ARDS (akut andnödssyndrom): definition, orsaker och behandling

Sammanfattning

ARDS (akut andnödssyndrom, acute respiratory distress syndrome) är ett syndrom med akut, diffus inflammatorisk lungskada, proteinrikt lungödem, ökad shunt och dödrum samt sänkt compliance. Det utlöses av pneumoni, sepsis, aspiration, trauma, transfusion, pankreatit, brännskada och chock [1, 2]. Berlindefinitionen (2012) kräver debut inom 1 vecka, bilaterala förtätningar, andningssvikt som inte fullt förklaras av hjärtsvikt eller vätskeöverskott samt PaO2/FiO2 högst 300 mmHg (40 kPa) med PEEP eller CPAP på minst 5 cmH2O [3]. Den globala definitionen (2023) tillåter även högflödesoxygen på minst 30 L/min, SpO2/FiO2 högst 315 och ultraljud [1].

Sjukhusdödligheten var 35, 40 och 46 procent vid lindrig, måttlig och svår ARDS i LUNG SAFE, och syndromet känns ofta inte igen [4].

Åtgärder med dokumenterad effekt:

• Lungprotektiv ventilation: tidalvolym 6 mL/kg predikterad kroppsvikt (intervall 4-8) och platåtryck under 30 cmH2O. Dödlighet 31,0 mot 39,8 procent [5, 6].
• Bukläge minst 16 timmar per pass vid PaO2/FiO2 under 150 mmHg (20 kPa): 28-dagarsdödlighet 16,0 mot 32,8 procent [6, 7].
• Högre PEEP utan långvariga rekryteringsmanövrar vid måttlig till svår ARDS. Långvariga högtrycksmanövrar ökar dödligheten [8, 9].
• Kortikosteroider: relativ risk för död 0,84 (95 % KI 0,73-0,96), men preparat, dos och duration är inte fastställda [8, 10].
• VV-ECMO vid mycket svår ARDS enligt EOLIA-kriterier, vid ECMO-center [6, 8, 11].

Rutinmässigt ska man avstå från långvariga rekryteringsmanövrar, högfrekvensoscillation, ECCO2R och inhalerad kväveoxid [6, 12, 13]. Muskelrelaxation är omstridd: ESICM avråder från rutinmässig infusion, ATS föreslår den vid tidig svår ARDS [6, 8]. Behandla orsaken, håll vätskebalansen restriktiv efter chockfasen och planera uppföljning, eftersom fysisk funktion var nedsatt även efter 5 år [14].

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

Ashbaugh beskrev syndromet 1967 hos 12 patienter med hypoxemi som inte svarade på syrgas, bilaterala infiltrat och minskad compliance. Definitionerna har därefter förfinats: Lung Injury Score 1988, den amerikansk-europeiska konsensuskonferensen (AECC) 1994, Berlindefinitionen 2012 och den globala definitionen 2023 [1, 3, 6].

Berlindefinitionen har fyra kriterier, och alla ska vara uppfyllda [3]:

1. Debut inom 1 vecka efter känd utlösande faktor eller nya eller förvärrade andningssymtom.
2. Bilaterala förtätningar på lungröntgen eller datortomografi som inte fullt förklaras av pleuravätska, lob- eller lungkollaps eller knölar.
3. Andningssvikt som inte fullt förklaras av hjärtsvikt eller vätskeöverskott. Om riskfaktor saknas krävs objektiv bedömning, till exempel ekokardiografi, för att utesluta hydrostatiskt ödem.
4. Nedsatt oxygenering vid PEEP eller CPAP på minst 5 cmH2O.

Svårighetsgraderna bygger på PaO2/FiO2, och i en patientnivåmetaanalys av 4 188 patienter fanns ett stegvis samband med dödlighet och ventilatortid [3]. Blodgasvärden anges i Sverige vanligen i kPa. Omräkningen är 1 kPa = 7,5 mmHg, och kPa-värdena i tabellen är omräknade från Berlindefinitionens gränser i mmHg.

Berlindefinitionens prediktiva validitet för dödlighet var blygsam: AUC 0,577 mot 0,536 för AECC [3]. Kalkylatorerna för Berlinkriterier och Horowitz-index räknar PaO2/FiO2, och SpO2/FiO2 används som surrogat.

Den globala definitionen (konsensuskonferens med 32 experter inom intensivvård) behåller konceptmodellen och tidsgränsen på 1 vecka men vidgar de praktiska kriterierna [1]:

Mätningarna ska göras när patienten är i vila och minst 30 minuter efter förändring av läge, FiO2 eller flöde. Om FiO2 inte kan avläsas, till exempel vid lågflödessyrgas, uppskattas den som omgivande FiO2 (0,21) + 0,03 x syrgasflöde (L/min). Över 1 000 meters höjd korrigeras kvoten med barometertryck/760 [1]. Författarna påpekar att pulsoximetri kan underskatta hypoxemi vid mörk hudfärg och vid chock, och att definitionen ännu inte är prospektivt validerad [1]. ESICM-riktlinjen använder fortfarande Berlinkriterierna men diskuterar samma förändringar [6].

Pediatrisk ARDS har egna kriterier och behandlas inte här. Artikeln gäller vuxna.

Patologi och patofysiologi

Den klassiska histologiska bilden är diffus alveolarskada (DAD) med intraalveolärt ödem, inflammation, hyalina membran och ibland alveolär blödning [1]. Förloppet beskrivs i en exsudativ fas med ödem och inflammation de första dygnen, en proliferativ fas med återhämtning av epitelet och en fibrotisk fas hos en del patienter [2]. Histologin är dock inte nödvändig för diagnosen och finns inte hos alla: i en obduktionsserie med 712 patienter hade 356 kliniska ARDS-kriterier, och DAD fanns hos bara 159 av dem (45 procent). Andelen var 12, 40 och 58 procent vid lindrig, måttlig och svår ARDS, och 69 procent vid svår ARDS som varat i minst 72 timmar. Berlinkriterierna hade 89 procents sensitivitet och 63 procents specificitet för DAD [15].

