Överdos (intoxikation) med teofyllin: bedömning och behandling

Sammanfattning

Teofyllin är en metylxantin med smalt terapeutiskt fönster. Förgiftning är numera ovanlig men fortsatt livshotande, och handläggningen skiljer sig påtagligt mellan akut, kronisk och akut på kronisk förgiftning. Vid akut intag, oftast en självförgiftning med depotberedning hos en yngre patient, dominerar uttalad betastimulering med kräkningar, tremor, sinustakykardi, hypokalemi, hypofosfatemi, hyperglykemi, metabol acidos och hypotension. Vid akut förgiftning är livshotande komplikationer framför allt förknippade med mycket höga koncentrationer, över ungefär 100 mg/L (555 µmol/L). Vid kronisk förgiftning, oftare hos äldre eller små barn med minskad clearance, ses allvarlig toxicitet redan vid 40-60 mg/L, elektrolytrubbningarna är mindre uttalade och dödligheten är högre trots lägre koncentrationer [4-6].

Grunden i behandlingen är övervakning med kontinuerligt EKG, upprepade S-teofyllin, korrigering av kalium, magnesium och fosfat, vätska vid hypotension, icke-sederande antiemetika (ondansetron, använt i fallrapporter), bensodiazepiner mot kramper samt aktivt kol, med upprepade doser för att öka elimineringen [2,3,19,20,35,36]. Kardioselektiv betablockad (metoprolol enligt Giftinformationscentralen, alternativt kortverkande esmolol) kan ge hemodynamisk förbättring vid teofyllininducerad takykardi och hypotension, men underlaget är djurförsök och fallrapporter [10,12,13,47]. Extrakorporeal behandling (ECTR) rekommenderas av EXTRIP-gruppen vid akut förgiftning med S-teofyllin över 100 mg/L, vid krampanfall, livshotande arytmi eller chock, vid stigande koncentration trots optimal behandling och vid klinisk försämring. Vid kronisk förgiftning föreslås den vid över 60 mg/L, eller över 50 mg/L hos personer över 60 år och barn under 6 månader. Intermittent hemodialys är förstahandsmetod och fortsätter tills klinisk förbättring eller S-teofyllin under 15 mg/L (83 µmol/L) [1].

Kontakta Giftinformationscentralen vid misstänkt teofyllinförgiftning (sjukvården 010-456 67 19, allmänheten 010-456 67 00, vid livshotande tillstånd 112). Se även akut förgiftning: initialt omhändertagande och lathunden för antidoter.

Bakgrund och epidemiologi

Teofyllin (1,3-dimetylxantin) har använts som bronkdilaterare vid astma och KOL, och som intravenös teofyllamin (aminofyllin) vid akut bronkobstruktion. Användningen har minskat starkt sedan inhalerade beta-2-agonister, inhalationssteroider och antikolinergika blivit förstahandsbehandling, och i dag är teofyllin sällan förstahandsval. I en randomiserad studie av akut astma tillförde intravenöst aminofyllin till höga doser inhalerad salbutamol biverkningar utan mätbar extra nytta [37], och vid exacerbation av KOL gav intravenöst aminofyllin ingen kliniskt betydelsefull effekt men mer illamående (46 mot 22 procent) [38]. Se läkemedelsbehandling av astma och KOL för nuvarande ställning, och monografin för teofyllin för doser och interaktioner.

Förgiftningarna har minskat i takt med användningen. Amerikanska giftinformationscentraler fick 1 641 samtal om teofyllin 1999, varav tio med dödligt utfall, och 199 samtal 2014 med två dödsfall och åtta fall av allvarlig toxicitet [19]. Under 1980- och 1990-talen var bilden en annan: i en studie från två akutmottagningar översteg 10 procent av 5 557 konsekutiva S-teofyllinvärden 20 mg/L och 2,8 procent översteg 30 mg/L [6]. Giftinformationscentralen anger S-teofyllin över 110 µmol/L (20 mg/L) som toxiskt och att takyarytmier är vanliga över 140 µmol/L (cirka 25 mg/L), med rapporterade dödsfall vid cirka 550 µmol/L (cirka 100 mg/L) efter akut och cirka 300 µmol/L (cirka 54 mg/L) efter kronisk förgiftning [47]. Samma tröskelvärden återfinns i en tillståndsöversikt från Region Stockholm, som beskriver förgiftningen som numera ovanlig men potentiellt livshotande [39]. Gränsen för arytmi är dock inte skarp, eftersom arytmier har dokumenterats redan vid 10-20 mg/L [24].

Teofyllin orsakar en betydande andel av de krampanfall som utlöses av förgiftning. I en retrospektiv genomgång av 191 humana fall av läkemedels- och förgiftningsrelaterade krampanfall stod teofyllin för 10 fall (5 procent), och förgiftning med teofyllin, cykliska antidepressiva och kardiodepressiva antiarytmika var oftare förknippad med dödligt utfall än förgiftning med stimulantia eller antihistaminer [30].

Förgiftningsmönstren är tre [4,5]:

• Akut förgiftning hos patient som inte står på teofyllin, vanligen avsiktligt intag av depottabletter hos yngre vuxna eller oavsiktligt intag hos småbarn.
• Kronisk förgiftning (överdosering vid underhållsbehandling), orsakad av dosfel eller av tillstånd och läkemedel som sänker clearance.
• Akut på kronisk förgiftning, där ett extra intag sker hos en patient som redan står på behandling.

I Shannons kohort om 356 patienter med S-teofyllin på minst 30 mg/L (167 µmol/L) hade 45,5 procent akut, 40,4 procent kronisk och 14,0 procent akut på kronisk förgiftning. Medelåldern var 34,5 år och medelvärdet för högsta S-teofyllin var 60 mg/L [4]. I Sessler-materialet, där urvalet var patienter på akutmottagning med S-teofyllin över 30 mg/L, utgjorde däremot kronisk överdosering 88 procent, vanligen genom patient- och förskrivarfel eller läkemedel och sjukdomar som minskar clearance [6]. Fördelningen beror alltså på upptagningsområde och tidsperiod.

Patofysiologi

Verkningsmekanismer

Teofyllin är en ospecifik fosfodiesterashämmare och antagonist vid adenosinreceptorer, och bidrar via frisättning av endogena katekolaminer samt direkt betastimulering till de sympatomimetiska effekterna [19,20]. Antiinflammatoriska effekter vid låga terapeutiska koncentrationer har tillskrivits aktivering av histondeacetylas, medan fosfodiesterashämning och adenosinantagonism kräver högre koncentrationer [33]. Det är de senare mekanismerna som ger toxiciteten.

