<br>eller hjärtstopp?"]
K -->|Ja| L["VA-ECMO på ECMO-centrum<br>Kalcium och lipid vid hjärtstopp"]
K -->|Nej| I

Stegvis handläggning av kalciumantagonistförgiftning. Behandlingen väljs efter chockbild (vasoplegi eller kardiogen chock) och trappas upp vid utebliven effekt. Åtgärder kan ges parallellt och Giftinformationscentralen kontaktas tidigt [1,26].

Sammanfattad rekommendationsstyrka

Rekommendationsstyrkorna ovan gäller konsensusgruppens formulering och bygger på mycket låg evidens (nivå D).

Särskilda situationer

Samintag med betablockerare och andra hjärtläkemedel

Samintag av betablockerare förvärrar bradykardin och kontraktilitetsförlusten och är förklaringen till många av de svåraste dihydropyridinfallen. I den australiska serien hade 70 % av patienterna som fick HIET vid dihydropyridinförgiftning även tagit betablockerare [4]. Behandlingen följer då principerna för kardiogen chock, och informationen i artikeln om betablockerareförgiftning tillämpas parallellt. ACE-hämmare och ARB förstärker vasoplegin. Se antiarytmika och frekvensreglerande läkemedel.

Barn

Alla barn med potentiellt toxiskt intag bör bedömas på akutmottagning. Även enstaka tabletter av verapamil, diltiazem eller dihydropyridiner kan vara potentiellt toxiska hos småbarn och ska av försiktighetsskäl alltid föranleda kontakt med Giftinformationscentralen. Aktivt kol kan övervägas hos symtomfria barn inom en timme från intaget, och behandlingsalgoritmen följer i stort vuxenrekommendationerna med små vätskebolusar, kalcium och vasopressorer, högdosinsulin vid svår chock samt lipidemulsion vid refraktär chock, men barndata är mycket begränsade [25]. Konsensusgruppen bedömer att vuxenrekommendationerna är rimliga att tillämpa på barn [1]. Doser är viktbaserade och ska bestämmas i samråd med barnläkare och Giftinformationscentralen.

Graviditet, äldre och nedsatt organfunktion

De granskade källorna innehåller inga graviditetsspecifika rekommendationer, och behandling vid kalciumantagonistförgiftning hos gravida sker i samråd med Giftinformationscentralen och obstetriker utifrån moderns tillstånd. Hos äldre, vars läkemedelslista ofta innehåller flera hjärtläkemedel, är samintag och interaktioner en större risk. Nedsatt njurfunktion försvårar volymhantering vid HIET och vätskeinfusion, och akut njurskada är en vanlig komplikation (omkring en femtedel i den australiska serien) [4]. Dialys bidrar inte till elimineringen [16].

Terapeutisk toxicitet och interaktioner

Hypotension, bradykardi och AV-block kan uppträda vid terapeutiska doser, framför allt vid kombination av verapamil eller diltiazem med betablockerare, digoxin eller andra frekvenssänkande läkemedel, eller när läkemedel som hämmar kalciumantagonisternas metabolism ges samtidigt. Behandlingsprinciperna är de samma, men tröskeln för att behandla kalcium och atropin är lägre och förloppet ofta kortare. Läs monografierna för verapamil och diltiazem om kontraindikationer, och artikeln om förmaksflimmer, akut handläggning för frekvensreglering.

Skillnader mellan riktlinjer och kunskapsluckor

Hela evidensbasen är av mycket låg kvalitet. Det saknas jämförande studier mellan behandlingar, prognostiska faktorer för behov av ECMO och randomiserade prövningar av HIET [1].

Uppföljning och prognos

Symtomfria patienter kan skrivas ut efter avslutad observationstid utan symtom och med normal EKG-rytm, men bara efter psykiatrisk bedömning vid avsiktligt intag. Patienter som behandlats med HIET, vasopressorer eller lipidemulsion vårdas på intensivvårdsavdelning med kontinuerlig monitorering. HIET avslutas genom att insulininfusionen trappas ned när hemodynamiken stabiliserats, medan glukos- och kaliumkontroller fortsätter i upp till ett dygn därefter, eftersom insulineffekten kan kvarstå [9]. Efter lipidemulsion kan analysstörningar kvarstå en tid [15].