Skillnaden mot kardiogent lungödem är mekanismen: vid ARDS ger skadat endotel och epitel ett proteinrikt ödem trots normalt eller lågt hydrostatiskt tryck, medan kardiogent ödem beror på förhöjt tryck i lungkapillärerna [16]. Fysiologiskt innebär ARDS:

• Shunt och V/Q-missförhållande med hypoxemi som svarar dåligt på syrgas. Se V/Q-förhållandet.
• Ökat dödrum, vilket ger hyperkapni och är en del av varför minutventilationen måste vara hög.
• Sänkt compliance: lungan fungerar som en liten, hård "baby lung" där bara en liten del av lungvävnaden är aerad, vilket är grunden för att tidalvolymen ska dimensioneras efter predikterad och inte aktuell kroppsvikt [6]. Se andningsmekanik och kalkylatorn för statisk compliance.
• Ventilatorinducerad lungskada (VILI) genom överdistension, cyklisk öppning och stängning och höga transpulmonella tryck, och självförvållad lungskada (P-SILI) hos spontanandande patienter med hög andningsdrift [6].

Förekomst och dödlighet

I LUNG SAFE, en prospektiv kohortstudie under 4 veckor 2014 på 459 intensivvårdsavdelningar i 50 länder, uppfyllde 3 022 av 29 144 intensivvårdspatienter (10,4 procent) kriterierna, vilket motsvarade 23,4 procent av de ventilatorbehandlade. Fördelningen var 30,0 procent lindrig, 46,6 procent måttlig och 23,4 procent svår ARDS [4].

Praxisgapet är stort. Färre än två tredjedelar fick tidalvolym på högst 8 mL/kg predikterad vikt, platåtryck mättes hos 40,1 procent, 82,6 procent hade PEEP under 12 cmH2O och bukläge användes hos 16,3 procent av dem med svår ARDS. Klinikerna kände igen ARDS hos 51,3 procent vid lindrig och 78,5 procent vid svår grad, och igenkänning hängde samman med högre PEEP och oftare bukläge och muskelrelaxation [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Dödlighet per Berlinkategori i härledningskohorten (Berlin 2012) och sjukhusdödlighet i LUNG SAFE (2016).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {"values": [
    {"grad": "Lindrig", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 27},
    {"grad": "Lindrig", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 34.9},
    {"grad": "Måttlig", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 32},
    {"grad": "Måttlig", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 40.3},
    {"grad": "Svår", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 45},
    {"grad": "Svår", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 46.1}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(format(datum.procent, '.1f'), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grad", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Lindrig", "Måttlig", "Svår"], "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "yOffset": {"field": "kalla", "sort": ["Berlin 2012", "LUNG SAFE"]},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Dödlighet (%)", "scale": {"zero": true, "nice": true}, "axis": {"tickCount": 6}},
    "color": {"field": "kalla", "type": "nominal", "sort": ["Berlin 2012", "LUNG SAFE"], "scale": {"range": ["#0e7490", "#b0442c"]}, "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13}},
    "tooltip": [{"field": "grad", "title": "Grad"}, {"field": "kalla", "title": "Källa"}, {"field": "etikett", "title": "Dödlighet"}]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}}
}

Figur: Dödlighet vid ARDS efter svårighetsgrad. Berlin avser dödlighet i en poolad kohort av randomiserade studier och fysiologiska material, LUNG SAFE sjukhusdödlighet i en observationsstudie av rutinvård [3, 4].

Nordisk data är gamla men finns: i en 8 veckor lång prospektiv studie 1997 i Sverige, Danmark och Island (13 346 intensivvårdsinläggningar) var incidensen 13,5 per 100 000 invånare och år för ARDS enligt AECC-kriterierna och 90-dagarsdödligheten 41,2 procent [17]. Studien föregår lungprotektiv ventilation och Berlindefinitionen och säger därför mindre om dagens siffror. Någon nyare svensk incidensstudie är inte känd.

Orsaker och riskfaktorer

ARDS är en slutlig gemensam bana för många skador. De direkta (pulmonella) och indirekta (extrapulmonella) orsakerna är:

Lung Injury Prediction Score (LIPS) togs fram i en prospektiv kohort om 5 584 riskpatienter på 22 sjukhus. Akut lungskada utvecklades hos 6,8 procent (377 patienter) en median på 2 dygn efter första bedömningen, risken varierade från 3 procent vid pankreatit till 26 procent efter rökinhalation, och modellen hade AUC 0,80 (95 % KI 0,78-0,82). Lungskadan gav en justerad oddskvot för död på 4,1 (95 % KI 2,9-5,7) [20]. Poängen finns som kalkylator. Poängen är ett riskskattningsinstrument, och någon förebyggande behandling grundad på poängen är inte belagd.

Transfusion. Konsensusdefinitionen från 2019 skiljer TRALI typ I (ingen ARDS-riskfaktor) från typ II (ARDS-riskfaktor eller lindrig befintlig ARDS). Fall med riskfaktor som uppfyller ARDS-kriterierna och där försämringen börjat redan under de 12 timmarna före transfusionen klassas som ARDS och inte TRALI. All lungödem efter transfusion bör rapporteras till transfusionsservice för klassificering som TRALI, ARDS, transfusionsassocierad cirkulationsöverbelastning (TACO) eller annan orsak. TRALI är en klinisk diagnos som inte kräver påvisade leukocytantikroppar [19].

Virus. Influensa och covid-19 är viktiga orsaker; i den globala definitionen motiverades flera ändringar av erfarenheterna från covid-19, där insjuknandet ofta är mer utdraget och HFNO vanligt [1]. Se artiklarna om covid-19 och influensa.