Flera av toxicitetens karakteristiska drag förklaras av katekolaminöverskott, främst betaadrenerg stimulering. Hos patienter med akut förgiftning var plasmaadrenalin kraftigt förhöjt (282 pg/mL mot 58 pg/mL hos friska kontroller), och mönstret för hypokalemi och hyperglykemi följde adrenalinnivåerna, vilket talar för beta-2-medierad kaliumomfördelning till cellerna [8]. Hypokalemi, hypofosfatemi, hyperglykemi, metabol acidos och hypotension sågs både hos en patient med svår förgiftning och i en hundmodell, och i modellen förebyggdes eller reverserades de helt eller delvis av propranolol [10]. Katekolamineffekterna förklarar även varför akut förgiftning ger större metabola förändringar än kronisk: plasmaadrenalin var högre hos patienter med akut förgiftning, medan noradrenalin och dopamin var högre vid kronisk överdosering [8]. Katekolaminanalysen byggde dock på bara 10 akuta och 3 kroniska patienter [8].

Mekanismen bakom krampanfall är inte fullt klarlagd. Teofyllin blockerar adenosinreceptorer [19]. Krampanfallen kan vara svårbehandlade och är ofta förknippade med dålig prognos [20,22].

Farmakokinetik

Teofyllin har en liten distributionsvolym (cirka 0,5 L/kg) och måttlig proteinbindning [19], i en mätning cirka 40 procent före dialys [34]. Elimineringen sker huvudsakligen genom levermetabolism, där CYP1A2 är det viktigaste enzymet [27]. Hos vuxna har njurfunktionen liten betydelse för totalclearance, vilket mättes hos en enskild patient med njursvikt [34]. Hos prematura nyfödda är CYP1A2 omoget och balansen mellan metabolisk och renal elimination skiljer sig, med halveringstider på 25-37 timmar vid överdos [46]. Den lilla distributionsvolymen och måttliga proteinbindningen gör läkemedlet åtkomligt för extrakorporeal avlägsnande [1,19].

Halveringstiden hos vuxna ligger vid terapeutiska nivåer kring 6-8 timmar [14,16]. Hos tio patienter med svår toxicitet var halveringstiden vid förstaordningens elimination 8,2 timmar, men tre av fem patienter med uppmätt clearance hade en inledande fas med förlångsammad elimination (halveringstid cirka 31 timmar), tolkad som antingen mättad (nollte ordningens) kinetik eller fortsatt absorption [14]. Hos en patient med mycket stort intag av depottabletter nåddes toppkoncentrationen först 9,5 timmar efter intaget och halveringstiden utan dialys var 26 timmar [18]. Den kliniska konsekvensen är att S-teofyllin kan stiga under flera timmar efter intag av depottabletter, och toxicitet kan vara försenad i 12 timmar eller mer [19].

Clearance ökar vid rökning, eftersom polycykliska aromatiska kolväten i tobaksrök inducerar CYP1A2 [26], och minskar vid ökande ålder, leversjukdom och vissa läkemedel [31]. Interaktionerna sammanfattas i tabellen nedan. Principerna för halveringstid och steady state beskrivs i halveringstid, clearance och steady state, och om läkemedelsinteraktioner i allmänhet i läkemedelsinteraktioner.

Klinisk bild

Kroppssystem

Teofyllin påverkar mag-tarmkanalen, hjärtat, centrala nervsystemet och ämnesomsättningen, i mycket varierande grad [22].

I en kohort om 116 patienter med S-teofyllin över 30 mg/L hade 94 procent minst ett toxiskt symtom. Femtio procent hade lindrig, 38 procent måttlig och 7 procent svår eller livshotande toxicitet [6].

Metabola rubbningar

Hypokalemi är det mest typiska fyndet vid akut förgiftning. Av 88 konsekutiva patienter var 60 procent hypokalemiska vid ankomsten. Vid akut förgiftning var medelvärdet för P-kalium 2,94 mmol/L och 85 procent hade hypokalemi, medan vid kronisk förgiftning medelvärdet var 3,83 mmol/L och 32 procent var hypokalemiska [7]. Samma mönster gäller hyperglykemi: i en studie hade patienter med akut förgiftning medelglukos på 208 mg/dL (cirka 11,5 mmol/L) och patienter med kronisk förgiftning 139 mg/dL (cirka 7,7 mmol/L) [8], och bland barn var skillnaden 10,8 mot 7,0 mmol/L [25]. Hypofosfatemi, hypomagnesemi och leukocytos är också vanliga [9,11], och kalium, glukos och leukocytantal korrelerade med högsta S-teofyllin [9,11].

Hypokalemin är till stor del en omfördelning (transcellulärt skifte), men gastrointestinal förlust bidrar [19]. Det har två konsekvenser. Kaliumbristen kan vara betydligt mindre än P-kalium antyder, och kaliumersättning bör därför följa upprepade prover. Dessutom kan P-kalium stiga snabbt när toxiciteten klingar av eller efter dialys. Se hypokalemi: orsaker, utredning och behandling och elektrolytrubbningar.

Förekomsten av hypokalemi, hyperglykemi, metabol acidos och leukocytos hos en patient utan känd anamnes har lett till felaktiga diagnoser. Fallbeskrivningar visar hur sådana fynd kan misstolkas som endokrin sjukdom eller infektion [42], och teofyllinintoxikation som imiterat diabetesketoacidos har beskrivits hos ett barn [45]. Se diabetesketoacidos för differentialdiagnostiken.

Akut, kronisk och akut på kronisk förgiftning

Jämförelsen mellan förgiftningsmönstren är kliniskt avgörande, eftersom S-teofyllin har olika prediktivt värde.

Siffrorna är hämtade från två prospektiva kohortstudier [4,5] och från studier av de metabola förändringarna [7,8]. Kohorterna [4,5] kommer från samma giftinformationscentral och överlappar i tid (249 patienter under 67 månader respektive 356 under 125 månader), så de är inte oberoende. Allvarlig toxicitet (major toxicity) avser här livshotande händelser som kramper och livshotande arytmi. Akut på kronisk förgiftning (14-15 procent i kohorterna) redovisas i materialen som en egen grupp, men separata utfallsdata finns inte i de granskade sammanfattningarna. Handläggningen styrs i praktiken av koncentrationen, kliniken och patientens bakgrund [4,5]. Hos barn var kronisk förgiftning förknippad med livshotande händelser vid koncentrationer kring 42 µg/mL (mg/L), jämfört med 100 mg/L vid akut förgiftning, och ung ålder (medelålder 1,6 år bland barn med kronisk förgiftning och livshotande händelser, jämfört med 8,0 år hos dem som förblev välmående) var den främsta riskfaktorn [25].