Prognosen är god för de flesta som överlever den akuta fasen, men kvantifierade långtidsdata saknas. I fallserierna med extrakorporealt stöd var överlevarna i regel utan kardiovaskulära eller neurologiska följdtillstånd, men enstaka fall med extremitetsischemi och amputation finns [2]. Mortaliteten varierar kraftigt med substans och urval: 3 % totalt i en australiansk serie med övervägande lindriga förgiftningar [4], 6-9 % för diltiazem och verapamil [4], 21 % i en svensk kohort av analytiskt bekräftade svåra amlodipinförgiftningar [5], och 16 % bland patienter som fått HIET för betablockerare eller kalciumantagonist [10].

Dödlighet och komplikationer är störst hos dem som tagit mycket stora doser av verapamil eller diltiazem, har samintag av andra hjärtläkemedel eller utvecklar kardiogen chock med nedsatt perfusion [4]. Akut njurskada är ett tecken på organhypoperfusion och bör följas med kreatininkontroller. Se akut njurskada. Förgiftning med avsikt att skada sig själv kräver psykiatrisk bedömning och uppföljning innan hemgång.

Praktiska kontaktuppgifter

Giftinformationscentralen (GIC) nås via 112 vid akuta, livshotande situationer (begär giftinformation). Sjukvården når GIC dygnet runt på 010-456 67 19, och allmänheten på 010-456 67 00. Kontakta GIC tidigt vid varje misstänkt kalciumantagonistförgiftning utöver mindre intag [29]. Se även intoxikation, lathund för antidoter och initial handläggning. Kalkylator för medelartärtryck kan användas för titrering av vasopressor mot mål.