Klinisk bild och utredning

Presentation

Enligt definitionen inträder andningssvikten inom 1 vecka efter den utlösande händelsen, och hos riskpatienter på sjukhus utvecklades lungskada en median på 2 dygn efter första bedömningen [1, 20]. Typiska fynd är takypné, ökat andningsarbete och hypoxemi som svarar dåligt på syrgas. Intensivvårdsrelaterade parametrar finns i intensivvårdsartikeln, och allmän handläggning av hypoxi i hypoxi och cyanos och respiratorisk insufficiens. Medan Berlindefinitionen formellt kräver PEEP, kan patienter med samma sjukdom behandlas med HFNO eller NIV och ändå ha ARDS [1, 6].

Utredning

Murray Lung Injury Score kombinerar röntgen, oxygenering, PEEP och compliance och används vid ECMO-bedömning i CESAR [21]. Det finns som kalkylator, liksom syresättningsindex.

Differentialdiagnos mot kardiogent lungödem

Kardiogent lungödem och ARDS kan inte alltid skiljas åt, och båda kan finnas samtidigt. Den globala definitionen tillåter ARDS-diagnos vid samtidig hjärtsvikt eller vätskeöverskott om en riskfaktor för ARDS finns och dessa tillstånd inte bedöms vara huvudorsaken till hypoxemin [1].

För kardiogent lungödem, se akut lungödem, akut hjärtsvikt och kardiogen chock. Uppgifterna om respons på diures och om ultraljudsmönster vid kardiogent ödem är klinisk bedömning och inte hämtade från en jämförande studie. Vid osäkerhet är ekokardiografi det mest användbara steget, och diagnoserna kan behandlas parallellt.

Andra tillstånd som kan likna ARDS

Hypersensitivitetspneumonit, akut exacerbation av interstitiell lungsjukdom, akut eosinofil pneumoni, diffus alveolär blödning, läkemedelsutlöst pneumonit, malignitet och lungemboli kan ge akut hypoxemi med bilaterala förtätningar. Bedömningen är klinisk och inte hämtad från en enskild studie. ESICM och de globala författarna påpekar att gränsen mellan ARDS och bredare icke-kardiogen akut hypoxemisk andningssvikt är svår att dra [1, 6]. Se hypersensitivitetspneumonit, interstitiell lungsjukdom och lungemboli. Ihållande eller atypisk bild, eosinofili eller hemoptys motiverar bronkoskopi med lavage eller biopsi enligt lokal rutin.

Behandling

Behandlingsordning

flowchart TD
A["Akut hypoxemi och<br>bilaterala förtätningar<br>inom 1 vecka"] --> B["Ekokardiografi och klinik<br>Förklarar hjärtsvikt<br>ensamt bilden?"]
B -->|Ja| C["Behandla som akut<br>hjärtsvikt"]
B -->|Nej| D["ARDS<br>Behandla orsaken<br>sepsis, pneumoni,<br>aspiration"]
D --> E["HFNO eller CPAP<br>Intubation vid utebliven<br>förbättring eller<br>utmattning"]
E --> F["Lungprotektiv ventilation<br>6 mL/kg PBW<br>platåtryck högst 30<br>hög PEEP"]
F --> G["PaO2/FiO2 under<br>150 mmHg efter<br>stabilisering?"]
G -->|Ja| H["Bukläge minst<br>16 timmar per pass"]
G -->|Nej| I["Fortsatt lungprotektion<br>restriktiv vätska<br>överväg steroider"]
H --> J["Fortsatt svår hypoxemi<br>eller hyperkapni?"]
J -->|Ja| K["Överväg tidig<br>muskelrelaxation och<br>kontakta ECMO-center"]
J -->|Nej| I
K --> L["EOLIA-kriterier<br>uppfyllda?"]
L -->|Ja| M["VV-ECMO vid ECMO-center"]
L -->|Nej| I

Figur: Behandling av ARDS. Stegen bygger på ESICM 2023 och ATS 2024. Muskelrelaxation är omstridd, se avsnittet om omstridda punkter.

Ingen läkemedelsbehandling har visats förbättra överlevnaden på ett sätt som är oomstritt. Vården är i grunden stödjande och består av behandling av orsaken och skydd mot VILI [6, 8].

Utlösande orsak

Sepsis och septisk chock behandlas enligt sepsisriktlinjer med tidig antibiotika, fokuskontroll och cirkulationsstöd. Vasopressor, till exempel noradrenalin, ges enligt sepsisartikeln. Pneumoni behandlas enligt pneumoniartikeln och samhällsförvärvad pneumoni; på intensivvårdsavdelning bör sekundära infektioner uppmärksammas, se VAP. Vid pankreatit, aspiration, trauma och transfusion är behandlingen i första hand stödjande och riktad mot grundtillståndet.

Syrgas, HFNO och icke-invasiv ventilation

Oxygeneringsmål. ARDS Network-protokollet anger PaO2 55-80 mmHg (7,3-10,7 kPa) eller SpO2 88-95 procent [46]. I den randomiserade LOCO2-studien jämfördes konservativ strategi (PaO2 55-70 mmHg, 7,3-9,3 kPa, SpO2 88-92 procent) med liberal (PaO2 90-105 mmHg, 12,0-14,0 kPa, SpO2 minst 96 procent). Studien avbröts efter 205 patienter av säkerhetsskäl. 28-dagarsdödligheten var 34,3 mot 26,5 procent (skillnad 7,8 procentenheter; 95 % KI -4,8 till 20,6) och 90-dagarsdödligheten 44,4 mot 30,4 procent (skillnad 14,0; 95 % KI 0,7-27,2), och fem mesenteriella ischemier inträffade i den konservativa gruppen [22]. Expertbedömning: ett mål inom ARDS Network-intervallet men ovanför dess lägsta del, till exempel 8-10 kPa (60-75 mmHg), är rimligt; nivån är inte prövad i någon studie. Se oxygenbehandling.