Det viktigaste praktiska budskapet är att ett måttligt förhöjt S-teofyllin hos en äldre eller multisjuk patient med kronisk förgiftning inte ska lugna. Av 15 dödsfall i Shannons kohort inträffade 11 vid kronisk överdosering, och de fyra patienter med kronisk överdosering som dog i Sesslers material hade koncentrationer kring 40-60 mg/L, de flesta med död av respiratorisk svikt [4,6].

EKG och arytmier

Sinustakykardi är det vanligaste EKG-fyndet. Därutöver förekommer supraventrikulära och ventrikulära extraslag, multifokal förmakstakykardi, supraventrikulär takykardi och ventrikeltakykardi, och vid mycket svår förgiftning QRS-breddning och QTc-förlängning [19]. I en tvärsnittsstudie av 100 sjukhusinlagda patienter på teofyllinbehandling hade 48 procent av dem med S-teofyllin 10-20 mg/L och 56 procent av dem med över 20 mg/L någon arytmi, jämfört med 20 procent vid lägre nivåer. Multifokal förmakstakykardi sågs hos 8 respektive 16 procent men inte vid lägre nivåer, och två patienter med multifokal förmakstakykardi avled hastigt inom ett dygn [24]. Hjärtfrekvensen steg med koncentrationen. Arytmi förekommer således vid nivåer som betraktas som terapeutiska, och multifokal förmakstakykardi bör föranleda omedelbar nivåkontroll och elektrolytstatus.

Elektrolytrubbningar och QT-förlängning bör övervakas och korrigeras, även om kalium inte var en oberoende prediktor för arytmi i den ovan nämnda tvärsnittsstudien [24]. Se multifokal förmakstakykardi, takyarytmier, ventrikeltakykardi, långt QT-syndrom och torsades de pointes samt QT-tid och QTc. Kalkylatorn för QTc underlättar bedömningen.

Tolkning av S-teofyllin

Det klassiska terapeutiska fönstret anges som 10-20 mg/L (55-111 µmol/L) [32], medan sajtens monografi för teofyllin anger effektiv nivå 5-12 mg/L, ibland upp till 20 mg/L. Fönstret redovisas alltså olika i äldre och nyare källor, och lägre nivåer räcker ofta vid samtidig behandling med beta-2-agonist. Giftinformationscentralen anger S-teofyllin över 110 µmol/L (20 mg/L) som toxiskt och över 140 µmol/L (cirka 25 mg/L) som nivå där takyarytmier är vanliga [39,47], men arytmier förekommer även vid lägre värden [24]. Omräkning: 1 mg/L motsvarar cirka 5,55 µmol/L.

En enskild koncentration är svårtolkad av flera skäl:

• Vid depottabletter kan toppen nås först efter flera timmar (9,5 timmar i ett fall efter stort intag [18]) och toxicitet kan vara försenad i 12 timmar eller mer [19]. Ett tidigt lågt värde utesluter inte svår förgiftning.
• Vid kronisk förgiftning korrelerar koncentration dåligt med svårighetsgrad [5,6].
• Vid akut förgiftning korrelerar högsta koncentration väl med allvarlig toxicitet, och alla tre dödsfallen i den akuta gruppen hos Sessler hade över 100 mg/L [6].
• Livshotande reaktioner är inte pålitligt förutsägbara från koncentrationen enbart [31].

Utredning och diagnostik

Anamnes

Efterfråga preparat, beredningsform (depot eller snabbverkande), mängd, tidpunkt, avsikt, hur länge patienten står på teofyllin, nyligen insatta läkemedel (särskilt ciprofloxacin, makrolider, fluvoxamin, cimetidin), rökning, feber, hjärtsvikt, leversjukdom, kroppsvikt och samtidiga intag. Kontrollera alltid paracetamol och salicylat vid självförgiftning. Vid avsiktligt intag bedöms suicidrisk enligt suicidriskbedömning.

Riskbedömning av intagen mängd och observationstid

Intagen mängd är den vanligaste akuta frågan, särskilt hos barn. Giftinformationscentralen anger att ett engångsintag över 15 mg/kg medför risk för toxiska symtom hos vuxna [47], vilket också återges i produktresumén enligt sajtens monografi för teofyllin. Enligt samma monografi har mycket allvarliga förgiftningar rapporterats hos vuxna efter 1,5-4 g. Gränserna är grova riktvärden, och Giftinformationscentralen bör alltid kontaktas vid intag över dessa nivåer eller när mängden är okänd. Symtomdebuten kan vara försenad [47], och vid depotberedning kan toxiciteten vara försenad i 12 timmar eller mer [19], så en asymtomatisk patient med depotintag kan inte avskrivas efter ett tidigt lågt värde. Giftinformationscentralen anger S-teofyllin vid ankomst och därefter initialt varannan timme, tillsammans med elektrolyter och syra-basstatus, tills förgiftningsbilden tydligt gått tillbaka [47]. Patienten övervakas med upprepade S-teofyllin tills en fallande kurva visats [21]. Total observationstid fastställs tillsammans med Giftinformationscentralen, eftersom något allmänt gällande tidsintervall för avslutad observation inte kunnat beläggas.

Prover och övervakning

• S-teofyllin direkt, och därefter upprepat. Vid depotberedning eller stigande värde krävs upprepade kontroller under flera timmar tills fallande kurva visats [21]. Giftinformationscentralen anger provtagning vid ankomst och därefter initialt varannan timme, tillsammans med elektrolyter och syra-basstatus, tills förgiftningsbilden tydligt gått tillbaka [47]. Kontrollera lokal svarstid.
• P-kalium, magnesium, fosfat, kalcium, natrium och kreatinin. Hypokalemi, hypofosfatemi och hypomagnesemi är vanliga [9,11].
• P-glukos, blodgas med pH och laktat, blodgastolkning. Metabol acidos orsakas av laktat vid hypoperfusion eller muskelaktivitet, och respiratorisk komponent kan vara alkalos hos vakna patienter men acidos vid CNS-depression [19].
• Blodstatus (leukocytos är vanligt), CK vid misstanke om rabdomyolys [42] (rabdomyolys).
• Paracetamol och salicylat vid självförgiftning (paracetamolförgiftning).
• Kontinuerligt EKG, 12-avlednings-EKG med QTc, saturation och blodtryck.
• Vid krampanfall eller medvetandesänkning med fokala drag eller oklar orsak: CT hjärna. Teofyllinförgiftning kan ge fokala anfall, och i ett pediatriskt fall var datortomografin normal [19].