Källor

1. St-Onge M, Anseeuw K, Cantrell FL m.fl. Experts consensus recommendations for the management of calcium channel blocker poisoning in adults. Crit Care Med 2017. PMID: 27749343
2. St-Onge M, Dubé PA, Gosselin S m.fl. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila) 2014. PMID: 25283255
3. Olson KR, Erdman AR, Woolf AD m.fl. Calcium channel blocker ingestion: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2005. PMID: 16440509
4. Isbister GK, Jenkins S, Harris K m.fl. Calcium channel blocker overdose: not all the same toxicity. Br J Clin Pharmacol 2025. PMID: 39305202
5. Lindeman E, Ålebring J, Johansson A m.fl. The unknown known: non-cardiogenic pulmonary edema in amlodipine poisoning, a cohort study. Clin Toxicol (Phila) 2020. PMID: 32114860
6. Graudins A, Lee HM, Druda D. Calcium channel antagonist and beta-blocker overdose: antidotes and adjunct therapies. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26344579
7. Kerns W 2nd. Management of beta-adrenergic blocker and calcium channel antagonist toxicity. Emerg Med Clin North Am 2007. PMID: 17482022
8. Levine M, Boyer EW, Pozner CN m.fl. Assessment of hyperglycemia after calcium channel blocker overdoses involving diltiazem or verapamil. Crit Care Med 2007. PMID: 17855820
9. Engebretsen KM, Kaczmarek KM, Morgan J m.fl. High-dose insulin therapy in beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2011. PMID: 21563902
10. Cole JB, Arens AM, Laes JR m.fl. High dose insulin for beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Am J Emerg Med 2018. PMID: 29452919
11. Krenz JR, Kaakeh Y. An overview of hyperinsulinemic-euglycemic therapy in calcium channel blocker and β-blocker overdose. Pharmacotherapy 2018. PMID: 30141827
12. Schult RF, Nacca N, Grannell TL m.fl. Evaluation of high-dose insulin/euglycemia therapy for suspected β-blocker or calcium channel blocker overdose following guideline implementation. Am J Health Syst Pharm 2022. PMID: 34957477
13. Laskey D, Vadlapatla R, Hart K. Stability of high-dose insulin in normal saline bags for treatment of calcium channel blocker and beta blocker overdose. Clin Toxicol (Phila) 2016. PMID: 27432286
14. Skoog CA, Engebretsen KM. Are vasopressors useful in toxin-induced cardiogenic shock? Clin Toxicol (Phila) 2017. PMID: 28152638
15. Gosselin S, Hoegberg LC, Hoffman RS m.fl. Evidence-based recommendations on the use of intravenous lipid emulsion therapy in poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2016. PMID: 27608281
16. Wong A, Hoffman RS, Walsh SJ m.fl. Extracorporeal treatment for calcium channel blocker poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2021. PMID: 33555964
17. Finn D, Stevens J, Tolkacz M m.fl. Calcium channel blocker overdose: what role does extracorporeal membrane oxygenation have in support? A systematic review of the literature. ASAIO J 2024. PMID: 38165982
18. Weiner L, Mazzeffi MA, Hines EQ m.fl. Clinical utility of venoarterial-extracorporeal membrane oxygenation (VA-ECMO) in patients with drug-induced cardiogenic shock: a retrospective study of the Extracorporeal Life Support Organizations' ECMO case registry. Clin Toxicol (Phila) 2020. PMID: 31617764
19. Hoegberg LCG, Gosselin S, Buckley NA m.fl. Recommendations from the Clinical Toxicology Recommendations Collaborative on the administration of activated charcoal in acute oral overdose. Clin Toxicol (Phila) 2026. PMID: 41906697
20. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP m.fl. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol (Phila) 2005. PMID: 15822758
21. Thanacoody R, Caravati EM, Troutman B m.fl. Position paper update: whole bowel irrigation for gastrointestinal decontamination of overdose patients. Clin Toxicol (Phila) 2015. PMID: 25511637
22. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T m.fl. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained-release verapamil. Ann Emerg Med 1991. PMID: 1996807
23. Humbert VH Jr, Munn NJ, Hawkins RF. Noncardiogenic pulmonary edema complicating massive diltiazem overdose. Chest 1991. PMID: 1984972
24. Ho A, Go A, Barrios C m.fl. Severe noncardiogenic pulmonary edema secondary to massive verapamil overdose and treatment with venovenous extracorporeal membrane oxygenation. Case Rep Crit Care 2020. PMID: 33425397
25. Bartlett JW, Walker PL. Management of calcium channel blocker toxicity in the pediatric patient. J Pediatr Pharmacol Ther 2019. PMID: 31598101
26. Mehrpour O, Brent J. Proposed echocardiography-guided flowchart for calcium channel blocker overdose: distinguishing vasoplegia from cardiogenic shock. Daru 2026. PMID: 41776067
27. Suarez F, Koyfman A, Long B. Pearls and pitfalls for the emergency clinician: beta blocker and calcium channel blocker toxicity. J Emerg Med 2026. PMID: 41833262
28. Region Stockholm. Kunskapsstöd för vårdgivare: Akut internmedicin, behandlingshandbok, Förgiftningar, speciell del, preparatgenomgång, Kalciumantagonister. Läst oktober 2026.
29. Giftinformationscentralen. Kontakt och rådgivning för allmänhet och vårdpersonal. Läst oktober 2026.
30. Masson R, Colas V, Parienti JJ m.fl. A comparison of survival with and without extracorporeal life support treatment for severe poisoning due to drug intoxication. Resuscitation 2012. PMID: 22469751
31. Woodward C, Pourmand A, Mazer-Amirshahi M. High dose insulin therapy, an evidence based approach to beta blocker/calcium channel blocker toxicity. Daru 2014. PMID: 24713415
32. Giftinformationscentralen. Behandlingsråd för läkare: högdos insulin-euglykemiterapi, medicinskt kol, tarmsköljning, ventrikelsköljning och lipidterapi. Läst oktober 2026.