HFNO. ESICM rekommenderar starkt (måttlig evidensnivå) HFNO framför konventionell syrgas vid akut hypoxemisk andningssvikt för att minska intubation, men kan inte ge rekommendation om mortalitet. Någon rekommendation för eller emot HFNO jämfört med CPAP/NIV kan inte ges för ospecificerade patienter [6]. FLORALI (310 patienter, icke-hyperkapnisk hypoxemisk svikt) visade intubationsfrekvens 38, 47 och 50 procent med HFNO, standardsyrgas och NIV (p = 0,18), men 90-dagarsrisk för död HR 2,01 (95 % KI 1,01-3,99) för standard och 2,50 (1,31-4,78) för NIV jämfört med HFNO [23].

CPAP och NIV. ESICM kan inte rekommendera för eller emot CPAP/NIV jämfört med konventionell syrgas för att förebygga intubation eller död vid icke-covid-relaterad hypoxemisk andningssvikt. Vid covid-19 föreslås CPAP för att minska intubation (svag rekommendation). Användningen kräver erfaren personal och noggrann övervakning av andningsmönster och tidalvolym, för att inte missa P-SILI och sen intubation [6]. Se CPAP och NIV.

Intubation. Hos patienter med svår hypoxemi är intubationen riskfylld; se endotrakeal intubation för förberedelse och preoxygenering.

Lungprotektiv ventilation

Tidalvolymen ska beräknas efter predikterad kroppsvikt (PBW), inte aktuell vikt:

Formeln är den som användes i ARDS Network-studien [5]; kalkylatorn för idealvikt och artikeln om mekanisk ventilation ger samma beräkning.

Rekommendationen om 4-8 mL/kg har ESICM gett som stark, trots att effekten inte i varje analys var statistiskt signifikant, med motiveringen att kontrollarmarnas 12 mL/kg inte längre är konventionell vård och att nya randomiserade studier inte är sannolika [6]. Tidalvolymen ska sänkas om begränsningen av tryck kräver det; tillåten hyperkapni styrs i ARDS Network-protokollet av pH-mål och frekvensgränser, se tabellen nedan [46].

Driving pressure. Amato m.fl. analyserade individdata från 3 562 patienter i nio randomiserade studier. En höjning av ΔP med 1 SD (cirka 7 cmH2O) gav RR 1,41 (95 % KI 1,31-1,51) för död, även vid "protektiva" platåtryck och tidalvolymer (RR 1,36). Förändringar i tidalvolym eller PEEP var bara kopplade till överlevnad när de sänkte ΔP [24]. Resultatet är observationellt (mediationsanalys) och ΔP-styrd behandling är inte prövad. Mät ΔP som en parameter bland flera, särskilt när PEEP justeras. ΔP på minst 18 cmH2O var en prediktor för akut högerkammarbelastning [18].

Spontanandning. Under understödd ventilation kan hög andningsdrift ge stora tidalvolymer och höga transpulmonella tryck, vilket är grunden för att övervaka även spontanandande patienter [6].

PEEP och rekryteringsmanövrar

Fem stora randomiserade studier av PEEP-strategier (fyra av hög mot låg PEEP och en av esofagustrycksstyrd mot tabellstyrd PEEP) och en individdatametaanalys ligger till grund för nuvarande rekommendationer:

Individdatametaanalysen av Briel m.fl. (2 299 patienter, tre studier) fann ingen effekt på sjukhusdödlighet (RR 0,94; 95 % KI 0,86-1,04), men vid PaO2/FiO2 högst 200 mmHg var risken lägre med hög PEEP (RR 0,90; 95 % KI 0,81-1,00) och vid högre PaO2/FiO2 möjligen högre (RR 1,37; 95 % KI 0,98-1,92) [29]. ATS 2024 baserar sig på en nätverksmetaanalys av 18 studier (4 646 patienter) där hög PEEP utan rekryteringsmanöver sänkte dödligheten (RR 0,77; 95 % trovärdighetsintervall 0,60-0,96; hög evidensnivå), medan hög PEEP med långvariga manövrer ökade den (RR 1,37; 1,04-1,81) jämfört med hög PEEP utan manöver. Korta manövrer och esofagustrycksstyrd PEEP visade ingen skillnad [8].

Rekommendationer:

• ATS 2024: föreslå hög PEEP utan rekryteringsmanövrar vid måttlig till svår ARDS (villkorlig, låg-måttlig evidens). Rekommendera mot långvariga manövrer (PEEP minst 35 cmH2O i mer än 60 sekunder; stark, måttlig evidens) [8].
• ESICM 2023: ingen rekommendation för eller emot rutinmässig hög PEEP-titrering eller mekanikstyrd titrering. Stark rekommendation mot långvariga högtrycksmanövrer och svag mot rutinmässiga korta manövrer [6].
• Tre sätt att välja PEEP har prövats: FiO2-kopplad tabell (se ovan), PEEP så hög som platåtrycket tillåter och PEEP vid bäst compliance. ATS pekar inte ut någon metod som överlägsen; den som avdelningen behärskar väljs, med fortlöpande kontroll av andningsmekanik och cirkulation [8].
• Vid lindrig ARDS finns inget stöd för hög PEEP och en möjlig tendens till skada [8].

Biverkningar av rekryteringsmanövrar: hypotension och desaturering vid cirka 10 procent vardera, bradykardi, och vid långvariga manövrer barotrauma (se pneumotorax) och hjärtstopp [6]. Korta manövrer kan ha en begränsad roll efter avbrott i ventilationen, sugning, bronkoskopi eller lägesändring, med plan för att avbryta vid cirkulatorisk instabilitet [6].