Differentialdiagnoser

Många tillstånd ger kombinationen takykardi, kräkningar, tremor, hypokalemi och metabol acidos. Följande tabell sammanfattar de viktigaste.

Behandling

Behandlingen följer fyra spår som löper parallellt: stabilisering och övervakning, minskad absorption och ökad elimination, behandling av metabola och kardiovaskulära komplikationer samt extrakorporeal behandling vid högrisksituationer. Grundprinciperna är desamma som i akut förgiftning: initialt omhändertagande.

flowchart TD
A["Misstänkt teofyllinförgiftning"] --> B["Stabilisera ABC<br>EKG-monitor, infart<br>S-teofyllin, kalium, magnesium,<br>fosfat, glukos, blodgas, laktat"]
B --> C["Kontakta Giftinformationscentralen<br>sjukvården 010-456 67 19<br>vid livshotande tillstånd 112"]
C --> H["Starta aktivt kol parallellt<br>om inga kontraindikationer<br>Upprepade doser, även sent vid depot<br>Ondansetron mot kräkning<br>Korrigera kalium, magnesium, fosfat"]
H --> D["Livshotande tecken?<br>Kramper, instabil arytmi<br>eller chock"]
D -->|"Ja"| E["Bensodiazepin mot kramper, vätska<br>Metoprolol eller esmolol<br>vid takyarytmi<br>IVA och nefrolog: hemodialys"]
D -->|"Nej"| F["Akut förgiftning och<br>S-teofyllin över 100 mg/L?"]
F -->|"Ja"| M["ECTR på koncentrationen<br>Kontakta nefrolog, förbered dialys<br>Kontrollera elektrolyter"]
F -->|"Nej"| G["Kronisk förgiftning och<br>över 60 mg/L, eller över 50 mg/L<br>vid ålder över 60 år<br>eller under 6 månader?"]
G -->|"Ja"| M
G -->|"Nej"| I["Upprepa S-teofyllin<br>Sjunker nivån och är patienten<br>stabil?"]
I -->|"Ja"| J["Fortsätt övervakning<br>tills nivån är under 20 mg/L<br>och elektrolyter stabila"]
I -->|"Nej"| M
E --> K["Fortsätt aktivt kol under dialys<br>Avsluta dialys vid klinisk förbättring<br>eller S-teofyllin under 15 mg/L"]
M --> K
K --> L["Observera efter avslutad dialys<br>och upprepa S-teofyllin"]

Handläggning av teofyllinförgiftning. Aktivt kol startas parallellt med stabiliseringen. Extrakorporeal behandling (ECTR) bedöms efter typ av förgiftning och klinik, och gränserna följer EXTRIP [1].

Stabilisering och övervakning

Patienten vårdas med kontinuerlig EKG-övervakning och nära observation. Kräkningar, kramper och medvetandesänkning gör luftvägen sårbar, och vid hotad luftväg ska intubation ske tidigt. En patient kan utveckla krampanfall utan förvarning, eftersom prodromalsymtom inte alltid finns [15]. Intensivvård bör övervägas när S-teofyllin inte sjunker efter flera timmars kolbehandling eller när krampanfall eller svår kardiovaskulär påverkan föreligger [21].

Tidiga expertuppfattningar förordade profylaktisk hemoperfusion vid högt koncentrationsvärde [21,23]. Sessler visade att kriterierna förutsade allvarlig toxicitet vid akut förgiftning men inte vid kronisk [6], och moderna riktlinjer bygger på kliniska kriterier snarare än på koncentrationen enbart [1].

Gastrointestinal dekontaminering och aktivt kol

Ventrikelsköljning är sällan indicerad. Ett fåtal situationer kan motivera tömning, men inte rutinmässigt [23]. Total tarmsköljning kan övervägas efter depotberedning, men ger sannolikt ingen ytterligare fördel framför aktivt kol [19].

Teofyllin finns bland de ämnen där 2026 års internationella rekommendation anser aktivt kol lämpligt, där en tilläggsdos för att slutföra dekontamineringen är lämplig och där upprepade doser för ökad elimination är lämpliga [2]. Giftinformationscentralen anger 25-50 g aktivt kol initialt till vuxna och att kol kan vara motiverat upp till 1 timme efter flytande ämnen och upp till 2 timmar efter tabletter, med ytterligare dos efter 2 timmar vid depotberedning [40]. Tidsfönstren är riktvärden. Den internationella rekommendationen från 2026 tillåter kol upp till 6 timmar efter intaget efter individuell riskbedömning, och längre när fortsatt absorption misstänks, till exempel vid depotberedning, bezoar eller stor mängd [2]. Upprepade doser syftar till att öka elimineringen av redan absorberat läkemedel och motiveras av koncentration och klinik snarare än av tiden sedan intaget (klinisk bedömning). Kol ska därför inte hållas inne enbart för att patienten kommer sent, särskilt inte vid depotberedning eller stigande S-teofyllin. Beslutet fattas tillsammans med Giftinformationscentralen. Mer om kolbehandling i ventrikelsköljning och aktivt kol och monografin för aktivt kol.

Upprepade doser kol ökar teofyllinclearance. I en randomiserad cross-over-studie på sex friska män sänkte 140 g kol, givet i delade doser under 12 timmar efter intravenöst aminofyllin, serumhalveringstiden från 6,4 till 3,3 timmar och AUC från 78 till 42 mg·h/L [16]. Tilläggsvärdet var störst hos dem med lång endogen halveringstid. Hos spädbarn upp till 6 månader tolererades upprepat kol i fem fall [44]. Underlaget för effekt på kliniska utfall är däremot svagt: det saknas klara belägg för att upprepat kol förbättrar utfallet, och aspirationsrisken är störst vid CNS-depression [19]. En systematisk översikt fann inga studier av optimal dosering [3].

Upprepad dosering av kol enligt Giftinformationscentralen är 25 g var 4:e timme (alternativt 12,5 g var 2:a timme) till vuxna, och 5-10 g var 4:e timme till barn. Patienten ska själv kunna dricka kolet eller ha sond, och sond ges endast till intuberad patient på grund av aspirationsrisken [40]. Kolbehandlingen fortsätter under dialys [1]. Oral kolbehandling kräver fungerande tarm och skyddade luftvägar. Kräkningar är ett vanligt hinder, vilket gör effektiv antiemetika central (klinisk bedömning). Se nasogastrisk sond för tekniken.