Bukläge

PROSEVA randomiserade 466 patienter med svår ARDS (PaO2/FiO2 under 150 mmHg, FiO2 minst 0,6, PEEP minst 5, tidalvolym nära 6 mL/kg) till bukläge minst 16 timmar per pass eller ryggläge. 28-dagarsdödligheten var 16,0 mot 32,8 procent (HR 0,39; 95 % KI 0,25-0,63) och 90-dagarsdödligheten 23,6 mot 41,0 procent (HR 0,44; 0,29-0,67). Hjärtstopp var vanligare i ryggläge, i övrigt var komplikationerna lika [7].

Munshi m.fl. fann i åtta studier (2 129 patienter) ingen skillnad totalt (RR 0,84; 95 % KI 0,68-1,04), men lägre dödlighet vid minst 12 timmar bukläge per dygn (RR 0,74; 0,56-0,99) och vid måttlig till svår ARDS (RR 0,74; 0,56-0,99). Bukläge gav fler tubobstruktioner och trycksår [30]. ESICM beskriver PROSEVA som en statistiskt avvikande studie (outlier) i en kumulativ metaanalys och bygger sin starka rekommendation (hög evidensnivå) på just den studien [6].

Kontraindikationer och försiktighet. Den troligen enda absoluta kontraindikationen är instabil ryggradsfraktur; övriga är relativa och vägs mot nytta [45]. PROSEVA exkluderade intrakraniellt tryck över 30 mmHg eller cerebralt perfusionstryck under 60 mmHg, massiv hemoptys som kräver omedelbar åtgärd, trakealkirurgi eller sternotomi de senaste 15 dagarna (utom för luftvägsåtkomst), allvarligt ansiktstrauma eller ansiktskirurgi de senaste 15 dagarna, djup ventrombos behandlad kortare tid än 2 dygn, pacemaker inlagd de senaste 2 dygnen, instabil fraktur i ryggrad, lårben eller bäcken, medelartärtryck under 65 mmHg, graviditet samt enstaka främre thoraxdrän med luftläckage. Akut buk var inte kontraindikation [45]. Expertbedömning: avdelningen bör ha en inövad rutin för snabb vändning till ryggläge vid hjärtstopp eller akut luftvägsproblem.

Neuromuskulär blockad

ACURASYS (340 patienter, PaO2/FiO2 under 150, symtom under 48 timmar) gav 48 timmar cisatrakurium mot placebo: justerad HR för död vid 90 dagar 0,68 (95 % KI 0,48-0,98), crude 90-dagarsdödlighet 31,6 mot 40,7 procent (p = 0,08), utan ökad förekomst av ICU-förvärvad pares [31]. ROSE (1 006 patienter, PaO2/FiO2 under 150 med PEEP minst 8) jämförde 48 timmar cisatrakurium med djup sedering mot vanlig vård med lätt sedering; studien avbröts för futilitet. 90-dagarsdödligheten var 42,5 mot 42,8 procent (skillnad -0,3 procentenheter; 95 % KI -6,4 till 5,9), och interventionsgruppen var mindre fysiskt aktiv och hade fler kardiovaskulära biverkningar [32].

Riktlinjerna drar olika slutsatser:

Beslutsunderlag: muskelrelaxation är aktuell under de första 48 timmarna vid svår ARDS (PaO2/FiO2 högst 100 mmHg) i två lägen, antingen när patienten redan är djupt sederad eller när påtaglig dyssynkroni med försämring kvarstår trots ändrade ventilatorinställningar och sedering. Behandlingen begränsas till högst 48 timmar. Cisatrakurium användes i de två största studierna, och ATS anger att läkemedlet kan ha antiinflammatoriska effekter som talar för valet; bolusdosering kan också räcka för vissa patienter [8]. ROSE replikerade ACURASYS-regimen: 15 mg iv som bolus, därefter 37,5 mg/timme i 48 timmar utan dosjustering efter perifer nervstimulering. Medianinfusionstiden var 47,8 timmar och mediandosen 1 807 mg [32]. Muskelrelaxation kräver djup sedering, se sedativa, hypnotika och anxiolytika, propofol och midazolam, samt neuromuskulära blockerare. ESICM noterar att muskelrelaxation kan skydda mot pneumotorax [6]. Samtidigt förordar gällande sedationsriktlinjer lätt sedering, vilket är ett skäl till att ATS-rekommendationen är villkorlig [8].

Vätskebehandling

FACTT jämförde konservativ och liberal vätskestrategi under sju dagar hos 1 000 patienter med akut lungskada. 60-dagarsdödligheten var 25,5 mot 28,4 procent (p = 0,30; 95 % KI för skillnad -2,6 till 8,4). Kumulativ vätskebalans var -136 mL mot +6 992 mL. Konservativ strategi gav fler respiratorfria dagar (14,6 mot 12,1; p < 0,001) och fler dagar utanför intensivvård (13,4 mot 11,2), bättre oxygenering och lungskadepoäng, utan ökad chockförekomst eller signifikant skillnad i dialysbehov (10 mot 14 procent; p = 0,06) [33].

Tolkning: återupplivning och cirkulationsstöd ges vid chock, men när cirkulationen är stabil är en neutral eller negativ vätskebalans, vid behov med diuretika som furosemid, förenlig med FACTT-protokollet. En sekundäranalys av FACTT pekade på att den hyperinflammatoriska subfenotypen kan ha gynnats av liberal vätska, vilket ännu inte påverkar klinisk praxis [6]. Se vätske- och elektrolytbalans och akut njurskada för njurriskerna.