Antiemetika

Ondansetron har i fallrapporter använts vid teofyllininducerade kräkningar [35,36], och Greene m.fl. rekommenderar icke-sederande antiemetika [19]. Underlaget för ondansetron är alltså två brev med fallrapporter, och ondansetron är inte fritt från kramprisk, eftersom krampanfall förekommer bland biverkningarna i produktresumén (kontrollera mot aktuell produktresumé). Giftinformationscentralen anger ondansetron 8 mg intravenöst till vuxna (0,15 mg/kg till barn), som kan upprepas vid behov [47], och doseringen följer i övrigt monografin för ondansetron, 4-8 mg intravenöst. Giftinformationscentralen nämner även omeprazol 20 mg intravenöst vid manifest förgiftning [47]. Kontrollera QTc, särskilt vid hypokalemi och samtidigt QT-förlängande läkemedel.

Metoklopramid anges av Giftinformationscentralen som stöd för tarmmotiliteten vid upprepad kolbehandling, 10-20 mg intravenöst upp till tre gånger dagligen till vuxna [40]. Det är högre än produktresumén och sajtens monografi för metoklopramid: enskild dos bör inte överstiga 10 mg, högst 30 mg (eller 0,5 mg/kg) per dygn och högst 5 dygn efter EMA:s säkerhetsgranskning 2013. Giftinformationscentralens högre anvisning bör därför föregås av konsultation. Krampanfall är dessutom en listad biverkan av metoklopramid, och patienten har redan förhöjd kramprisk. Det saknas kontrollerade data, och ondansetron är därför förstahandsval; om metoklopramid ändå används, håll dosen inom produktresuméns gränser. Läkemedel som kan sänka kramptröskeln, till exempel fenotiaziner, är mindre lämpliga av samma skäl.

Vätska, kalium, magnesium och fosfat

Hypotension behandlas först med vätska. Författarna av en fallrapport från 2018 rekommenderar balanserad kristalloid (Ringer-laktat) framför natriumklorid för att undvika hyperkloremisk acidos som förvärrar den gapacidos som ses vid teofyllinförgiftning [19]. Hypotensionen beror på vasodilatation, vätskeförlust och sänkt minutvolym [19] och är delvis betamedierad, eftersom den motverkades av propranolol i en djurmodell [10]. Katekolaminer kan i princip förvärra takykardi och arytmi, och vasopressor är därför ett senare steg efter vätska och betablockad. Läkaren som överväger noradrenalin bör diskutera med Giftinformationscentralen.

Hypokalemi korrigeras med kaliumklorid, enligt Giftinformationscentralen till lågt normala värden, och hypomagnesemi med magnesiumsulfat [19,47]. I en serie av tre patienter med teofyllinöverdos försvann de biokemiska avvikelserna med underhållsvätska och måttlig kaliumtillförsel [43]. Eftersom hypokalemin främst är en omfördelning, ska doseringen vara försiktig, EKG-övervakad och följas med provtagning var 1-2:a timme, för att undvika hyperkalemi när effekten av katekolaminer avtar eller efter dialys. Betablockad kan själv reversera hypokalemin snabbt: i hundmodellen och hos patienten sågs hypokalemin förebyggas eller delvis reverseras av propranolol [10]. Samtidig kaliumersättning och betablockad kan därför ge överkorrigering. Starta betablockad först efter kaliumkontroll, minska eller pausa kaliumtillförseln när betablockad införs och kontrollera P-kalium var 1-2:a timme. Dosjustering av kalium vid nedsatt njurfunktion följer monografin för kaliumklorid. Hypofosfatemi ersätts enligt lokal rutin vid uttalad sänkning. Hyperglykemin är katekolamindriven och går vanligen tillbaka utan behandling [43]; insulin driver kalium intracellulärt och bör användas med försiktighet (klinisk bedömning). Bikarbonat har ingen etablerad roll i det granskade underlaget, och behandlingen av acidos är adekvat ventilation, vätska och behandling av orsaken. Giftinformationscentralen anger att buffring vid metabol acidos bör ske med försiktighet på grund av risken för hypokalemi [47], vilket stämmer med den fysiologiska förklaringen att bikarbonat ger ytterligare transcellulärt kaliumskifte.

Betablockad vid takyarytmi och hypotension

Teofyllinets sympatomimetiska effekter, hypotension och takyarytmi beror delvis på beta-adrenerg stimulering [8,10]. Behandling med betablockerare har därför använts sedan 1980-talet.

• Propranolol förebyggde eller reverserade helt eller delvis hypokalemi, hypofosfatemi, hyperglykemi, acidos och hypotension i en hundmodell med fyra hundar [10].
• Esmolol, en kortverkande beta-1-selektiv antagonist, återförde hjärtfrekvensen till utgångsvärdet i ett dosberoende mönster i en hundmodell (25, 50 och 100 µg/kg/min), utan sänkning av hjärtminutvolym eller blodtryck [12].
• Den första rapporterade användningen av esmolol hos en patient med akut överdos avsåg kardiovaskulär instabilitet [13], och esmolol har även använts vid supraventrikulär takykardi efter stort intag [18].
• I en serie om tio patienter kontrollerades supraventrikulär takykardi med propranolol och verapamil, och nio av tio behandlades konservativt utan hemoperfusion med full återhämtning [14].
• Giftinformationscentralen anger vid takykardi metoprolol 2,5-5 mg intravenöst, alternativt infusion av esmolol, kombinerat med bensodiazepiner och med försiktighet vid astma. Vid kammartakykardi anges metoprolol 5 mg intravenöst och, vid resistens, lidokain 1 mg/kg som bolus [47]. Lidokain kan i sig sänka kramptröskeln, vilket bör vägas in hos en patient med förhöjd kramprisk (klinisk bedömning).
• I en studie om 60 patienter med akut teofyllintoxicitet, fördelade på fyra grupper, tillfördes propranolol (0,5-1 mg långsamt intravenöst, upp till 0,1 mg/kg) och L-karnitin, och kombinationen gav bäst resultat [41]. Studien har metodologiska begränsningar och ersätter inte kontrollerade data.