Kortikosteroider

Evidensen har förändrats de senaste åren. ATS 2024 sammanställde 19 randomiserade studier (2 790 patienter): kortikosteroider minskade troligen dödligheten (RR 0,84; 95 % KI 0,73-0,96; måttlig evidens), kan förkorta ventilatortiden (medelskillnad 4 dagar; 95 % KI -5,5 till -2,5) och sjukhusvistelsen (8 dagar kortare), men ökar troligen risken för allvarlig hyperglykemi (RR 1,11; 1,01-1,23). Risken för gastrointestinal blödning (RR 1,20; 0,43-3,34) och för neuromuskulär svaghet (RR 0,85; 0,62-1,18) är osäker. Effekten på infektionskomplikationer kunde inte bedömas systematiskt [8].

Rekommendationen är villkorlig (måttlig evidens) på grund av stor heterogenitet i dos, tidpunkt och duration. SCCM 2024 har samma bedömning: villkorlig rekommendation för kortikosteroider vid ARDS och stark för svår samhällsförvärvad pneumoni, men panelen kunde inte ange preparat, dos eller duration [10].

Beslutsunderlag: steroider ges i första hand till intuberade patienter med ARDS. Hos icke-intuberade patienter ges de när grundsjukdomen har dokumenterad nytta, det vill säga covid-19 och svår samhällsförvärvad pneumoni, medan rollen vid ARDS av andra orsaker är oklar [8, 43, 44]. Panelen pekar ut inget preparat; regimerna i tabellen kan väljas efter patientens risk för biverkningar. Tidpunkten är viktig: i Steinbergs studie (180 patienter med ARDS i minst 7 dagar) var 60-dagarsdödligheten lika (29,2 procent med metylprednisolon mot 28,6 med placebo), men dödligheten var högre när behandlingen började 14 dygn eller mer efter debut, och neuromuskulär svaghet var vanligare [42]. Glukos och infektioner följs noga, särskilt vid immunsuppression, metabolt syndrom och i miljöer där tuberkulos eller parasitsjukdom är vanligt [8]. Influenza. Vid influensaassocierad ARDS är effekten av kortikosteroider oklar. Cochrane-översikten av 30 studier (en randomiserad, 29 observationella; 99 224 patienter) fann samband med ökad dödlighet (justerad HR 1,49; 95 % KI 1,09-2,02) och ökad sjukhusförvärvad infektion (OR 2,74; 95 % KI 1,51-4,95), men evidensen har mycket låg tillförlitlighet med stor risk för förväxling genom indikation (confounding by indication), och slutsatsen är att effekten inte kan fastställas [40]. Indikationen bör vägas särskilt noga. Hantera hyperglykemin aktivt, se steroidinducerad diabetes och glukokortikoider hos vuxna.

Dexametasonstudien genomfördes på 17 spanska intensivvårdsavdelningar utan placebo i kontrollgruppen och avbröts tidigt, vilket sänker säkerheten i skattningen [34]. Två stora studier (GuARDS och CORT-E2) väntades starta när ATS 2024 publicerades [8].

Extrakorporeal behandling

VV-ECMO. CESAR (180 patienter, 18-65 år, Murray-poäng över 3 eller pH under 7,20) randomiserade till remiss för ECMO-övervägande eller konventionell vård. Överlevnad utan funktionsnedsättning efter 6 månader var 63 mot 47 procent (RR 0,69; p = 0,03), men 75 procent i ECMO-gruppen fick faktiskt ECMO, kontrollarmen saknade standardiserad ventilation och bukläge användes sparsamt [8, 21]. EOLIA (249 patienter) jämförde omedelbar VV-ECMO med konventionell behandling med möjlighet till räddnings-ECMO. 60-dagarsdödligheten var 35 mot 46 procent (RR 0,76; 95 % KI 0,55-1,04; p = 0,09). Korsning till ECMO skedde hos 28 procent av kontrollerna (57 procent av dessa dog). Blödning som krävde transfusion var vanligare med ECMO (46 mot 28 procent) liksom svår trombocytopeni (27 mot 16 procent), medan ischemisk stroke var vanligare i kontrollgruppen (5 mot 0 procent) [11].

En bayesiansk analys i efterhand gav posterior sannolikhet för RR under 1 på 96 procent med minimalt informativ prior (RR 0,78; 95 % trovärdighetsintervall 0,56-1,04), men sannolikheten för absolut riskreduktion på minst 20 procent var 2 procent [35]. Poolning av de två studierna i ATS 2024 gav RR 0,76 (95 % KI 0,60-0,95) för dödlighet, och mer respirator-, vasopressor- och njurstödsfria dagar, med ökad blödningsrisk (RR 1,64; 1,17-2,31) [8].

Kriterierna prövades efter att andningsfrekvensen höjts till 35 per minut och ventilatorn justerats för platåtryck högst 32 cmH2O [6]. Urvalet bygger därtill på tre villkor: konventionell behandling är optimerad (lungprotektiv ventilation, hög PEEP, bukläge och vid behov muskelrelaxation), sjukdomen är i tidig fas (under 7 dygn) och orsaken är reversibel utan faktorer som talar för att behandlingen blir fåfäng [8, 11]. Patienter vid sjukhus utan ECMO flyttas om möjligt till ett ECMO-center; ESICM förutsätter ett nätverk av center med mobilt ECMO-team [6, 8].

Prognostiskt stöd ges av RESP-poängen, som byggdes på 2 355 ECMO-patienter i ELSO-registret (57 procent överlevde till utskrivning) och inkluderar ålder, immunsuppression, ventilatortid före ECMO, diagnos, CNS-påverkan, icke-pulmonell infektion, muskelrelaxation eller kväveoxid, bikarbonatinfusion, hjärtstopp, PaCO2 och topptryck (c-statistik 0,74) [36]. Långsiktig livskvalitet hos ECMO-överlevare kan vara sämre än efter konventionell behandling, men datan är begränsad [8]. Se även vård efter hjärtstopp och ECMO.