Underlaget består således av djurförsök, fallrapporter och små serier [10,12-14,41]. En översikt anger att vissa patienter plötsligt försämras, och att betablockad kan förvärra obstruktiv lungsjukdom hos patienter som behandlats med teofyllin för astma eller KOL [19]. Svensk anvisning nämner metoprolol i första hand [47]. Esmolol är ett fullgott alternativ som kan vara att föredra vid hypotension eller obstruktiv lungsjukdom: kardioselektiv, kort halveringstid och lätt att avbryta (klinisk bedömning). Titrera varsamt, överväg att utelämna eller minska bolusdosen vid hypotension och börja med de lägsta infusionshastigheterna (liknande 25 µg/kg/min i djurstudien [12]). Detta är ett resonemang, inte en evidensbaserad dosregim. Adenosin kan förväntas ha nedsatt effekt vid supraventrikulär takykardi, eftersom teofyllin blockerar adenosinreceptorer [19]. Det är ett farmakologiskt resonemang, inte en belagd rekommendation, och sajtens monografi för teofyllin anger att adenosin bör undvikas.

Ventrikelarytmier behandlas med korrigering av kalium och magnesium, betablockad enligt ovan, och vid hemodynamisk instabilitet elkonvertering. Livshotande arytmi är en indikation för extrakorporeal behandling [1]. Vid hjärtstopp, se hjärtstopp vid intoxikation.

Krampanfall

Krampanfall vid teofyllinförgiftning är livshotande och kan vara svårbehandlade [20]. Bensodiazepiner eller andra GABA-agonister rekommenderas [19]. I en djurmodell höjde diazepam, klonazepam, fenobarbital och valproat tröskeln för teofyllininducerade krampanfall, medan fenytoin och magnesiumsulfat inte gjorde det [15]. Det talar mot fenytoin, men underlaget är ett djurförsök. Goldberg m.fl. anger att profylaktiskt fenobarbital kan övervägas hos patienter med svår förgiftning som uppfyller kriterierna för hemoperfusion [23], men kontrollerade kliniska data saknas.

Börja med diazepam eller midazolam enligt standarddosering vid status epilepticus, och var beredd på att större doser kan behövas. Vid sympatomimetiska symtom utan kramper anger Giftinformationscentralen diazepam i upprepade intravenösa doser om 5-10-15 mg, titrerade till symtomregress, och rekommenderar att Giftinformationscentralen kontaktas vid kramper eller svår förgiftning [47]. Flumazenil bör inte användas för att häva bensodiazepineffekt hos dessa patienter, eftersom metylxantiner nämns bland de intag där flumazenil rekommenderas undvikas på grund av risk för krampanfall [48]. Standardalgoritmen för refraktär status (status epilepticus hos vuxna, epilepsi och akut krampanfall) kan inte följas oreflekterat vid teofyllin. Fenytoin och fosfenytoin bör undvikas, eftersom fenytoin inte höjde kramptröskeln i djurförsöket [15] och stöd saknas hos människa, och för levetiracetam saknas data. Vid krampanfall som inte svarar på bensodiazepin är fenobarbital (eller valproat enligt djurdata [15]) och därefter propofol med intubation de logiska stegen (resonemang utifrån [15,19], inte en prövad regim). Fenobarbitaldos följer lokal rutin eller Giftinformationscentralen. Livshotande krampanfall är i sig en indikation för extrakorporeal behandling [1]. Vid depotberedning kan toxiciteten vara försenad, så övervakningen ska fortgå tills nivån sjunker [19].

Doser

Doserna ska läsas tillsammans med respektive läkemedelsmonografi. Doser vid pågående dialys, nedsatt njur- eller leverfunktion och hos barn bör diskuteras med Giftinformationscentralen.

Extrakorporeal behandling

Extrakorporeal behandling (ECTR) har granskats av EXTRIP-gruppen i en systematisk översikt av 141 artiklar (6 in vitro, 4 djurstudier, 101 fallrapporter eller serier, 7 beskrivande kohorter, 4 observationsstudier, 19 farmakokinetiska studier) om 143 patienter, varav 10 dödsfall. Evidensen är av låg eller mycket låg kvalitet, men teofyllin bedömdes vara dialyserbart [1].

Efter avslutad behandling ska patienten övervakas noga [1]. Styrkebeteckningarna (1 = rekommendation, 2 = förslag; A-D efter evidensnivå) följer EXTRIP-konventionen.

Äldre expertförslag var strängare på vissa punkter. Paloucek och Rodvold (1988) föreslog att akut överdos med över 100 mg/L eller snabbt stigande koncentration skulle bedömas för hemoperfusion, och att kroniskt behandlade med över 60 mg/L skulle få intensiv övervakning och elimineringsbehandling [21]. EXTRIP-kriterierna är i huvudsak konsistenta med detta men bygger på explicita delphi-omröstningar och betonar hemodialys framför hemoperfusion.

Hemodialys jämfördes med hemoperfusion i en tioårig prospektiv serie om 56 patienter. Hemoperfusion gav högre clearance (295 mot 185 mL/kg/timme, p 0,03), men livshotande toxicitet under eller efter behandlingen var likvärdigt vanlig (18 procent mot 33 procent, p ej signifikant), och komplikationer (blödningsbenägenhet, hypokalcemi) sågs enbart vid hemoperfusion [17]. Vid avsaknad av intermittent hemodialys har hållbar lågeffektiv dialys (SLED) gett extraktionskvot 0,46-0,61 i ett fall, och kontinuerlig njurersättningsbehandling sänkte nivån i ett pediatriskt fall från över 444 till 32 µmol/L på 30 timmar [18,19]. Se hemodialys: indikationer, principer och komplikationer.

Särskilda situationer

Barn

Teofyllinförgiftning hos barn uppstår vid oavsiktligt intag och vid kronisk överdosering. I en prospektiv studie av 125 barn förekom livshotande händelser hos 10 procent, och vid kronisk förgiftning var ung ålder den främsta riskfaktorn, inte koncentrationen [25]. En fyraårig flicka med intag av en depottablett på 200 mg presenterade sig med kräkningar, kramper, hypokalemi, hyperglykemi och blandad acidos och behandlades med intubation, kol, kalium, vätska och kontinuerlig njurersättningsbehandling [19]. Barn ska handläggas i samråd med barnläkare och Giftinformationscentralen. Hos nyfödda beskrivs utbytestransfusion som alternativ till hemodialys [1]. Se akut förgiftning.

Äldre och multisjuka

Hos kroniskt överdoserade patienter är ålder över 60 år oberoende riskfaktor för allvarlig toxicitet, oavsett koncentration [5], och EXTRIP föreslår därför lägre tröskel (50 mg/L) [1]. Samsjuklighet med hjärtsvikt, leversjukdom och infektion sänker clearance, och läkemedelsgenomgång bör genomföras för att identifiera interagerande läkemedel (skörhet och polyfarmaci, läkemedelsbehandling av sköra äldre).