ECCO2R. REST (412 patienter, avbröts för futilitet) fann ingen dödlighetsskillnad vid 90 dagar (41,5 mot 39,5 procent; RR 1,05; 95 % KI 0,83-1,33), färre respiratorfria dagar (7,1 mot 9,2) och fler allvarliga biverkningar (31 mot 9 procent, bland annat intrakraniell blödning hos 4,5 mot 0 procent) [37]. ESICM rekommenderar starkt mot ECCO2R utanför randomiserade studier [6].

Behandlingar utan påvisad nytta

Hemodynamik och höger kammare

Ökad afterload för höger kammare kan ge akut cor pulmonale. I en prospektiv studie med transesofagealt ultraljud på 752 patienter med måttlig till svår ARDS under protektiv ventilation förekom akut cor pulmonale hos 22 procent (95 % KI 19-25). Riskfaktorer var pneumoni som orsak, ΔP minst 18 cmH2O, PaO2/FiO2 under 150 mmHg och PaCO2 minst 48 mmHg. Svår akut cor pulmonale hade 57 procents sjukhusdödlighet mot 42 procent hos övriga, och bukläge var skyddande i dödlighetsmodellen [18]. Kontrollera därför höger kammare med ekokardiografi vid hemodynamisk instabilitet, och sänk PaCO2 och ΔP när det går. Högt PEEP ökar belastningen på höger kammare och minskar venöst återflöde [8].

Understödjande vård under ventilatorbehandling

Doseringstabell

Särskilda situationer

• Covid-19. ESICM föreslår CPAP för att minska intubation (svag rekommendation) och vaket bukläge med noggrann övervakning så att intubation inte fördröjs. Någon rekommendation om kontinuerlig muskelrelaxation vid covid-ARDS ges inte, och stödet för ECMO bygger på observationsdata och är svagt [6]. Dexametason 6 mg dagligen i upp till 10 dagar gav lägre dödlighet vid invasiv ventilation och vid syrgasbehov [44], och ATS anger att steroider ges även till icke-intuberade patienter med covid-19 [8]. Se covid-19: klinisk bild och immunmodulerande behandling.
• Immunsuppression. Steroider kräver särskild uppföljning av infektion och glukos [8]. Invasiv pulmonell aspergillos är en risk, och galaktomannan i bronkoalveolärt lavage är mer känsligt och specifikt än i serum [45]. Se immunsuppressiv behandling.
• Metabolt syndrom, tuberkulos och parasitsjukdom. Steroider kräver tät övervakning hos patienter med metabolt syndrom och i miljöer där tuberkulos eller parasitsjukdom är vanligt [8].
• Graviditet. Särskilda rekommendationer ingår inte i ESICM 2023 eller ATS 2024, och någon belagd riktlinjerekommendation för ARDS vid graviditet är inte känd. Graviditet var exklusionskriterium i PROSEVA [45]. Se covid-19 under graviditet och graviditetens fysiologi.
• Obesitet. Någon särskild rekommendation saknas i ESICM 2023 och ATS 2024. Tidalvolymen räknas på predikterad kroppsvikt efter längd, inte aktuell vikt [5], och PEEP-behovet kan variera med bröstkorgsväggens mekanik [6].
• Äldre, njursvikt och dialys. Egna rekommendationer saknas i ESICM 2023 och ATS 2024. I FACTT skilde sig dialysbehovet inte signifikant mellan vätskestrategierna [33]. Se akut njurskada och hemodialys.

Fenotyper och framtidsutsikter

Latent klassanalys har identifierat två subfenotyper: hyperinflammatorisk och hypoinflammatorisk. I HARP-2 (539 patienter) var 35 procent hyperinflammatoriska, med 28-dagarsdödlighet 39 mot 17 procent, färre respiratorfria dagar (median 2 mot 18) och bättre överlevnad med simvastatin i den hyperinflammatoriska gruppen [38]. ESICM konstaterar att subfenotyper kan vara prognostiskt informativa, att sekundäranalyser av ALVEOLI, FACTT och LUNG SAFE antyder skillnader i svar på PEEP och vätska, men att klassificering av biologiska subfenotyper i prospektiva studier kräver snabba point-of-care-test på plats. LIVE-studien delade i stället in patienterna efter radiologisk subfenotyp (fokal eller diffus på lungröntgen) och visade ingen nytta av individualiserad behandling enligt intention-to-treat, eftersom felklassificering var vanlig; resultatet blev positivt när felklassificerade patienter uteslöts [6]. Subfenotyper används därför inte kliniskt i dag.

Prognos och uppföljning

Dödligheten på sjukhus är ungefär 35-46 procent beroende på grad [4]. Prognosen beror på orsak, ålder, samsjuklighet och organsvikt. Överlevnad kostar ofta mycket: Herridge m.fl. följde 109 överlevare i 5 år. Medianen för 6-minuters gångtest var 436 m (76 procent av förväntat), och fysisk livskvalitet (SF-36 fysisk komponent) 41 mot normvärde 50. Lungfunktionen var normal eller nära normal, medan muskelsvaghet, psykologiska problem och höga vårdkostnader kvarstod. Yngre patienter återhämtade sig bättre än äldre, men ingen grupp nådde normal fysisk funktion [14].

En översikt av samma grupp anger att långtidsutfallet liknar det efter annan kritisk sjukdom och domineras av ICU-förvärvad svaghet, kognitiv nedsättning (70-100 procent vid utskrivning, 46-80 procent efter ett år, cirka 20 procent efter fem år) samt depression och posttraumatiskt stressyndrom [39]. Närstående påverkas också.

Praktiskt: planera uppföljning efter intensivvård, bedöm fysisk funktion, kognition, humör och sömn, och överväg lungfunktionsundersökning (spirometri och diffusionskapacitet). Evidens för specifika interventioner efter utskrivning är motstridig [39]. Se delirium.