Astma, KOL och betablockad

Betablockad hos patienter med astma eller KOL kan försämra bronkobstruktionen [19]. Kardioselektiv, kortverkande betablockad (esmolol) är då att föredra framför ickeselektiv. Behandlande läkare bör vara beredd på bronkodilatation med inhalationer och välja den lägsta effektiva dosen. Se akut svår astma och akut exacerbation av KOL.

Nedsatt njurfunktion

Hos vuxna elimineras teofyllin huvudsakligen via levern, och i en enskild mätning påverkades totalclearance inte nämnvärt av njursvikt [34]. Hos nyfödda och små spädbarn gäller inte detta resonemang, eftersom eliminationsvägarna skiljer sig åt [46]. Indikationerna för extrakorporeal behandling gäller oavsett njurfunktion [1]. Svår förgiftning kan i sig ge kreatininstegring, som i ett fall tillskrevs muskelskada [42]. Följ akut njurskada enligt standard.

Graviditet

Kontrollerade data om handläggning av teofyllinförgiftning under graviditet saknas, och Giftinformationscentralens anvisning tar inte upp graviditet [47]. Det finns en fallrapport om livshotande teofyllinöverdos hos en gravid patient som behandlades med högflödeshemodialys, 3,75 timmar följt av 8 timmars förlängd dialys, och där teofyllinmängden i dialysatet kunde mätas [49]. Specifika doseringsråd lämnas därför inte här. Kontakta Giftinformationscentralen och obstetriker, och väg varje läkemedelsval mot moderns tillstånd, som är det som avgör fostrets prognos.

Iatrogen överdosering vid intravenös behandling

Överdosering vid intravenöst aminofyllin kan uppstå hos patienter som redan står på peroralt teofyllin. Eftersom intravenöst aminofyllin tillför biverkningar utan påvisad nytta vid akut astma [37] och exacerbation av KOL [38], är det bästa skyddet att inte ge det rutinmässigt. Om det ges, ska S-teofyllin kontrolleras. Se monografin för teofyllin.

Uppföljning och prognos

Prognos

I en prospektiv kohort om 356 patienter med S-teofyllin över 30 mg/L fick 20,8 procent hjärtarytmier och 8,2 procent krampanfall, och 4,2 procent avled, varav 73 procent hade kronisk överdosering. Författaren drog slutsatsen att behandlingsstrategierna inte förbättrade det kliniska utfallet och ifrågasatte teofyllins fortsatta användning [4]. I ett tidigare material om 249 patienter utvecklade 25 procent allvarlig toxicitet och 5 procent avled [5]. Å andra sidan hade en serie om 64 patienter med huvudsakligen akut självförgiftning få livshotande komplikationer och utmärkt utfall med understödjande behandling och restriktiv användning av hemoperfusion [11]. Skillnaden förklaras sannolikt av förgiftningsmönster och patientmaterial.

Krampanfall är ett dåligt prognostiskt tecken [22] och förgiftning med teofyllin kan efterlämna kvarstående neurologiska skador [23]. Prediktorer för allvarlig toxicitet:

Uppföljning

• Övervaka tills S-teofyllin visat fallande kurva och patienten är fri från arytmi, kramper och hypotension. Efter avslutad dialys övervakas patienten noga [1] och S-teofyllin upprepas, eftersom koncentrationen kan stiga igen om upptag eller omfördelning pågår (klinisk bedömning).
• Kontrollera kalium, magnesium och fosfat efter dialys och när betastimuleringen avtar.
• Vid avsiktligt intag: psykiatrisk bedömning (suicidriskbedömning).
• Vid kronisk förgiftning: identifiera utlösare (nytt läkemedel, feber, hjärtsvikt, rökstopp), ompröva indikationen för teofyllin och överväg alternativ. Eventuell återinsättning sker med lägre dos och nivåkontroll (läkemedelsinteraktioner).
• Patientinformation: undvik oplanerad dosändring och kontrollera nivån vid insättande av antibiotika som ciprofloxacin eller erytromycin [20,28].

Oklarheter och kontroverser

• Evidensen för de flesta ingrepp är låg. Nästan alla rekommendationer bygger på fallserier, djurförsök och konsensus [1,3].
• Upprepat kol förkortar halveringstiden i volontärstudier [16], men effekt på utfall är inte visad [19].
• Betablockad har fysiologisk logik och stöd i djurförsök men saknar kontrollerade humana data [10,12,13,41].
• Profylaktiskt fenobarbital och tidig hemoperfusion har diskuterats [23] men saknar stöd i moderna riktlinjer.
• Metoklopramid versus ondansetron är oklart. Giftinformationscentralen nämner metoklopramid som stöd vid kolbehandling [40], i högre dos än produktresumén tillåter, medan kramprisken talar för ondansetron [35,36]. Båda har krampanfall som listad biverkan.
• Vilket andrahandsläkemedel som bör användas vid benzodiazepinrefraktära kramper vid teofyllin är inte studerat hos människa [15].
• Koncentrationsgränserna i EXTRIP bygger på expertbedömning och låg evidens [1].

Källor

1. Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD m.fl. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology 2015. PMID: 25715736
2. Hoegberg LCG, Gosselin S, Buckley NA m.fl. Recommendations from the Clinical Toxicology Recommendations Collaborative on the administration of activated charcoal in acute oral overdose. Clinical Toxicology 2026. PMID: 41906697
3. Hoegberg LCG, Shepherd G, Wood DM m.fl. Systematic review on the use of activated charcoal for gastrointestinal decontamination following acute oral overdose. Clinical Toxicology 2021. PMID: 34424785
4. Shannon M. Life-threatening events after theophylline overdose: a 10-year prospective analysis. Archives of Internal Medicine 1999. PMID: 10326941
5. Shannon M. Predictors of major toxicity after theophylline overdose. Annals of Internal Medicine 1993. PMID: 8239246
6. Sessler CN. Theophylline toxicity: clinical features of 116 consecutive cases. American Journal of Medicine 1990. PMID: 2189301
7. Shannon M, Lovejoy FH Jr. Hypokalemia after theophylline intoxication: the effects of acute vs chronic poisoning. Archives of Internal Medicine 1989. PMID: 2596942
8. Shannon M. Hypokalemia, hyperglycemia and plasma catecholamine activity after severe theophylline intoxication. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1994. PMID: 8308948
9. Hall KW, Dobson KE, Dalton JG m.fl. Metabolic abnormalities associated with intentional theophylline overdose. Annals of Internal Medicine 1984. PMID: 6383163
10. Kearney TE, Manoguerra AS, Curtis GP, Ziegler MG. Theophylline toxicity and the beta-adrenergic system. Annals of Internal Medicine 1985. PMID: 2986507
11. Parr MJ, Day AC, Kletchko SL m.fl. Theophylline poisoning: a review of 64 cases. Intensive Care Medicine 1990. PMID: 2246422
12. Gaar GG, Banner W Jr, Laddu AR. The effects of esmolol on the hemodynamics of acute theophylline toxicity. Annals of Emergency Medicine 1987. PMID: 3688594
13. Seneff M, Scott J, Friedman B, Smith M. Acute theophylline toxicity and the use of esmolol to reverse cardiovascular instability. Annals of Emergency Medicine 1990. PMID: 1971502
14. Greenberg A, Piraino BH, Kroboth PD, Weiss J. Severe theophylline toxicity: role of conservative measures, antiarrhythmic agents, and charcoal hemoperfusion. American Journal of Medicine 1984. PMID: 6720731
15. Hoffman A, Pinto E, Gilhar D. Effect of pretreatment with anticonvulsants on theophylline-induced seizures in the rat. Journal of Critical Care 1993. PMID: 8305956
16. Berlinger WG, Spector R, Goldberg MJ m.fl. Enhancement of theophylline clearance by oral activated charcoal. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1983. PMID: 6337763
17. Shannon MW. Comparative efficacy of hemodialysis and hemoperfusion in severe theophylline intoxication. Academic Emergency Medicine 1997. PMID: 9223689
18. Fisher J, Graudins A. Intermittent haemodialysis and sustained low-efficiency dialysis (SLED) for acute theophylline toxicity. Journal of Medical Toxicology 2015. PMID: 25794556
19. Greene SC, Halmer T, Carey JM m.fl. Theophylline toxicity: an old poisoning for a new generation of physicians. Turkish Journal of Emergency Medicine 2018. PMID: 29942882
20. Ramnarine M, Malik UK, Lee VR. Theophylline toxicity. StatPearls 2026. PMID: 30422557
21. Paloucek FP, Rodvold KA. Evaluation of theophylline overdoses and toxicities. Annals of Emergency Medicine 1988. PMID: 3276248
22. Gaudreault P, Guay J. Theophylline poisoning: pharmacological considerations and clinical management. Medical Toxicology 1986. PMID: 3537617
23. Goldberg MJ, Park GD, Berlinger WG. Treatment of theophylline intoxication. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1986. PMID: 3534061
24. Bittar G, Friedman HS. The arrhythmogenicity of theophylline: a multivariate analysis of clinical determinants. Chest 1991. PMID: 2036824
25. Shannon M, Lovejoy FH Jr. Effect of acute versus chronic intoxication on clinical features of theophylline poisoning in children. Journal of Pediatrics 1992. PMID: 1625070
26. Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking: an update. Clinical Pharmacokinetics 1999. PMID: 10427467
27. Brøsen K. Drug interactions and the cytochrome P450 system: the role of cytochrome P450 1A2. Clinical Pharmacokinetics 1995. PMID: 8846619
28. Rieder MJ, Spino M. The theophylline-erythromycin interaction. Journal of Asthma 1988. PMID: 3053606
29. Cluxton RJ Jr, Rivera JO, Ritschel WA m.fl. Cimetidine-theophylline interaction. Annals of Internal Medicine 1982. PMID: 7073165
30. Olson KR, Kearney TE, Dyer JE m.fl. Seizures associated with poisoning and drug overdose. American Journal of Emergency Medicine 1993. PMID: 8192750
31. Skinner MH. Adverse reactions and interactions with theophylline. Drug Safety 1990. PMID: 2198052
32. Hendeles L, Weinberger M. Theophylline: a "state of the art" review. Pharmacotherapy 1983. PMID: 6344032
33. Barnes PJ. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. Proceedings of the American Thoracic Society 2005. PMID: 16267358
34. Blouin RA, Bauer LA, Bustrack JA m.fl. Theophylline hemodialysis clearance. Therapeutic Drug Monitoring 1980. PMID: 7222176
35. Brown SG, Prentice DA. Ondansetron in the treatment of theophylline overdose. Medical Journal of Australia 1992. PMID: 1532627
36. Daly D, Taylor JN. Ondansetron in theophylline overdose. Anaesthesia and Intensive Care 1993. PMID: 8214558
37. Rodrigo C, Rodrigo G. Treatment of acute asthma: lack of therapeutic benefit and increase of the toxicity from aminophylline given in addition to high doses of salbutamol delivered by metered-dose inhaler with a spacer. Chest 1994. PMID: 7924475
38. Duffy N, Walker P, Diamantea F m.fl. Intravenous aminophylline in patients admitted to hospital with non-acidotic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Thorax 2005. PMID: 15939732
39. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, preparatgenomgång, Teofyllin. Kunskapsstöd för vårdgivare. 2026.
40. Giftinformationscentralen. Medicinskt kol. Information till vårdpersonal, initiala åtgärder. 2026.
41. Sherif NA, El-Banna AS, ElBourini MM m.fl. Efficacy of L-carnitine and propranolol in the management of acute theophylline toxicity. Toxicology Research 2020. PMID: 32440337
42. Anderson W, Youl B, Mackay IR. Acute theophylline intoxication. Annals of Emergency Medicine 1991. PMID: 1928891
43. Sawyer WT, Caravati EM, Ellison MJ, Krueger KA. Hypokalemia, hyperglycemia, and acidosis after intentional theophylline overdose. American Journal of Emergency Medicine 1985. PMID: 4041191
44. Shannon M, Amitai Y, Lovejoy FH Jr. Multiple dose activated charcoal for theophylline poisoning in young infants. Pediatrics 1987. PMID: 3627887
45. Polak M, Rolon MA, Chouchana A m.fl. Theophylline intoxication mimicking diabetic ketoacidosis in a child. Diabetes and Metabolism 1999. PMID: 10633877
46. Lowry JA, Jarrett RV, Wasserman G m.fl. Theophylline toxicokinetics in premature newborns. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 2001. PMID: 11483122
47. Giftinformationscentralen. Teofyllin. Substansregister, information till vårdpersonal. 2026.
48. Spivey WH. Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases. Clinical Therapeutics 1992. PMID: 1611650
49. Kneser J, Wehmeier P, Lichtinghagen R m.fl. Successful treatment of life threatening theophylline intoxication in a pregnant patient by hemodialysis. Clinical Nephrology 2013. PMID: 22541679