Omstridda punkter och kunskapsluckor

Kvarvarande frågor är bland annat optimal PEEP-strategi hos olika subgrupper (till exempel obesitas), bästa steroidpreparat, dos och duration, hur snabbt subfenotyper kan fastställas, och hur den globala definitionen påverkar incidens och behandlingsstudier [1, 6, 8].

Svensk tillgänglighet

• Definition och gradering. Berlindefinitionen och den globala definitionen är internationella, och någon svensk nationell ARDS-riktlinje är inte verifierad. Omräknade från Berlin blir gränserna för lindrig, måttlig och svår ARDS ungefär 40, 27 och 13 kPa.
• ECMO. Enligt riktlinjerna ska VV-ECMO ges vid centrum med erfarenhet och mobilt ECMO-team [6, 8]. Vilka svenska centrum som erbjuder VV-ECMO, och remissvägarna dit, är inte verifierat och hämtas ur lokal rutin.
• Läkemedel. Någon produktresumé med ARDS som indikation för kortikosteroider eller muskelrelaxantia är inte känd. Indikationer och tillgänglighet ändras; kontrollera aktuell status i FASS och hos Läkemedelsverket.

Källor

1. Matthay MA m.fl. A New Global Definition of Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2024. PMID: 37487152
2. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2017. PMID: 28792873
3. ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012. PMID: 22797452
4. Bellani G m.fl. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA 2016. PMID: 26903337
5. Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG m.fl. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000. PMID: 10793162
6. Grasselli G, Calfee CS, Camporota L m.fl. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive Care Med 2023. PMID: 37326646
7. Guérin C m.fl. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013. PMID: 23688302
8. Qadir N, Sahetya S, Munshi L m.fl. An Update on Management of Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome: An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2024. PMID: 38032683
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN m.fl. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017. PMID: 28973363
10. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B m.fl. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Crit Care Med 2024. PMID: 38240492
11. Combes A m.fl. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018. PMID: 29791822
12. Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC m.fl. An Official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guideline: Mechanical Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2017. PMID: 28459336
13. Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J m.fl. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27347773
14. Herridge MS, Tansey CM, Matté A m.fl. Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2011. PMID: 21470008
15. Thille AW, Esteban A, Fernández-Segoviano P m.fl. Comparison of the Berlin definition for acute respiratory distress syndrome with autopsy. Am J Respir Crit Care Med 2013. PMID: 23370917
16. Ware LB, Matthay MA. Clinical practice. Acute pulmonary edema. N Engl J Med 2005. PMID: 16382065
17. Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M m.fl. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. Am J Respir Crit Care Med 1999. PMID: 10351930
18. Mekontso Dessap A, Boissier F, Charron C m.fl. Acute cor pulmonale during protective ventilation for acute respiratory distress syndrome: prevalence, predictors, and clinical impact. Intensive Care Med 2016. PMID: 26650055
19. Vlaar APJ, Toy P, Fung M m.fl. A consensus redefinition of transfusion-related acute lung injury. Transfusion 2019. PMID: 30993745
20. Gajic O, Dabbagh O, Park PK m.fl. Early identification of patients at risk of acute lung injury: evaluation of lung injury prediction score in a multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011. PMID: 20802164
21. Peek GJ m.fl. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2009. PMID: 19762075
22. Barrot L, Asfar P, Mauny F m.fl. Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2020. PMID: 32160661
23. Frat JP, Thille AW, Mercat A m.fl. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 2015. PMID: 25981908
24. Amato MB m.fl. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015. PMID: 25693014
25. Brower RG m.fl. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004. PMID: 15269312
26. Mercat A m.fl. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008. PMID: 18270353
27. Meade MO m.fl. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008. PMID: 18270352
28. Beitler JR, Sarge T, Banner-Goodspeed VM m.fl. Effect of Titrating Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) With an Esophageal Pressure-Guided Strategy vs an Empirical High PEEP-Fio2 Strategy on Death and Days Free From Mechanical Ventilation Among Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019. PMID: 30776290
29. Briel M m.fl. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010. PMID: 20197533
30. Munshi L, Del Sorbo L, Adhikari NKJ m.fl. Prone Position for Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc 2017. PMID: 29068269
31. Papazian L m.fl. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010. PMID: 20843245
32. National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network. Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019. PMID: 31112383
33. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006. PMID: 16714767
34. Villar J m.fl. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2020. PMID: 32043986
35. Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D m.fl. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018. PMID: 30347031
36. Schmidt M, Bailey M, Sheldrake J m.fl. Predicting survival after extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory failure. The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction (RESP) score. Am J Respir Crit Care Med 2014. PMID: 24693864
37. McNamee JJ, Gillies MA, Barrett NA m.fl. Effect of Lower Tidal Volume Ventilation Facilitated by Extracorporeal Carbon Dioxide Removal vs Standard Care Ventilation on 90-Day Mortality in Patients With Acute Hypoxemic Respiratory Failure: The REST Randomized Clinical Trial. JAMA 2021. PMID: 34463700
38. Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P m.fl. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018. PMID: 30078618
39. Herridge MS, Moss M, Hough CL m.fl. Recovery and outcomes after the acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients and their family caregivers. Intensive Care Med 2016. PMID: 27025938
40. Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi-Bee J m.fl. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev 2019. PMID: 30798570
41. Meduri GU, Golden E, Freire AX m.fl. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest 2007. PMID: 17426195
42. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Steinberg KP m.fl. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006. PMID: 16625008
43. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP m.fl. Hydrocortisone in severe community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2023. PMID: 36942789
44. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS m.fl. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 32678530
45. Bein T, Grasso S, Moerer O m.fl. The standard of care of patients with ARDS: ventilatory settings and rescue therapies for refractory hypoxemia. Intensive Care Med 2016. PMID: 27040102
46. NIH NHLBI ARDS Clinical Trials Network. Mechanical ventilation protocol summary. 2008.